DkE1 Pharmakologie

• neuronale und humorale Kontrollsysteme
  • Nervensystem
  • Herz-Kreislaufsystem
  • Nieren-Elektrolyt-Haushalt
  • Metabolismus (Hypophysenhinterlappenhormone, Steroide, Schilddrüse --> Grundumsatz)

• Schlaganfall (vgl. Elektropumpe)
• koronare Herzkrankheit inkl. Myokardinfarkt
• Herzinsuffizienz (Wie reagiert das Herz auf Gegendruck? Volumenzunahme bis zur Dekompensation)
• Nierenerkrankung (fehlender Abpressdruck)

• nur 58% der Hypertoniker erreichen mit Antihypertonika den Zielwert 140/90
• Ursache für die Unterschiede sind mehrheitlich genetische Unterschiede (Cytochrom P450 Familie, ethnische Unterschiede, Enzyminhibition oder Enzyminduktion bei chronischer Medikamenteneinnahme)
  • Alter
  • Adaptation (z.B. an Umweltfaktoren)
  • interindividuelle Unterschiede bestehen mit oder ohne Leberfunktionsstörungen
    • Dosisanpassungen sind nötig, um der individuellen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Rechnung zu tragen

• Plasmavolumen
• Herzminutenvolumen
• Peripherer Gefässwiderstand

• Neurovegetativa: Stoffe mit Wirkung auf das vegetative Nervensystem
• Sympathomimetika (Adrenalin) und Parasympathomimetika (Acetylcholin)
• Betablocker
• Diuretika

Adrenozeptoren

• Rezeptoren, die durch Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden
• Sind für die Effekte verantwortlich, die durch Adrenalin und Noradrenalin ausgelöst werden
• spielen im sympathisch innervierten Gewebe eine wichtige Rolle
• Lokalisation der Adrenozeptoren
  • Alpha 1: Blutgefässe
  • Alpha 2: Blutplättchen, Neuronen des VNS und ZNS
  • Beta 1: Herz (quergestreifte Muskulatur)
  • Beta 2: glatte Muskulatur (Bronchien, Uterus)

• Renin-Antagonisten
• Angiotensin-Converting-Enzyme - Inhibitoren (ACE-I)
• Angiotensin-1-Rezeptor - Antagonisten (oder AT1 - Blocker)
• Aldosteron- Antagonisten (kalium-sparend)
• Calcium-Antagonisten (Calcium Kanalblocker)
• Alphablocker
• Vasodilatatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur und Nitroverbindungen
• (verzögert auch Diuretika und Betablocker)

• Betablocker
  • Kardioselektivität --> Beta 1 Selektivität
  • Herzfrequenzsenkung durch Betablockade, damit auch Senkung der Kontraktiliät und des Herzminutenvolumens
    • langsame Absetzung, es geht eine Weile, bis sie wirken, ebenso beim Absetzen
  • Einige Betablocker bewirken zusätzlich Vasodilatation
  • Nebenwirkungen
    • Bradykardie
    • ZNS Wirkung: Müdigkeit, Depressionsneigung, Albträume
    • Potenz- und Ejakulationsstörungen
    • Rebound-effekte beim Absetzen (ausschleichend absetzen, siehe oben)
    • Gewichtszunahme und Leistungsverminderung/ Salz- und Wasserretention
    • Herzinsuffizienz und Überleitungsstörungen
    • andere

• Renin- Angiotensin- Aldosteron- System
  • Wesentlichen Regulationssystem für Blutdruck sowie Salz- und Wasserhomöostase
  • Zurückgehend auf Forschung mit stark blutdrucksenkenden Schlangengiften
  • Angiotensin II ist stärkstes vasokonstriktives körpereigenes Hormon

• Renin-Antagonisten
  • Elegant, da am Anfang des RAA- Systems angreifend
  • Neu --> teuer

• Angiotensin-Converting-Enzyme - Inhibitoren (ACE-I)
  • Wichtige zusätzliche (unerwünschte) Wirkung (UW): Wegfall der Inaktivierung des Vasodilatators Bradykinin durch ACE im Gefässendothel
    • Bradykinin: Vasodilatierend, Permeabilitätserhöhend
  • Aus Schlangengiften entwickelt
  • Viele Nebenwirkungen (trockener Reizhusten, Geschmacksstörungen, Hautreaktionen, Hyperkaliämie, ...)
  • Langfristig: Escape der ACE-Inhibitoren
    • alternative Angiotensin II bildende Enzyme bewirken Wirkungsverlust

• Angiotensin-1-Rezeptor - Antagonisten (oder AT1 - Blocker)
  • Angiotensin II kann auch durch andere Enzyme als ACE entstehen --> AT1 Blocker wirksamer als ACE Hemmung, weniger UW
  • Kompetitive Hemmung am Angiotensin II - Subtyp1 - Rezeptor (AT1- Rezeptor) --> AT1-Rezeptor bewirkt Blutdruckerhöhung
  • Angiotensin II - Subtyp2 - Rezeptor (AT2- Rezeptor): weniger häufig als AT1- Rezeptor, Gegenspieler zu AT1- Rezeptor, bewirkt Blutdrucksenkung
  • Gut verträgliche therapeutische Gruppe

