Diuretika

Schleifen-Diuretikum

Sulfonylharnstoff-Derivat, keine COOH

• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports 

• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!

Schleifendiuretikum

freie Carboyxlgruppe

• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports 

• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!

Schleifendiuretikum

freie Carboyxlgruppe

• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports

• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!

Schleifendiuretikum

"Pir" für Pyrrolidin

freie Carboyxlgruppe

• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports • ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!

• Target: Na+/K+/2 Cl—Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Hemmung des Na+-Rücktransports 

• ABER AUCH: Hemmung der Mehrausscheidung von K+ (unerwünscht) → Hypokaliämiegefahr!

• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs

• hemmen die Aufnahme von Na⁺ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie

• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!

• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na⁺ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!

kaliumsparendes Diuretikum

stabiles Pteridin-Grundgerüst, wird kaum metabolisiert. → Aber: schnelle Bildung eines aktiven Hydroxyschwefelsäureesters nach p-Hydroxylierung des Phenylsubstituenten.

• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs

• hemmen die Aufnahme von Na⁺ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie

• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!

• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na⁺ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!

kaliumsparendes Diuretikum

stabiles, zyklisches Amidin

• wirken im spätdistalen Tubulus im Bereich des Sammelrohrs

• hemmen die Aufnahme von Na⁺ bei gleichzeitiger Verminderung der K+Sekretion
• verhindern also in Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika Hypokaliämie

• Beachte: im Sammelrohr wird nur 2-3% des Na+ rückresorbiert: geringer Effekt!

• Aber: in Kombination mit Thiazid- oder Schleifendiuretika gelangt mehr Na⁺ in Sammelrohr! → Gute Wirkung!

ist ein Mineralkortikoid

wirkt im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr

→ steigert die Resorption von Na+

→ steigert die Sekretion von K+

Diuretikum: Aldosteron-Antagonist

• metabolisch instabil: Thioester wird hydrolysiert und H₂S abgespalten (β-Eliminierung)

→ Canrenon
• Nach Lacton-Ringöffnung → Canrenonsäure.

• zur Behandlung von Ödemen bei Patienten mit Leberzirrhose und Ascites

• als Zusatztherapeutikum bei chronischer Herzinsuffizienz
• Problem:

a) anti-androgene Nebenwirkungen (Gynäkomastie und Potenzstörungen bei Männern, Hirsutismus und Amenorhoe bei Frauen)
b) Bildung kanzerogene Epoxide an C=C (6,7) → strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nötig!

Diuretikum: Aldosteron-Antagonist

• selektiver Aldosteron-Rezeptorantagonist: Epoxidgruppe und Methyestergruppe! wichtig hierfür
• geringe antiandrogene und progestagene Eigenschaften!

• zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffzienz.

• metabolisch instabil: Thioester wird hydrolysiert und H2S abgespalten (β-Eliminierung)

→ Canrenon
• Nach Lacton-Ringöffnung → Canrenonsäure.

Kaliumcanrenoat: gut wasserlöslich → i.v. Applikation

Vasopressin-Rezeptoren V1 und V2:

• regulieren Osmolalität des Extrazellulärvolumens

• an basolateraler Membran der Sammelrohre lokalisiert (V2)

• Aktivierung führt zur cAMP Erhöhung (da G-Protein-gekoppelter Rezeptor) → Öffnung von Aquaporinen (Wasserkanäle) und damit zur Wasseraufnahme in Niere

Ligand:

• Adiuretin= ADH = antidiuretisches Hormon = Vasopressin

• vermehrte Ausschüttung bei Herzinsuffizienz und Leberzirrhose

• zyklische Oktapeptid

Vaptane

• kompetitive Blockade der Adiuretin-Bindung an V1 und V2

• Hemmung der Wasseraufnahme in die Niere

Diuretikum: Vasopressin-Antagonist (Vapran)

• blockiert V1 und V2

• in USA zugelassen

• p.o. Applikation

Diuretikum: Vasopressin-Antagonist (Vapran)

zugelassen zur autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)

osmotisch wirkendes Diuretikum

• D-Sorbitol, D-Mannitol

• bei akutem Hirn- oder Lungenödem (bei chem. Vergiftungen)

• Volumendiurese durch starke Wasserbindung (keine Wirkung auf Na+ oder K+!)
• orale Applikation nicht möglich (keine Resorption!) → Infusion!

