Diuretika
Diuretika
Diuretika
Torasemid
Schleifen-Diuretikum
Sulfonylharnstoff-Derivat, keine COOH
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Furosemid
Schleifendiuretikum
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Bumetanid
Schleifendiuretikum
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Piretanid
Schleifendiuretikum
"Pir" für Pyrrolidin
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports • ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Schleifendiuretika WM
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Kaliumsparende Diuretika WM
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Triamteren
kaliumsparendes Diuretikum
stabiles Pteridin-Grundgerüst, wird kaum metabolisiert. → Aber: schnelle Bildung eines aktiven Hydroxyschwefelsäureesters nach p-Hydroxylierung des Phenylsubstituenten.
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Amilorid
kaliumsparendes Diuretikum
stabiles, zyklisches Amidin
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Aldosteron (körpereigen) wirkt wo und wie?
ist ein Mineralkortikoid
wirkt im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr
→ steigert die Resorption von Na+
→ steigert die Sekretion von K+
Spironolacton: WM, Indikation, Vorgänge im Körper
Diuretikum: Aldosteron-Antagonist
• metabolisch instabil: Thioester wird hydrolysiert und H2S abgespalten (β-Eliminierung)
→ Canrenon
• Nach Lacton-Ringöffnung → Canrenonsäure.
• zur Behandlung von Ödemen bei Patienten mit Leberzirrhose und Ascites
• als Zusatztherapeutikum bei chronischer Herzinsuffizienz
• Problem:
a) anti-androgene Nebenwirkungen (Gynäkomastie und Potenzstörungen bei Männern, Hirsutismus und Amenorhoe bei Frauen)
b) Bildung kanzerogene Epoxide an C=C (6,7) → strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nötig!
Eplerenon: WM, Indikation
Diuretikum: Aldosteron-Antagonist
• selektiver Aldosteron-Rezeptorantagonist: Epoxidgruppe und Methyestergruppe! wichtig hierfür
• geringe antiandrogene und progestagene Eigenschaften!
• zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffzienz.
Spironolacton Bindung in Mineralcorticoidrezeptor S810L
Spironolacton Abbau im Körper
• metabolisch instabil: Thioester wird hydrolysiert und H2S abgespalten (β-Eliminierung)
→ Canrenon
• Nach Lacton-Ringöffnung → Canrenonsäure.
Kaliumcanrenoat: gut wasserlöslich → i.v. Applikation
Vasopressin: Funktion, Welche Rezeptorart, Lokalisation, Ligand, pathophysiologische Wirkung, Aufbau
Vasopressin-Rezeptoren V1 und V2:
• regulieren Osmolalität des Extrazellulärvolumens
• an basolateraler Membran der Sammelrohre lokalisiert (V2)
• Aktivierung führt zur cAMP Erhöhung (da G-Protein-gekoppelter Rezeptor) → Öffnung von Aquaporinen (Wasserkanäle) und damit zur Wasseraufnahme in Niere
Ligand:
• Adiuretin= ADH = antidiuretisches Hormon = Vasopressin
• vermehrte Ausschüttung bei Herzinsuffizienz und Leberzirrhose
• zyklische Oktapeptid
Wie werden Vasopressin-Antagonisten genannt?
Vaptane
Vasopressin-Antagonisten: WM
• kompetitive Blockade der Adiuretin-Bindung an V1 und V2
• Hemmung der Wasseraufnahme in die Niere
Conviaptan
Diuretikum: Vasopressin-Antagonist (Vapran)
• blockiert V1 und V2
• in USA zugelassen
• p.o. Applikation
Tolvaptan
Diuretikum: Vasopressin-Antagonist (Vapran)
zugelassen zur autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)
D-Mannitol: Indikation, Wirkung, Applikation, Metabolismus
osmotisch wirkendes Diuretikum
• D-Sorbitol, D-Mannitol
• bei akutem Hirn- oder Lungenödem (bei chem. Vergiftungen)
• Volumendiurese durch starke Wasserbindung (keine Wirkung auf Na+ oder K+!)
• orale Applikation nicht möglich (keine Resorption!) → Infusion!
• Metabolismus: Sorbitol wird schnell zu Fructose oxidiert, Mannitol langsam
D-Sorbitol: Indikation, Wirkung, Applikation, Metabolismus
osmotisch wirkendes Diuretikum
• D-Sorbitol, D-Mannitol
• bei akutem Hirn- oder Lungenödem (bei chem. Vergiftungen)
• Volumendiurese durch starke Wasserbindung (keine Wirkung auf Na+ oder K+!)
• orale Applikation nicht möglich (keine Resorption!) → Infusion!
