Blutgerinnung
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Aprotinin
Antifibrinolytikum
• Polypeptid aus 58 Aminosäuren mit drei Disulfidbrücken
• unselektiver Hemmstoff von Serin-Proteasen, insbesondere Plasminogen-Aktivatoren, Plasmin und Kallikrein
Thrombin
Antifibrinolytikum
Serinprotease aus 300 Aminosäuren stark glykosyliert (5%) aktiviert verschiedene Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten spaltet Fibrinogen
omega-Aminocarbonsäuren
Antifibrinolytikum
An omega-Position Aminogruppe am Ende d. Kohlenstoffkette
Abstand der primären Aminogruppe von der Carboxylfunktion wie beim Lysin => Lysin-Analoga
fibrinolysehemmende Eigenschaften durch Blockade der Plasminogen-Spaltung: Wirkmechanismus????
Aminomethylbenzoesäure
Antifibrinolytikum: omega-Aminocarbonsäure
sehr potent
S-Lysin
Antifibrinolytikum: omega-Aminocarbonsäure
sehr potent
Tranexamsäure
Antifibrinolytikum: omega-Aminocarbonsäure
sehr potent
Abstand ist durch Cyclohexan fixiert
Hämostypika: Bedeutung des Namens
blutstillende Wirkstoffe
Hämostypika Klassen
1. Blutgerinnungsfaktoren 2. vasokonstriktorische Wirkstoffe 3. Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Protamin, Vitamin K
Hämostypika: Gerinnungsfaktoren
1. Gerinnungsfaktoren
rekombinant hergestellt oder aus Blut menschlichem Blut isoliert:
I (Fibrinogen)
II, IIa (Prothrombin, Thrombin) VII, VIIa VIII IX X
XIII
Blutgerinnungsfaktoren als Arzneistoffe: Gewinnung, Namen
Vasokonstriktorische Wirkstoffe
Sympathomimetika: Adrenalin, Noradrenalin, Carbazochrom
Hypophysen-Hinterlappen-Hormon (Vasopressinanaloga): Vertreter, Indikation
• Ornipressin, Desmopressin, Terlipressin
• zur Behandlung von Ösophagusvarizen-Blutungen
Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Protamin
Protamin
Notfall-Antidot bei Heparinvergiftungen: Protaminhydrochlorid oder –sulfat
• stark positiv geladenes Polykation: 85-90% aus Arginin, 4-5 kD
• bildet mit Heparin salzartige Komplexe
• aus Lachsspermien (im Komplex mit DNA)
Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Vitamin K
• zur Blutstillung bei 4-Hydroxycumarin-bedingten Blutungen
• Latenzzeit von 6 -12 Stunden (γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren)
• Vitamin K: Sammelbegriff für antihämorrhagisch wirkende 1,4-Naphthochinionderivate
• synthetisches Vitamin K3: Menadion = 2-Methyl-1,4-Naphthochinon
• natürliche K-Vitamine: an Pos. C(3) isoprenoide Seitenkette
• Vitamin-K1 (Phytomenadion): Phytylrest
• Bedarf des Menschen: aus Bakterien der Darmflora und Nahrung
Phytomenadion und Menachinon Struktur
Menadion-Natriumbisulfit
Fibrinolysehemmer
durch Addition von Natriumhydrogensulfit wasserlöslich
Menadiol
Fibrinolysehemmer: Vitamin K
Reduktionsprodukt des Menadions als Dibutylester: fettlöslich als Diphosphorylsäureester: wasserlöslich
Vitamin K5
Fibrinolysehemmer: Vitamin K
wasserlöslich
PK Vitamin K
Lokale externe Blutstillung durch...
- Protein-koagulierende, denaturierende und adstringierende Stoffe: Eisen(III)-Salze, Aluminiumsalze
- unspezifische Polymere, die kontaktsensitive Gerinnungsfaktoren III, IV, und VII aktivieren: Pektine, Gelatine, Kollagen, Fibrinschwämme oder –schäume
- gefäßverengende Sympathomimetika z.B. Adrenalin
Was ist Hämostase?
