Genetik

1:500,

autosomal-dominant

- Kolorektale, Endometrium-, Dünndarm-, Urothelkarzinome vor 44 LJ

- v.a. rechtskolisch

- Häufig muzinöse/ siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration

- zu 30% syn- und metachrone Zweitkarzinome

- Tumorspektrum

>Kolorektales Karzinom

Endometriumkarzinom

Magenkarzinom

Ovarialkarzinom

Karzinom des Nierenbeckens / des Harnleiters Gallengangskarzinom

Dünndarmkarzinome

ZNS-Tumore

- Punktmutation und Deletion in MLH1,2,6 oder PMS2- Gen (Mismatch-Reparatur)

- inkomplette Penetranz

- Mutationsdetektionsrate: 40%

- Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Diagnostik:

- durch Mikrosatelliteninstabilität

Therapie:

- regelmäßige Koloskopie, Vagialultraschall

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

-Störung der Cholesterolbiosynthese wegen 7-Dehydrocholesterol-Reduktase-Mangel

- Minderwuchs, Mikrozephalie

- fazial: prominente Stirn, kleine Nase, Mikrogenie

- schwere geistige Behinderung

- oft Mittellinienfehlbildungen, Gaumenspalten, Herz- und Urogenitalfehlbildungen

- Syndaktylie der Zehen 2/3

- muskuläre Hypotonie, Schluckschwierigkeiten

1:600, autosomal-dominant

- Mamma- oder Ovarial-Ca im jungen Alter

- Mutation im BRCA1- oder 2- Gen (Tumorsuppressorgen, DNA-Reparatur)

- inkompette Penetranz

1:200, autosomal-rezessiv

- Eisenüberladung des Körpers

- Hepatomegalie

- Diabetes

- Bronzefärbung der Haut

- Lebervergrößerung, -zirrhose

- schmerzhafte Arthropathie

- Mutation C282Y im HFE-Gen

- HFE kodiert für ein atypisches MHC I-Protein, das die Eisenaufnahme für Transferrin reguliert

Aderlass

Multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ II

1:30000, autosomal-dominant

- medulläres Schilddrüsen-Ca, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsentumoren

- Mutation im RET-Gen

1:50000, autosomal-dominant

- Weichteilsarkome, Mamma-Ca, Leukämien, Osteosarkome, Melanome, Tumoren des Kolons, Pancreas, NNR, Gehirn

- Mutation im p53-Gen (Tumorsuppressorgen, gatekeeper)

- hohe Penetranz

1:40000, autosomal-dominant

-beidseitige Retinoblastome im Kindesalter

- heller Fleck hinter der Pupille

Mutation im RB1-Gen (TSG)

1:60000, autosomal-dominant

- klarzellige Nierenzellkarzinome

- retinale Hämangioblastome

- Hämängioblastome des ZNS

- meist in 2. Lebensdekade

- Mutation im VHL-Gen (Tumorsuppressorgen)

- 20% De-novo-Mutation

1:100000, autosomal-rezessiv

- extrem hohe Fotosensibilität

- in Kindheit erste Karzinome der Haut, v.a. an sonnenexponierten Stellen

Mutation im XP A-G-Gen (Nucleotidexcisionsreparatur)

1:50000, autosomal-dominant (aber meist Neumutation)

- geistige Behinderung

- fazial: Synophrys, Makrostomie, tiefe Nasenwurzel

- Mikromelie

Mutation im NIPBL-Gen

1:2500 (alle Typen), autosomal-dominant

- progrediente Atrophie und Schwäche der Fuß und Unterschenkelmuskulatur

- Steppergang

- “Storchenbeine”

- Fußdeformitäten: Hohlfuß mit Hammerzehen

- strumpf- und handschuhförmige sensible Ausfälle

- 70-80% Duplikationen im PMP22-Gen (17q12)

⅓ De-novo-Mutation

- Diagnostik Nervenleitgeschwindigkeitsmessung, Biopiseergebnis: segmentale Demyelinisierung

