Hemmstoffe der ribosomalen Proteinbiosynthese

Lincosamid-Antibiotikum

- schwerwiegende Blutbildveränderungen (Anämien, Erythropoesehemmung)
- Bindet an 23S-rRNA der 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und hemmt die Peptidyltransferaseaktivität. Teilweise auch die der Säuger, weil nicht allzu spezifisch: TOXIZITÄT
- Naturstoff: Abgeleitet von Phenylalanin, zwei benachbarte Chiralistätszentren: nur D-threo-Form ist wirksam!
- Resistenz: Chloramphenicol-Acetyltransferase verestert die Hydroxylgruppen

in Augentropfen, im Dunkeln zu lagern um Zersetzung der Azid-Gruppe zu verhindern

• bei multiresistenten, gram-positiven Problemkeimen
• binden wie Chloramphenicol an 23S-rRNA der 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen
und verhindern die Anlagerung der 30S-rRNA und der Methionyl-tRNA:
=> kein 70S-Initiationskomplex

Streptomycin (Zuckerreste an C4), Neomycin (Zuckerreste an C4 und C5), Kanamycin-Gentamycin (Zuckerreste an C4 und C6) und Streptinomycin (Zuckerreste an C4 und C5)

• breites Wirkspektrum: grampositiv und gramnegativ; hptsl: gram-negative Problemkeime
• Ototoxizität! (Anreicherung durch pH-Gradient) und nephrotoxisch
• rasche Resistenzentwicklung
• Binden an 16S-rRNA der 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und induzieren
die Anlagerung falscher Aminoacyl-tRNAs => Produktion von Nonsense-Proteinen
• bakterizid!
(aus Streptomyces oder halbsynthetisch)

Struktur:
• Cyclit (Cyclohexan), an Pos. 1 und 3 basischer Substituent
• Cyclit ist an versch. Positionen mit Mono- oder Disacchariden verknüpft
• gut wasserlösliche Basen, physiologisch als Polykationen: topisch oder parenteral,
da kaum resorbierbar.

bei schweren Infektionen (Sepsis), Harnwegsinfekten, Weichteilinfektionen

bei Gonorrhoe, wenn Pencillin-Allergie vorhanden

direkte Interaktion mit Basen, nicht mit Phosphaten

1. Mutationen der Bindungsstellen zur Bindung an das Ribosom
2. verminderte Wirkstoff-Aufnahme und –Akkumulation
3. Expression von Aminoglykosid-modifizierenden Enzymen:

Acylasen => nicht mehr basisch

Phosphorylasen => sperrig

Adenylasen => sperrig

• steroidal, trans-syn und trans-anti verknüpft => Wanne statt Sessel, wichtiger Unterschied im ggs. zu Steroiden
• hemmt den ribosomalen Aminosäuren-Transfer von der Aminoacyl-t-RNA auf die Peptidkette
• bakteriostatisch, in höheren Konz. bakterizid (hptsl. gegen Staphylokokken)
• topisch oder systemisch bei hautinfektionen
• HWZ 5-6 h, hohe Proteinbindung (95%)

aus Mikroorganismen, sehr lipophil trotz 3 hydrophilen Gruppen

• kompetitive Hemmung der Isoleucin-tRNA-Synthetase: Verarmung an Ile in Bakterien
• nur topisch! (Hydrolyse des Esters im Blut)
• gegen Staphylokokken und Streptokokken, bakteriostatisch.

• Aminoacyl-tRNAs (beladen mit Aminosäure) binden via Anticodon an
entsprechendes Codon der mRNA am Ribosom.
• Aminosäure wird mittels Peptidyltransferase mit Peptidkette verbunden

30 S und 50S UE

• aus Streptomyces-Arten
• breites Wirkspektrum
• blockieren die Anlagerung der Aminoacyl-tRNA an 16S-rRNA der 30S-UE
• Struktur: partiell hydriertes und oxidiertes Naphthacen-Grundgerüst
• Strukturelle Unterschiede und Variationen an C5, C6 und C7 (für Target-Interaktion unwichtig)
Resistenzen: durch Punktmutationen der 16S-rRNA, Effluxpumpen, ribosomale
Schutzproteine, enzymatische Modifizierung der Tetracycline.

• Ausbildung schwerlöslicher und schwer resorbierbarer Komplexe mit mehrwertigen Kationen:
CAVE:

- nicht mit Nahrungsmitteln, die viel Ca2+ enthalten (Milch, Joghurt etc.)
- nicht mit Antazida (Mg2+, Al3+), 
- nicht bei Kindern und Schwangeren (Einlagerung in Knochen und Zähne)

• Gute Penetration in Gewebe, hohe Konz. im Urin und in Galle
• Hohe Affinität in Geweben mit hoher Stoffwechselaktivität

Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Chlortetracyclin

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

• an Pos. 9: t-Butyl-glycylamid-Rest
• höhere Affinität zur 16S-rRNA als andere Tetracycline
• sehr breites Wirkspektrum (grampositiv und gramnegativ)
• weniger Resistenzen (Effluxpumpen, ribosomale Schutzproteine)
• Applikation: nur parenteral!

bakteriostatische Antibiotika, die die Proteinbiosynthese hemmen, vorwiegend bei grampositiven Erregern

Struktur der Makrolide:
• 14-15-gliedriger Lactonring mit einer Ketofunktion oder bioisoteren Gruppe
• an C4 und C6: zwei glykosidisch verknüpfte Hexosen: Cladinose (C4) und Desosamin (C6), Cladinose trägt kaum zur Wirkung bei, aber Desosamin ist essentiell wichtig, Substitution an 2' auch sehr wichtig
• weitere funktionelle Gruppen an C7, C12 und C13.
• Methylgruppen

Struktur der Ketolide:
• Cladinose an C4 ersetzt durch Ketogruppe

binden an 23S-rRNA der 50S-UE (nicht mit ribosomalen Proteinen) an einer engen Stelle des
Peptidkanals und dadurch Blockade des Tunnels => Hemmung der Peptidkettenverlängerung
und der Translokation des Ribosoms. KEINE Bindung an ribosomale Proteine im ggs. zu Lincosamiden und Chloramphenicol
→ Extreme Anreicherung in Lysosomen von Neutrophilen: bei Einwanderung in entzündetes/
infiziertes Gewebe werden die Makrolide freigesetzt und erreichen lokal hohe Konzentrationen, was den entscheidenden Vorteil darstellt!

Makrolid-Antibiotikum

• vorwiegend gegen grampositive Keime
• schlecht wasserlöslich, kurze HWZ (1,5–2 h, N-Demethylierung am Desosamin), CYP-Inhibitor
• im wässrig sauren instabil im Magen instabil): Ketal- und Spiroketalbildung (verursacht durch nukleophilen Angriff von OH an C7 auf die Ketogruppe an C10)
• peroral, parenteral, topisch
• entzündungshemmend
• häufig zur Therapie der Akne
• Prodrugs (u.a. wegen des schlechten Geschmacks): Veresterung der 2´-OH-Gruppe des Desosamins:
a) Peroral: Stearat, Ethylsuccinat, Propionat, „Estolat“ = E.-propionat als Salz mit Laurylsulfonsäure
b) Parenteral: Glucoheptonat, Lactobionat

Resistenz von Bakterien gegenüber Makroliden, Lincosamiden und Streptogramin B