• Aldosteron- Antagonisten (kalium-sparend)
  • Aldosteron = Mineralcorticoid
  • Biosynthese aus Cholesterol, wirkt auf proximalen Tubulus, erhöht Reabsorption von Na und Exkretion von K und H --> Erhöhung des Blutvolumens und des Blutdrucks
  • Kaliumsparende Diurese durch kompetitiven Antagonismus gegen Aldosteron
  • Aldosteron bewirkt vermehrte Bildung von Na- und K- Kanälen
  • durch Aldosteron-Antagonisten wird Bildung von Na- und K- Kanälen gehemmt --> Na+ bleibt im Urin

• Calcium-Antagonisten (Calcium Kanalblocker)
  • L-Typ: langanhaltend/ gross, vorwiegend in glatten Muskelzellen der Gefässe
  • T-Typ: transient/ klein, z.B. im Sinus-, AV-Knoten des Herzens, glatte Muskulatur der Gefässe, des Darms, autonome Steuerung dieser Organe)
  • Ca-Einstrom beim Aktionspotential
  • Mechanismus: partielle Blockung des Ca-Einstroms, elektromechanische Entkopplung --> Verlust der mechanischen Kontraktilität --> Blutgefässe erweitern sich
  • UW: Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Flush (Vasodilatation), Salz-, Wasserretention --> Knöchelödeme (5- 20%), Reflextachykardie/ Angina pectoris

• Diuretika
• Aldosteron-Antagonisten

• Diuretika
  • Angriffspunkte: proximaler Tubulus, Henleschleife, distaler Tubulus
  • Wirkung: initiale Blutdrucksenkung, induziert Gegenregulation, Normalisierung von Plasma- und Herzminutenvolumen nach einigen Wochen Diuretikabehandlung --> antihypertensive Wirkung hält wegen Reduktion des peripheren Gefässwiderstandes als Folge der Natriurese an
  • UW: Hyponatriämie, Hypokaliämie

Nicht-medikamentöse Massnahmen

• Gewichtsreduktion
• Salzzufuhr einschränken auf 3-6g / Tag
  • Nicht evident
  • Confounder, BIAs evtl nicht berücksichtigt
• Zuckerersatzstoffe
  • (teil-)verwertbare Zuckerersatzstoffe wirken abführend (osmotisch)
• Rauchen einstellen
• Alkohol vermeiden (max 30ml / Tag, Anthocyanidine im Rotwein haben gefässprotektiven Effekt)
• Spezielle Diäten mit ausgewogener Mineralienzufuhr, Früchte (Kaliumzufuhr), Gemüse, fettarme Milchprodukte
• leichte, regelmässige Bewegung

• Hemmung der Cholesterol-Biosynthese durch Statine
  • UW Statine: Lebertoxizität (dosisabhängig), Katarakt (Cholesterol ist wichtig für Linse des Auges (Geschmeidigkeit)), Erniedrigung der Aldosteron-Biosynthese
• Risikoabwägung zwischen Prophylaxe und Interaktionspotential
• Exogenes Cholesterol gilt als weit weniger problematisch als endogenes

• Hohes Risiko vor allem bei erhöhtem LDL-Cholesterolspiegel
  • Bei Überladung erfolgt Umwandlung der Makrophagen in Schaumzellen
  • Bei deren Absterben Freisetzung von Lipiden und Einlagerungen unterhalb des Gefässendothels --> Plaque --> Gefässverengung
  • Ruptur der Plaque kann Herzinfarkt und Hirnschlag auslösen
• Diabetes Mellitus – metabolisches Syndrom

• Senkung des Triglyceridspiegels
• Rezeptoren sind in Fettzellen nachgewiesen worden
• hohe Dosierung nötig --> UW wie Flush-Syndrom
• therapeutisch eingesetzt daher Stoffe mit langer Halbwertszeit / Depotcharakter (wenig praktische Bedeutung)
  • Acipimox
  • Inositolnicotinat

• HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)
  • Atorvastatin (Sortis®)
  • Fluvastatin (Lescol®)
  • Pravastatin (Selipran®, Mevalotin®)
  • Rosuvastatin (Crestor®)
  • Simvastatin (Zocor®)
• Cholesterol-Absorptionshemmer
  • Ezetimib (Ezetrol®)
• Ionentauscher (bindet Gallensäuren im Darm)
  • Cholestyramin (Quantalan®)
• PPARα-Agonisten (Fibrate [nuklärer Rezeptor in Leber, Niere, Darm], PUFA; hemmen β-Oxidation in Peroxisomen und Mitochondrien und ω-Oxidation in Mikrosomen, Fettsäuretransporter, Apolipoproteine, Lipoproteinlipase)
  • Bezafibrat (Cedur ret.®)
  • Fenofibrat (Lipanthyl®)
  • Gemfibrozil (Gevilon®)
  • Fischöle (mehrfach ungesättigte ω-3 und ω-6 Fettsäuren wie Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure)
• Nicotinsäure und Derivate (Acipimox)