Physiotherapie

5-20% der APC-negativen Pat., autosomal-rezessiv

ähnlich FAP, eher attentuierter Phänotyp

- Mutation im MUTYH-Gen

- homozygote/ compound-heterozygote Mutation

autosomal-dominant

- Pigmentierung Schleimhaut

- typische Polypen

- Tumorrisiken: Mamma, Kolon, Pancreas, Magen, Ovarien

-Keimbahnmutation des STK11-Gens (Tumorsuppressorgen)

- 90% Penetranz

10-20% Neumutationen

- Mutationsdetektionsrate 90%

- typische juvenile Polypen

- mögl. assoziierte Fehlbildungen: Trommelschlägelfinger/zehen, Makrozephalie, Alopezie, LKG, Herz-/Urogenitalfehler

Keimbahnmutation im SMAD4- oder BMPR1A-Gen

autosomal-rezessiv,

1:15000

- Virilisierung von Mädchen

- intersexuelles Genital, u.a. Klitorishypertrophie

- normales inneres Genitale bei Mädchen

- Jungen bei Geburt unauffällig

- Salzverlustsyndrom ab 2. Lebenswoche, Hyperkaliämie, Hyponatriämie

- Pseudopubertas praecox

- als Kind zu groß, als Erwachsene zu klein

-Steroidhormonsynthesestörung in der NNR führt sekundär zu einer übersteigerten Synthese männlicher Sexualhormone

- häufigste NNR-Insuffizienz

- meist 21-Hydroxylase-Mangel

- neben dem funktionellen Gen für das Enzym gibt es ein Pseudogen (CYP21A2P) -> Austausch von genetischem Material zwischen beiden Genen

lebenslange Glucocorticoidgabe

1:25000

- Neugeborene hypoton, verringerte Reflexe, Trinkschwäche, Schläfrigkeit

- im Jugendalter fazial: Brachyzephalie, Mittelgesichtshypoplasie, Progenie

- typisches Verhalten: Schlafstörungen, unruhig und destruktiv, selbstverletzendes Verhalten, Sich-Selbst-Umarmen, Lick-and-flip-Verhalten

- oft geistige Behinderung

Haploinsuffizienz des RAI1-Gens, meist

Mikrodeletion 17p11.2

1:20000, autosomal-dominant

- Manifestation im Kleinkindalter: Epilepsie, psychomotorische Retardierung

- white spots in der Haut (mit Wood-Licht detektierbar)

- faziale Angiofibrome

- Koenen-Tumoren (Fingernägel)

- retinale Hamartome

- im ZNS Gliazellknötchen und Tubera (fokale Läsionen)

- oft Rhabdomyome des Herzens, Angiomyolipome der Nieren

- oft geistige Behinderung

-Mutation in TSC1 (9q) oder TSC2-Gen (16p)

-> normalerweise in AKT-Signalkaskade

- 100% Penetranz

- variable Expressivität

1:1000000, autosomal-dominant

- Brachy-/Turrizephalie

- ausgeprägte Syndaktylien

- oft geistige Behinderung

- Kieferfehlbildungen

- Skoliose

- eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit

- Hör- und Sehbehinderungen

- Mutationen im FGFR-Gen (Chr.10)

-> Fibroblastic growth factor receptor wird verstärkt

- vollständige Penetranz

- 80% Neumutationen

- Schädeloperationen

- Eingriffe ins Mittelohr

- Trennungs-OPs an Händen und Füßen

1:20000, autosomal-dominant

- Minderwuchs (m:130com, w:120cm)

- normale Intelligenz

- Makrozephalie

- fazial: vergröbert, Progenie, Mittelgesichtshypoplasie

- typische Spreizstellung der kurzen Finger

- Hyperkyphose am Übergang BWS-LWS

- muskuläre Hypotonie im Kleinkindalter (verliert sich)

- Störung des FGFR3, der Zellteilungsrate in enchondralen Knorpelzellsäulen steuert, durch Basänderungen

- 80% Neumutation, diese ausschließlich aus väterlicher Keimbahn

- vollständige Penetranz

- Pränataldiagnostik mit Ultraschall möglich

X-chromosomal-rezessiv

- schwere hämolytische Krisen bei Infektionen, Favabohnen, Medikamenten (Chinin, Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, ASS)

