Grundstrukturen

Unterschiede in den Vertretern:

Substitution an Pos. 8 des Ergolins und protonierbarer Stickstoff

ansonsten am B Ring links vom Stickstoff

und manche haben am D-Ring zwischen C9 und C10 eine Doppelbindung

Migräntherapeutika

primäres Amin am alpha- C-Atom i.d.R. zweifach methyliert bei den Vertretern

- Ursprünglich als Antibiotika entwickelt
-Blutzuckersenkende Wirkung als NW

- Einteilung: niederaffin u. hochaffine S.

- Ursprünglich als Antibiotika entwickelt
-Blutzuckersenkende Wirkung als NW

- Einteilung: niederaffin u. hochaffine S.

nur deprotonierte Form bindet!

Derivate des Cyclo-pentano-perhydro-phenanthrens (Gonan): 3 Sechser- und 1-Fünfring

Zählweise beachten!

Grundstruktur der Vitamin-K-Antagonisten

Grundstruktur der Vitamin-K-Antagonisten

• Vinyloge Carbonsäuren, unter physiolog. Bedingungen als Anionen

• strukturelle Ähnlichkeit mit Grundgerüst der Vitamin-K-Gruppe

Thrombozytenaggregationshemmer

Thienopiperidin -> Thiophen an Piperidin annelliert

Immunsuppressivum: DNA-Synthese-Inhibitor

Kompetitiver (nicht-kovalent) und reversibler Inhibitor der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMP-DH). → Mycophenolsäure hemmt die de-novo-Guanosinnukleotid-Biosynthese.
IMP-DH katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Inosin-5´-monophosphat (IMP) zu Xanthosin-5´-Monophosphat (XMP) -> führt Ketogruppe ein, unter Verwendung NAD, was zu NADH wird

De-novo-Guanosinnukleotid-Biosynthese essentiell für B- und T-Lymphozytenproliferation, andere Zellen können Wiederverwertungsstoffwechsel (salvage pathway) nutzen.

Prodrug! Perorale Applikation, gute Resorption und präsystemische Transformation zur freien Säure.
In Kombination mit Ciclosporin A und Glucocorticoiden zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen.
Starke Plasmaproteinbindung der freien Säure, ca. 97%.

Renale Ausscheidung als inaktives Glucuronid.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulatoren

synthetische Weiterentwicklung von Myriocin

• Prodrug!
• Phosphorylierung durch Sphingosinkinase 2 Metabolit: Sphingosin-1-phosphat-Analogon
• Orale und parenterale Applikation

• Indikation: Multiple Sklerose

• Eliminationshalbwertszeit: 9 Tage!

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulatoren

Naturstoff aus Pilz mit immunsuppressiven Eigenschaften (jedoch hoher Toxizität)

Immunsuppressivum: Calcineurin-Inhibitor

• Stoffwechselprodukt eines Bodenpilzes (Tolypocladium inflatum) -> Naturstoff

• Neutrales zyklisch-homodetes Peptid: 11 Aminosäuren, eine exotische C9-Aminosäure in Pos.1.
• 7 der 11 N-Atome in den Peptidbindungen sind methyliert (besonders!): → hohe Lipophilie, hohe Stabilität gegenüber Proteasen! schlecht wasserlöslich!

• Verbleibende 4 N-Atome der Peptidbindungen bilden transannulare Wasserstoffbrücken (intramolekulare, polare NH Gruppen nach innen gerichtet=> keine Solvatisierung möglich) zu Carbonylfunktionen von Peptidbindungen aus.

• Zur Verhinderung der Transplantatabstoßung, Psoriasis, Neurodermitis, rheumatoide Arthritis (seit 1983)

• Orale Applikation (als Mikroemulsionskonzentrat, da sehr lipophil) oder i.v. (dermale Applikation nicht möglich: keine Wirkung)

• Resorption stark abhängig von der galenischen Zubereitung (Mikroemulsionskonzentrat).

