Heeren 2

vascular endothelial growth factor

Signalweg:
Phospholipase C
-PKC (RAF/MEK/ERK) --> Proliferation
-CA2+ (Calcineurin /NFAT) 

PI3K (AKT/PKB)
Actincytoskeleton
-->Survival, migration, permeability
 

Hypoxy induzierbarer Faktor
-co-aktivator Komplex (p300 &CBP) bindet an CTAD (carboxy term. Transaktivierungsdomäne von HIF --> Transkription
-->Bindung an HRE (HIF Response Element)

-HIF wird ständig niedrig gehalten--> ständiger Abbau durch O2 abhängiges Enzam wird HIF modifiziert--> zum Abbau markiert
-E3-Ubiquitin-Ligase notwendig (Gen: Von-Hippel-Lindau)

-ständige Überproduktion von VEGF
--> Hämangioblastome (Geschwülste mit Blutgefäßwucherungen)

-Tumorwachstum: VEGF erhöht
-Arterie: Ang (Angiopoetin 2) und Ephrin B2
- Vene : Ang 2

Zelle darf max. 100µm von Kapillare entfernt sein

-von Hippel Lindau
-FIH1 (factor inhibiting HIF1) und EGLN (Prolyl-Hydroxalysen werden durch O2 ativiert
--> NTAD (Aminoterm. TA-Domäne und CTAD werden Hydroxyliert
-VHL-Komplex bindet HIF-->polyubiquitiniert und abgebaut

Aminoterminale Transaktivierungs Domäne

Carboxyterminale Transaktivierungs Domäne

CREB-binding Protein

-vermehrt HIF-abhängige Wachstumsfaktorproduktion

-hypoxische und saure Bereiche im Tumor
-erhöhte Permeabilität der endothelianen Barriere
-kein Lymphsystem im Tumor

-> erhöhte Metastasierung

-Gärung-->Lactat (Lactat dehydrogenase) + NAD+ (Recycling)

Otto Warburg-Effekt
-Tumor/Proliferierendes Gewebe (O2-unabhängig) --> 85% Lactat

-Aktivierte Onkogene (z.B.HIF, Akt, Myc, Ras) durch genetische alterations oder tumor environment (Hypoxie, pH)

Vorteil:
-Lactat hemmt Immune cells --> Immune Escape
- Lactat aktiviert Endothelzellen (VEGF) --> Angiogenese
--> Tumorstoffwechsel fördert Biosynthese ( Nucleotide, Proteine, Phospholipide, FA)

-produzieren NADPH und GSH
--> PPP,Glutamate

Krankhafte, starke Abmagerung
-->todesursache bei Tumorerkrankugen

Ursachen:

‐ Alterserscheinung (senile Kachexie)

‐ AIDS, COPD, rheumatoide Arthritis (rheumatoide Kachexie)

‐ Nahrungsentzug, andauernder Hunger

‐ Essstörungen (Bulimie, Anorexie)

‐ anhaltende Erkrankungen des Magen‐Darm‐Trakts (Enteritis, Indigestion

‐ chronische Herzinsuffizienz (kardiale Kachexie)

‐ chronische Krankheiten, z. B. Krebs (→ Tumorkachexie)

-Lipasen
-->TG-hydrolyse erhöht
--> ATGL activity erhöht
--> HSL erhöht

-Abbau der Speicher vorräte, kein Aufbau
--> Tumorvermittlete Aktivierung der Lipolyse

- Angiogenese wird durch HIF-abhängige Expression von

VEGF induziert

- das von Hippel Lindau – Protein reguliert die O2-

abhängige Aktivität von HIF

- der Warburg-Effekt beschreibt die Produktion von Lactat,

unabhängig von der O2-Konzentration

- Tumorzellen betreiben einen „Warburg“-Stoffwechsel, um

1. die Tumorumgebung auf Wachstum umzustellen

2. mehr Metabolite für Biosynthese nutzen zu können

3. das Redoxpotential der Zelle auszugleichen

- der „Warburg“-Stoffwechsel wird durch Onkogene und

Tumorsuppressorgene vermittelt

- Kachexie beschreibt eine katabole Stoffwechsellage, in

der Fett und Muskelproteine massiv abgebaut werden