- Heterozygote besitzen partielle Malariaresistenz

- Mutation in G6PD-Gen

- Glutathion kann nicht mehr reduziert werden -> oxidativer Stress

Vermeidung auslösender Noxen

Leber-Optikusatrophie (LHON)

mitochondrial

- akuter Visusverlust

- teilweise Erholung

- typisches Erkrankungsalter zwischen 12-30 Jahren

- Mutation in Komplex I der Atmungskette

- Penetranz m: 20%, w: 4%

1:2000-5000, autosomal-rezessiv

- typischerweise Lungenemphysem

- Leberzirrhose

- Mutation im SERPINA1-Gen führt zu AS-Substitution und Fehlfaltung

- ungehinderte Proteolyse durch Proteasen

- Diagnostik: in Leberbiopsie hyaline, PAS-positive intrazytopplasmatische Einschlüsse in Hepatozyten

1:20000, X-chromosomal-rezessiv

- weiblicher Phänotyp bei 46,XY

- Bauch- oder Leistenhoden

- Uterusaplasie, blind endende Vagina

- überdurchschnittlich groß

- fehlende Schambehaarung

- primäre Amenorrhoe

- Punktmutation im Gen, das Androgenrezeptor kodiert (Xq11)

- komplette Resistenz der Androgenrezeptoren

evtl. Gonadektomie, Östrogensubstitution (je nach empfundener Geschlechtsidentität)

Sturge-Weber-Syndrom

1:20000-50000

- Gefäßfehlbildungen in Haut und Gehirn

- oft Epilepsie und Glaukome

- Naevus flammeus im Gesicht

- häufig Hemiparesen im Kindesalter

- Basenaustausch im GNAQ-Gen, das für das Gq-Protein kodiert -> erhöhte GTP-Signalaktivität

•    Minderwuchs

    •    Intelligenz normal

    •    Väter der Pat. älter

    •    oft Neumutation

    •    Pat. sind NICHT infertil

    •    Vollständige Penetranz

    •    Kann pränatal im Ultraschall diagnostiziert werden

    •    Häufigkeit        1: 650

    •    Mentale Retardierung

    •    Minderwuchs

    •    Muskelhypotonie

    •    Epikantus

    •    Vierfingerfurche

    •    Mikrozephalie

    •    VSD

    •    Duodenalstenose

    •    KEINE Polydaktylie, KEINE Monodaktylie, KEINE Hexadaktylie!

    •    Im pränatalen Ultraschall zu sehen: fetale Herzfehlbildung, vergrößerte fetale Nackentransparenz, intrauterine Wachstumsverzögerung, Pankreas anulare

    •    Erhöhtes Leukämierisiko

    •    Eine phänotypisch unauffällige Frau mit einer  Robertsonschen Translokation 45,XX,der(21;21)(q10;q10) kann nur Kinder mit Down-Syndrom bekommen

    •    Die häufigste Ursache, die freie Trisomie 21, hat unter Geschwistern nur ein geringes Wiederholungsrisiko

    •    Chromosomenfehlverteilungen, die zur freien Trisomie 21 führen, entstehen meist bei der mütterlichen Keimzellbildung

    •    Die Frau hat bei Erreichen der Geschlechtsreife einen begrenzten Pool  von Keimzellen

    •    Wurde ein Kind mit Trisomie 21 geboren, sollte bei den Eltern eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden

    •    Jungs

    •    Häufigkeit  1:500

    •    Hypergonadotroper Hypogonadismus

    •    Hochwuchs

    •    Geringfügige Intelligenzminderung

    •    Evtl. Ängstlichkeit, Kontaktscheu

    •    Kleine, derbe Testis

    •    Infertil

autosomal-rezessiv

 •    Kann durch eine große Anzahl versch. Mutationen im CFTR-Gen verursacht werden

    •    Oft Deletion von drei Basen an der Aminosäurenposition 508

    •    Etwa jeder 25. Mitteleuropäer ist heterozygoter Träger für eine Mutation im CFTR-Gen