= physiolog. Blutstillung
Blutgerinnung: Ablauf, Aufgabe, relevante Erkrankungen
• Zusammenspiel von Thrombozyten, Gefäßendothel, plasmatischen (pro- koagulatorische und inhibitorische) Gerinnungsfaktoren und Fibrinolysesystem
• über 100 verschiedene beteiligte Proteine sind bekannt
• Aufgabe:
a) Regulation der Fließfähigkeit des Blutes
b) Regulation der lokal begrenzten Blutstillung am Ort einer Verletzung
• Relevante Erkrankungen: Thrombosen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hämophilie
Therapeutische Maßnahmen, die an der Blutgerinnung angreifen
A) Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulanzien, Fibrinolytika, Thrombozytenaggeragtionshemmer)
B) Förderung der Blutgerinnung (Antifibrinolytika, Hämostypika)
Blutgerinnungsphasen
Thrombusbildung: Thrombozytenaggregation und Koagulation
Rolle und Funktion der Thrombozyten bei der Hämostase
• Thrombozyten entstehen aus Zerfall der im Knochenmark gebildeten Megakaryozyten
• besitzen keinen Zellkern (keine Proteinbiosynthese)
• Lebenszeit im Blut ca. 8-10 Tage
• im Zellinnern: zahlreiche Granula, gefüllt mit reaktiven Komponenten
• besitzen zahlreiche Glykoproteine (GP) auf Membran:
- dienen dem Kontakt (Adhäsion) mit Gewebestrukturen (Kollagen)
- dienen dem Kontakt mit Plasmastrukturen (Von-Willebrandt-Faktor)
- dienen dem Kontakt mit niedermolekularen Strukturen (ADP)
- meist sog. Integrine (zur Kommunikation)
• bieten saure Phospholipide in der Zellmembran für Anheftung der Gerinnungsfaktoren an -> Externalisierung
• adhärieren und aggregieren nach Stimulation
primäre Hämostase
Bildung eines labilen Thrombozytenthrombus an traumatisierten Gewebestrukturen (Adhäsion und Aggregation), Dauer: insgesamt 2 – 4 min.
1.Freilegung subendothelialer Strukturen (Kollagen, z.B. nach Verletzung) oder veränderte Endothelzelleigenschaften (z.B. durch proinflammatorische Einflüsse)
2.Plättchenadhäsion: Bindung der Thrombozyten an diese veränderten Bereiche, ausgelöst durch von-Willebrandt-Faktor, der an spezifischen Rezeptor auf Thrombozyten (GPIb/IX) einerseits und an kollagenes Bindegewebe andererseits bindet (quasi Adaptor) -> Aktivierung der Thrombozyten
3.Degranulierung der Thrombozyten -> Freisetzung von Serotonin, Plättchenfaktor 3 und 4 (PDGF, Platelet Derived Growth Factor) und Arachidonsäure aus den Phospholipiden der Membran, woraus Thromboxan A2 (TXA2) gebildet wird: bewirken eine Vasokonstriktion, ADP und TXA2 bewirken die Rekrutierung weiterer Thrombozyten
4.Externalisierung von negativ geladenen sauren Phospholipiden auf Thrombozytenmembran -> Ausbildung von Pseudopodien (aus Scheiben werden Kugeln, die sich ineinander verhaken), Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)- Rezeptoren, welches Fibrinogen bindet und somit den nächsten Schritt einleitet:
5.Thrombozytenaggregation: durch Thrombin geförderte Bildung eines noch labilen aber irreversiblen primären Thrombozytenpfropfes, der über Fibrinogenbrücken zusammengehalten wird (verschließt kleine Wunden). Mithilfe von ADP wird die Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)-Rezeptoren gesteigert, die den Pfropf durch die Fibrinogenbrücken stabilisieren und die Adhäsion durch Bindung an subendotheliale Fibronektine verstärken
Sekundäre Hämostase