• Metabolismus: Sorbitol wird schnell zu Fructose oxidiert, Mannitol langsam
Diuretika: Wirkung, Anwendung
• steigern die Ausscheidung von Flüssigkeit und Elektrolyten über die Niere
• greifen in Säure-Base-Haushalt ein
• beeinflussen die renale Hämodynamik
Anwendung: Behandlung von Ödemen und arterieller Hypertonie, chron. Herzinsuffizienz, Vergiftungen, Glaukombehandlung (Carboanhydrase-Hemmer)
Einteilung der Diuretika
a) Carboanhydrase-Hemmer
b) Thiaziddiuretika und Analoga
c) Schleifendiuretika
d) Kaliumsparende Diuretika
e) Aldosteron-Antagonisten
f) Vasopressin-Antagonisten
g) Osmotische Diuretika
Wo wirken fast alle Diuretika? Was muss deswegen unter Umständen beachtet werden?
Bis auf Aldosteron- und Vasopressinrezeptorantagonisten müssen alle Diuretika in den Urin gelangen:
→ durch aktive Sekretion entlang des Proximalen Tubulus
CAVE:
→ Konkurrenz um Sekretion mit org. Basen und Säuren → Verminderte Nierendurchblutung und Nierenversagen
Nephron mit Angriffsorten der verschiedenen Diuretika (Darstellung) und der Menge an rückresorbiertem Natrium
Carboanhydrase: Lokalisation, Wirkung
•im proximalen Tubulus
• cytosolisch und membranassoziiert
• fördert Resorption von Hydrogencarbonat aus Lumen ins Interstitium
• stellt H+ im Austausch gegen Na+ zur Verfügung unter Bildung von Kohlensäure
• zerlegt Kohlensäure (bzw. Bicarbonat) zu CO2 und Wasser
Hemmung der Carboanhydrase: Auswirkung
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
Indikationen der Carboanhydrase-Inhibitoren
Glaukom! topisch!
Bicarbonat-Ionen führen zum Einstrom von Wasser in Hinterkammer, von dort durch Pupille in Vorderkammer des Auges.
Sulfanilamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
erster Wirkstoff der Klasse, 1930 zur Ödembehandlung
Acetazolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
Bindung von Acetazolamid an Carboanhydrase II
Brinzolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie
Dorzolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie
Brinzolamid Bindung an Carboanhydrase II
im linken Bereich andere WW als Acetazolamid, eher lipophile WW der Alkylkette
Thiaziddiuretika: Strukturelle Merkmale
• abgeleitet von Carboanhdrase-Inhibitoren:
→ Einführung einer zweiten Sulfonamidgruppe oder Carbonylfunktion in meta-Position
→ Einführung eines zusätzlichen elektronegativen Subst. in ortho oder para zur zweiten Sulfonamidgruppe (z.B. –Cl)
• Unterscheidung: Sulfonyl-Typ ↔ Carbonyl-Typ
Thiaziddiuretika Sulfonyl-Typ
Thiaziddiuretika Carbonyl-Typ
Hydrochlorothiazid
Thiazid-Diuretikum
Abkürzung: HCT
• häufig eingesetzt
• in Kombinationstherapie
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Bendroflumetazin
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Bemetezid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Chlortalidon
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
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Lernkarten
Diuretika: Wirkung, Anwendung
• steigern die Ausscheidung von Flüssigkeit und Elektrolyten über die Niere
• greifen in Säure-Base-Haushalt ein
• beeinflussen die renale Hämodynamik
Anwendung: Behandlung von Ödemen und arterieller Hypertonie, chron. Herzinsuffizienz, Vergiftungen, Glaukombehandlung (Carboanhydrase-Hemmer)
Einteilung der Diuretika
a) Carboanhydrase-Hemmer
b) Thiaziddiuretika und Analoga
c) Schleifendiuretika
d) Kaliumsparende Diuretika
e) Aldosteron-Antagonisten
f) Vasopressin-Antagonisten
g) Osmotische Diuretika
Wo wirken fast alle Diuretika? Was muss deswegen unter Umständen beachtet werden?
Bis auf Aldosteron- und Vasopressinrezeptorantagonisten müssen alle Diuretika in den Urin gelangen:
→ durch aktive Sekretion entlang des Proximalen Tubulus
CAVE:
→ Konkurrenz um Sekretion mit org. Basen und Säuren → Verminderte Nierendurchblutung und Nierenversagen
Nephron mit Angriffsorten der verschiedenen Diuretika (Darstellung) und der Menge an rückresorbiertem Natrium
Carboanhydrase: Lokalisation, Wirkung
•im proximalen Tubulus
• cytosolisch und membranassoziiert
• fördert Resorption von Hydrogencarbonat aus Lumen ins Interstitium
• stellt H+ im Austausch gegen Na+ zur Verfügung unter Bildung von Kohlensäure
• zerlegt Kohlensäure (bzw. Bicarbonat) zu CO2 und Wasser
Hemmung der Carboanhydrase: Auswirkung
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
Indikationen der Carboanhydrase-Inhibitoren
Glaukom! topisch!