    •    Bestimmte Mutationen im CFTR-Gen bedingen ein atypisches Krankheitsbild

    •    Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7q

45,X; Monosomie

•    Frauen

    •    Normale Intelligenz

    •    Herzfehler

    •    Kleinwuchs

    •    Pterygium colli

    •    Schildthorax

    •    Primäre Amenorrhoe, fehlen spontaner Brustentwicklung (Ausbleiben der Pubertät)

    •    Strangförmige Ovarien

    •    Infertilität

    •    Die Monosomie ist postzygotischen Ursprungs! KEIN ALTERSDEFEKT!

•    Fauen

    •    Groß

    •    Primäre Amenorrhoe

    •    Mammae altersgemäß entwickelt

    •    Pubes- und Achselbehaarung spärlich

Klitorishypertrophie

(autosomal-dominant; Trinukleotidverlängerung)

Übertragung durch die Mutter führt zum früheren Auftreten und schwereren Verlaufsform

(X-Chromosomal rezessiv)

    •    Mutation im Dystrophingen: 60% Deletion, also Fehlen des Dystrophins, 30% Punktmutation

    •    Progrediente Muskelschwäche

    •    Pseudohypertrophie der Waden

    •    Tod durch Ateminsuffizienz

    •    Niedrige Mutationsrate ist FALSCH

    •    Konduktorinnen haben erhöhtes Risiko für eine Kardiomyopathie

    •    Konduktorinnen können erhöhte CK- Werte haben

    •    Betroffene Jungen lernen oft verzögert frei zu laufen

    •    Oft werden betroffene Jungen im 2. Lebensjahrzehnt rollstuhlpflichtig

(autosomal-rezessiv)

    •    In Deutschland wird ein Neugeborenen-Screening durchgeführt

    •    Bei Einhalten einer speziellen Diät des Kindes ist die geistige Entwicklung meist normal

    •    Pat. scheiden im Urin Phenylbrenztraubensäure aus

    •    Das gesunde Geschwisterkind hat ein Risiko von 2/3 heterozygoter Anlageträger zu sein

(autosomal-dominant)

    •    Bösartige Augentumoren des Kindesalters

    •    Oft beidseitig

    •    Heller Fleck hinter der Pupille

       (Mikrodeletion auf Chromosom 7q)

    •    Faziale Dysmorphien (z.B. dicke Lippe)

    •    Mentale Retardierung

    •    Zahnauffälligkeiten, kardiovaskuläre Auffälligkeiten

    •    Kleinwuchs!

•    Strukturelle chromosomale Umbauten von mehr als 10 Megabasenpaaren

    •    Numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen

    •    Auflösungsgrenze: 4-10 Mb (4-8 Mio. Basenpaare), die ungefähre Größe einer Chromosomenbande

Single-copy-Sonden: Mikrodeletionen z.B. DiGeorge Syndrom (markieren einzelne Gene)

Whole chromosome paints: Translokationen (markieren ganze Chromosomen/ Chromosomenarme)

Zentromersonden: Interphasen-Diagnostik; Zahl der Chromosomen

Indirekte DNA-Diagnostik:

    •    Kopplungsanalyse

    •    Mutation muss vor der Untersuchung nicht bekannt sein

Direkte DNA-Diagnostik:

    •    Gen muss bekannt sein

    •    Kann an Geweben erfolgen, in denen das Gen, das der Krankheit zugrunde liegt, nicht exprimiert ist

    •    Krankheitsverursachende Mutationen werden z.B. durch Sequenzierung nachgewiesen

Mutationen in versch. Genen führen zu einem Phänotyp z.B. bei versch. Formen der Taubstummheit, Retinitis pigmentosa, Osteogenesis imperfecta)

ein Gen beeinflusst mehrere phänotypische Merkmale z.B. Marfan-Syndrom

versch. Mutationen in einem Gen verursachen eine Krankheit (Phänotyp)

zwei unterschiedliche Mutationen in Allelen eines Gens(bsp. PKU)