• HWZ: 6-7 h, hohe Plasmaproteinbindung

• Metabolismus über CYPs (CYP3A4) in der Leber.

wichtigste: Prednisolon, Dexamethason, Betamethason

Alle Wirkstoffe besitzen vergleichbare Pharmakodynamik

→ dosisabhängige Wirkung und Nebenwirkungen sind gleich!

Unterschiede:

• Affinität zum GC-Rezeptor

• Pharmakokinetik

• Gemeinsame Grundstruktur: 1,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-pyrazol-3-on.

• Variation an Pos. 4.

• ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis.

• relativ stark analgetisch

Diclofenac, Aceclofenac, Felbinac, Bufexamac

Bsp.:Flufenaminsäure, Etofenamat

Indometacin Acemetacin

Piroxicam, Lornoxicam, Meloxicam

Bsp.: Ibuprofen, Naproxen, (Dex)ketoprofen, Tiaprofensäure

- hohe Lipophilie (Cl-Substitution!)

- gute (Haut-)Penetration

- (fast) alle nur topisch anwendbar

1,3 Dioxolan

Ziele der Strukturmodifikation:
• intrinsische antibakterielle Aktivität erhöhen
• verbesserte -Lactamasestabilität
• antibakterielles Wirkungsspektrum erweitern (Breitbandantibiotika)
• perorale Applikation mit erhöhter Bioverfügbarkeit
• verbesserte Pharmakokinetik

Strukturelle Merkmale gegüb. Penicillinen:
1. Einführung einer Doppelbindung zw. C2 und C3
2. Substitution des Schwefels durch C an Pos. 4
3. 5R,6R,5,6-trans Konfiguration (ist wichtig für Wirkung;
im Gegensatz zu Penicillinen und Cephalosporinen)
• Hydroxyethylfunktion an Pos. C6 günstig (fast immer vorhanden)
• parenteral!
•stabil gegenüber Penicillinasen und Cephalosporinasen, aber Carbapenasen vorhanden
nicht jedoch gegen Metallo-Lactamasen (über Serin-OH Gruppen ist abspalten möglich)

• Hemmstoffe der bakteriellen Gyrase & der Topoisomerase IV

• ternärer Komplex: DNA – Gyrase – Chinoloncarbonsäure – Mg²⁺ (Mg²⁺ ist absolut essentiell für die Wirkung und Stabilisierung des Komplexes)

• kovalente Bindung der DNA an Gyrase. => Verhindert das Wiederverschließen der DNA-Stränge =>Blockade der DNA-Replikation.

• aus Streptomyces-Arten
• breites Wirkspektrum
• blockieren die Anlagerung der Aminoacyl-tRNA an 16S-rRNA der 30S-UE
• Struktur: partiell hydriertes und oxidiertes Naphthacen-Grundgerüst
• Strukturelle Unterschiede und Variationen an C5, C6 und C7 (für Target-Interaktion unwichtig)
Resistenzen: durch Punktmutationen der 16S-rRNA, Effluxpumpen, ribosomale
Schutzproteine, enzymatische Modifizierung der Tetracycline.

• kontraindiziert bei: Kindern, Schwangeren wg. Einlagerung in Knochen/Zähne, die zu Verfärbungen führen

bakteriostatische Antibiotika, die die Proteinbiosynthese hemmen

Struktur der Makrolide:
• 14-15-gliedriger Lactonring mit einer Ketofunktion oder bioisoteren Gruppe
• an C4 und C6: zwei glykosidisch verknüpfte Hexosen: Cladinose (C4) und Desosamin (C6), Cladinose trägt kaum zur Wirkung bei, aber Desosamin ist essentiell wichtig, Substitution an 2' auch sehr wichtig
• weitere funktionelle Gruppen an C7, C12 und C13.
• Methylgruppen

Struktur der Ketolide:
• Cladinose an C4 ersetzt durch Ketogruppe

• Blockade der Bildung und Fortleitung einer Erregung in sensiblen Nerven
=> Blockade des schnellen Einströmens von Na+-Ionen in das Innere des Nervenaxons und damit Verhinderung der Depolarisation.
• Na⁺-Einstrom: Na⁺-Ionenkanal (Na+ intrazellulär = 10 mM, extrazellulär = 150 mM)