• Metabolismus: Sorbitol wird schnell zu Fructose oxidiert, Mannitol langsam

osmotisch wirkendes Diuretikum

• D-Sorbitol, D-Mannitol 

• bei akutem Hirn- oder Lungenödem (bei chem. Vergiftungen) 

• Volumendiurese durch starke Wasserbindung (keine Wirkung auf Na+ oder K+!)
• orale Applikation nicht möglich (keine Resorption!) → Infusion! 

• Metabolismus: Sorbitol wird schnell zu Fructose oxidiert, Mannitol langsam

a) Carboanhydrase-Hemmer

b) Thiaziddiuretika und Analoga

c) Schleifendiuretika

d) Kaliumsparende Diuretika

e) Aldosteron-Antagonisten

f) Vasopressin-Antagonisten

g) Osmotische Diuretika

Bis auf Aldosteron- und Vasopressinrezeptorantagonisten müssen alle Diuretika in den Urin gelangen:

→ durch aktive Sekretion entlang des Proximalen Tubulus

CAVE:

→ Konkurrenz um Sekretion mit org. Basen und Säuren → Verminderte Nierendurchblutung und Nierenversagen

•im proximalen Tubulus

• cytosolisch und membranassoziiert

• fördert Resorption von Hydrogencarbonat aus Lumen ins Interstitium
• stellt H⁺ im Austausch gegen Na⁺ zur Verfügung unter Bildung von Kohlensäure
• zerlegt Kohlensäure (bzw. Bicarbonat) zu CO₂ und Wasser

→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption

→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser

→ verminderte Rückresorption von Na⁺

Glaukom! topisch!
Bicarbonat-Ionen führen zum Einstrom von Wasser in Hinterkammer, von dort durch Pupille in Vorderkammer des Auges.

Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor

→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption 

→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser 

→ verminderte Rückresorption von Na⁺

erster Wirkstoff der Klasse, 1930 zur Ödembehandlung

Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor

→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption

→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser

→ verminderte Rückresorption von Na⁺

Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor

→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption

→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser

→ verminderte Rückresorption von Na⁺

bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie

Diuretikum: Carboanhydrase-Inhibitor

→ verminderte Hydrogencarbonat-Resorption

→ vermehrte Ausscheidung von Hydrogencarbonat und Wasser

→ verminderte Rückresorption von Na⁺

bindet spezifisch an Carboanhydrase II im Ziliarkörper d. Auges: Glaukomtherapie

im linken Bereich andere WW als Acetazolamid, eher lipophile WW der Alkylkette

• abgeleitet von Carboanhdrase-Inhibitoren:

→ Einführung einer zweiten Sulfonamidgruppe oder Carbonylfunktion in meta-Position

→ Einführung eines zusätzlichen elektronegativen Subst. in ortho oder para zur zweiten Sulfonamidgruppe (z.B. –Cl)
• Unterscheidung: Sulfonyl-Typ ↔ Carbonyl-Typ

Thiazid-Diuretikum

Abkürzung: HCT

• häufig eingesetzt

• in Kombinationstherapie

• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus 

• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle

• Hemmung des Na+-Rücktransports

Thiazid-Diuretikum

• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus 

• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle

• Hemmung des Na+-Rücktransports

Thiazid-Diuretikum

• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus 

• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle

• Hemmung des Na+-Rücktransports

Thiazid-Diuretikum

• Target: Na+/Cl—Cotransporter im distalen Tubulus 

• kompetitive Bindung an Cl—Bindungsstelle

• Hemmung des Na+-Rücktransports