Bicarbonat-Ionen führen zum Einstrom von Wasser in Hinterkammer, von dort durch Pupille in Vorderkammer des Auges.
Sulfanilamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
erster Wirkstoff der Klasse, 1930 zur Ödembehandlung
Acetazolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
Bindung von Acetazolamid an Carboanhydrase II
Brinzolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie
Dorzolamid
Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor
→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption
→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser
→ verminderte Rückresorption von Na+
bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie
Brinzolamid Bindung an Carboanhydrase II
im linken Bereich andere WW als Acetazolamid, eher lipophile WW der Alkylkette
Thiaziddiuretika: Strukturelle Merkmale
• abgeleitet von Carboanhdrase-Inhibitoren:
→ Einführung einer zweiten Sulfonamidgruppe oder Carbonylfunktion in meta-Position
→ Einführung eines zusätzlichen elektronegativen Subst. in ortho oder para zur zweiten Sulfonamidgruppe (z.B. –Cl)
• Unterscheidung: Sulfonyl-Typ ↔ Carbonyl-Typ
Thiaziddiuretika Sulfonyl-Typ
Thiaziddiuretika Carbonyl-Typ
Hydrochlorothiazid
Thiazid-Diuretikum
Abkürzung: HCT
• häufig eingesetzt
• in Kombinationstherapie
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Bendroflumetazin
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Bemetezid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Chlortalidon
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Clopamid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Indapamid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Mefrusid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Xipamid
Thiazid-Diuretikum
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
Thiaziddiuretika SARs
Bindung von Indapamid an Carboanhydrase II
Thiaziddiuretika WM
• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus
• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• manche (z.B. Indapamid) hemmen auch Carboanhydrase
Schleifendiuretika: strukturelle Gemeinsamkeiten und Unterschiede in einigen Vertretern, Ableitung aus anderer Struktur
• Chemisch: SulfamoylbenzosesäureDerivate
• freie Carboyxlgruppe: Furosemid, Piretanid, Bumetanid
• Torasemid: Sulfonylharnstoff-Derivat, keine COOH
Torasemid
Schleifen-Diuretikum
Sulfonylharnstoff-Derivat, keine COOH
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Furosemid
Schleifendiuretikum
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Bumetanid
Schleifendiuretikum
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Piretanid
Schleifendiuretikum
"Pir" für Pyrrolidin
freie Carboyxlgruppe
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports • ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Schleifendiuretika WM
• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports
• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!
Kaliumsparende Diuretika WM
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Triamteren
kaliumsparendes Diuretikum
stabiles Pteridin-Grundgerüst, wird kaum metabolisiert. → Aber: schnelle Bildung eines aktiven Hydroxyschwefelsäureesters nach p-Hydroxylierung des Phenylsubstituenten.
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Amilorid
kaliumsparendes Diuretikum
stabiles, zyklisches Amidin
• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs
• hemmen die Aufnahme von Na+ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie
• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!
• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na+ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!
Aldosteron (körpereigen) wirkt wo und wie?
ist ein Mineralkortikoid
wirkt im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr
→ steigert die Resorption von Na+
→ steigert die Sekretion von K+
Spironolacton: WM, Indikation, Vorgänge im Körper
Diuretikum: Aldosteron-Antagonist
• metabolisch instabil: Thioester wird hydrolysiert und H2S abgespalten (β-Eliminierung)
→ Canrenon
• Nach Lacton-Ringöffnung → Canrenonsäure.
• zur Behandlung von Ödemen bei Patienten mit Leberzirrhose und Ascites
• als Zusatztherapeutikum bei chronischer Herzinsuffizienz
• Problem:
a) anti-androgene Nebenwirkungen (Gynäkomastie und Potenzstörungen bei Männern, Hirsutismus und Amenorhoe bei Frauen)
b) Bildung kanzerogene Epoxide an C=C (6,7) → strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nötig!
Eplerenon: WM, Indikation
Diuretikum: Aldosteron-Antagonist
• selektiver Aldosteron-Rezeptorantagonist: Epoxidgruppe und Methyestergruppe! wichtig hierfür
• geringe antiandrogene und progestagene Eigenschaften!
• zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffzienz.
Spironolacton Bindung in Mineralcorticoidrezeptor S810L