• Verlauf in zwei Kaskaden (intrinsisches und extrinsisches Aktivierungssystem) und Vereinigung in Thrombinbildung und anschließende Fibrinbildung
extrinsische (extravaskuläre) Aktivierung: nach Gefäßverletzungen:
- Startreaktion: Tissue factor (TF) bildet an Phospholipidoberfläche mit Calcium und Faktor VIIa einen Komplex, dieser aktiviert Faktor VII, IX und X
- Die Wirkung des TF-PL-Ca2+-VIIa Komplexes werden durch TFPI (tissue factor pathway inhibitor) nach Thrombinaktivierung gehemmt
intrinsische (endogene) Aktivierung:
- hochmolekulares Kininogen (HMK) setzt Faktor VII in Faktor VIIa um, welches wiederum Präkallikrein (PKK) zu Kallikrein (KK) katalysiert, was auch die Aktivierung von FVII begünstigt
- VIIa setzt XI zu XIa um
- Faktor XIa setzt IX in IXa um,
- Faktor VIII (inaktiv, an Trägerprotein von-Willebrand-Faktor gebunden) wird durch Thrombin aktiviert
- Faktor VIIIa bildet zusammen mit Faktor IXa, Ca2+ und Phospholipiden einen Komplex
gemeinsamer Weg:
- durch den jeweiligen Komplex wird FX in FXa umgewandelt
- Komplex von FXa, FVa, Ca2+ und PL aktiviert Faktor II (Prothrombin) zu IIa (Thrombin)
- Durch Thrombin wiederum, werden die Faktoren V, VIII, IX, X und XI aktiviert und in einer positiven Rückkopplungsschleife wiederum genug Thrombin gebildet, um einen Thrombus auszubilden
- Das so freigesetzte Thrombin aktiviert nicht nur die Faktoren V, VIII, IX, X und XI (s.o.), sondern auch Fibrinogen zu Fibrin sowie den Fibrin- stabilisierenden F XIII.
- Die einzelnen (monomeren) Fibrinfäden werden zu löslichem Fibrin vernetzt, das vom FXIIIa schließlich zu unlöslichem Fibrin stabilisiert wird. FXIIIa verknüpft die Seitenketten der Fibrinfäden miteinander kovalent.
- Thrombin fördert auch die Thrombozytenaggregation, sodass das TZ-Aggregat (weißer Thrombus) und das vernetztes Fibrin einen sehr stabilen Abdichtungsfilz bilden (roter Thrombus).
Ablauf der Blutgerinnung: intrinsisch/extrinsisch, bis sie in gemeinsamen Weg münden
Ablauf der Blutgerinnung (II), was bei beiden Wegen gleich ist
Blutgerinnungsfaktoren und deren Bildungsort
Charakterisierung der an der Gerinnung beteiligten Proteine im Blutplasma und auf Membranen der Thrombozyten
Im Blutplasma (inaktive Formen):
- Gerinnungsfaktoren Prothrombin,VII, IX, X, XI, XII, Präkalikrein
- Cofaktoren V, VIII
- Fibrinogen
Auf Membranen der Thrombozyten: haben viele Gamma-Glutamat Reste
- Prothrombin, VII, IX, und X: besitzen Carboxylat-reiche Gla-Domänen, die via Ca2+ an Phospholipide der Thrombozytenmembranen binden
- V und VIII binden ohne Vermittlung von Ca2+
Thrombin: Funktion, Erkennungssequenz
• Serinprotease, die Peptidbindungen zwischen Arg und Gly spaltet
• Erkennungssequenz im Fibringogen (als Substrat): Phe-Pro-Arg
- spaltet Fibrinogen zu Fibrin
- aktiviert Kofaktoren V, VIII, XIII
- stimuliert Thrombozyten zur Granulafreisetzung
- stimuliert Thrombozyten zur Aggregation und Adhäsion
Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin: Fibrin allgemein, Reaktion
Fibrinogen:
• Zymogen (inaktive Enzymvorstufe)
• 2-3% des gesamten Plasmaproteins
• drei Paare homologer Peptidketten: A-α, B-β und γ (über 17 Disulfidbrücken verknüpft)
• Fibrinopeptide A und B (18 bzw. 20 AS) werden von Thrombin zw. Arg-Gly abgespalten
=> Fibrinmonomere (αβγ)2
Fibrin:
1. Die Fibrinmonomere assoziieren (nicht-kovalente Wechselwirkungen!) spontan zu langen, labilen Strängen.
2. Nach Einwirkung von XIII werden kovalente, stabile Längs- und Querverbindungen ausgebildet.
Schematische Struktur des Fibrinogens
Fibrinpolymerisation
Die Stabilisierung des Fibrins erfolgt durch Isopeptidbindungen zw. γ-und α-Kette des benachbarten Fibrins
Fibrinolyse
= Spaltung des Fibrinpolymers in Fibrinfragmente
• Katalysiert durch Plasmin (Protease)
• Bildung von Plasmin erfolgt aus Plasminogen (2 Formen: Glu- oder Lys-Plasminogen)
• Aktivierung durch Blut- oder Gewebe-Plasminogenaktivatoren
Pharmakologische Möglichkeiten zur Hemmung der Blutgerinnung: Übersicht
Targets der Antikoagulantien (Schaubild)
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Lernkarten
Ablauf der Blutgerinnung: intrinsisch/extrinsisch, bis sie in gemeinsamen Weg münden
Ablauf der Blutgerinnung (II), was bei beiden Wegen gleich ist
Blutgerinnungsfaktoren und deren Bildungsort
Charakterisierung der an der Gerinnung beteiligten Proteine im Blutplasma und auf Membranen der Thrombozyten
Im Blutplasma (inaktive Formen):
- Gerinnungsfaktoren Prothrombin,VII, IX, X, XI, XII, Präkalikrein
- Cofaktoren V, VIII
- Fibrinogen
Auf Membranen der Thrombozyten: haben viele Gamma-Glutamat Reste
- Prothrombin, VII, IX, und X: besitzen Carboxylat-reiche Gla-Domänen, die via Ca2+ an Phospholipide der Thrombozytenmembranen binden
- V und VIII binden ohne Vermittlung von Ca2+
Thrombin: Funktion, Erkennungssequenz
• Serinprotease, die Peptidbindungen zwischen Arg und Gly spaltet
• Erkennungssequenz im Fibringogen (als Substrat): Phe-Pro-Arg
- spaltet Fibrinogen zu Fibrin
- aktiviert Kofaktoren V, VIII, XIII
- stimuliert Thrombozyten zur Granulafreisetzung
- stimuliert Thrombozyten zur Aggregation und Adhäsion
Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin: Fibrin allgemein, Reaktion
Fibrinogen:
• Zymogen (inaktive Enzymvorstufe)
• 2-3% des gesamten Plasmaproteins
• drei Paare homologer Peptidketten: A-α, B-β und γ (über 17 Disulfidbrücken verknüpft)
• Fibrinopeptide A und B (18 bzw. 20 AS) werden von Thrombin zw. Arg-Gly abgespalten
=> Fibrinmonomere (αβγ)2
Fibrin:
1. Die Fibrinmonomere assoziieren (nicht-kovalente Wechselwirkungen!) spontan zu langen, labilen Strängen.
2. Nach Einwirkung von XIII werden kovalente, stabile Längs- und Querverbindungen ausgebildet.
Schematische Struktur des Fibrinogens
Fibrinpolymerisation
Die Stabilisierung des Fibrins erfolgt durch Isopeptidbindungen zw. γ-und α-Kette des benachbarten Fibrins
Fibrinolyse
= Spaltung des Fibrinpolymers in Fibrinfragmente
• Katalysiert durch Plasmin (Protease)
• Bildung von Plasmin erfolgt aus Plasminogen (2 Formen: Glu- oder Lys-Plasminogen)
• Aktivierung durch Blut- oder Gewebe-Plasminogenaktivatoren
Pharmakologische Möglichkeiten zur Hemmung der Blutgerinnung: Übersicht
Targets der Antikoagulantien (Schaubild)
Übersicht blutgerinnungshemmende Wirkstoffe
Heparine: WM, Struktur, Antidot, NW
Antikoagulanz: Indirekt wirkender Xa- und Thrombinhemmer
• Mucopolysaccharid-polyschwefelsäureester
• Gemisch linearer, unverzweigter Polysaccharide mit mindestens einer negativen Ladung pro Monosaccharid-Baustein => anionischer Polyelektrolyt
• Bausteine: L-Iduronsäure oder D-Glucuronsäure und D-Glucosamin oder D-Galactosamin in alternierender Anordnung
• α-1,4-glykosidische Verknüpfung (Ausnahme: D-Glucuronsäure)
• Aminogruppen sind meist sulfoniert. -> sehr sauer
• Hydroxylfunktionen sind teilweise sulfatiert => negative Ladungen: Carboxylatgruppen, Monoamide der Schwefelsäure, Schwefelsäurehalbester
• pro Disaccharid: 2-3 Schwefelsäurereste
Naturstoff, produzieren wir auch selber
Antidot: Protamin
NW: Haarausfall etc.
Hauptstrukturelement Heparine
Heparine: Wirkung (phys/molekular), Zusammenhang der Kettenlänge
Heparin verhindert die Blutgerinnung durch:
a) Blockade der Prothrombin zu Thrombin-Umwandlung (Angriff an Xa)
b) Hemmung der Thrombinaktivität (Angriff an Thrombin)
Molekularer Mechanismus: indirekte Hemmung von Xa und Thrombin
a) Antithrombin (AT) III hemmt Thrombin und Xa. Heparin bindet an positive geladene Lysinreste des Antithrombin III, wodurch die hemmende Wirkung des Antithrombin auf Thrombin und Xa verstärkt wird.
-> Hemmung des Xa: Heparin-gebundenes AT interagiert mit Xa
-> Hemmung des Thrombin: Heparin und Heparin-gebundenes AT interagieren mit Thrombin
b) Heparin bindet direkt an Gerinnungsfaktoren, die der Thrombin-Bildung vorangestellt sind.
Zusammenhang zwischen Kettenlänge und Wirkungsmechanismus:
Heparinmoleküle < 18 Saccharideinheiten: hemmen nur Xa Heparinmoleküle
> 18 Saccharideinheiten: Hemmen Xa und Thrombin
Heparine: Gewinnung und Einteilung
• v.a. in Leber aber auch in anderen Organen
• Gewinnung: aus Leber, Lunge und Därmen von Schlachttieren (meist Schweinedarm)
• Fertigarzneimittel: Heparin-Natrium- oder –Calciumsalze (Na- od. Ca- Heparinate)
• Molekulargewichte: 3000 bis 30.000 Da, handelsüblich: 8000 bis 12.000 Da.
• Anzahl und Art der Schwefelsäurereste: unterschiedlich.
Einteilung: nach Molekulargewicht (nieder- und hochmolekular, bzw. fraktioniert und unfraktioniert)
Gewinnung der niedermolekularen (od. sog. fraktionierten) Heparine:
• Anreicherung bzw. Fraktionierung aus nativem Heparin durch Gelfiltration und fraktionierte Ethanol-Fällung
• enzymatische Depolymerisation von nativem Heparin
• chemische Depolymerisation von nativem Heparin
• Totalsynthese -> Starke Unterschiede. Prozeß bestimmt das Produkt!
Was ist der Anti-Xa/Anti-IIa-Quotient?
Da Heparine erst ab >18 Polysaccharideinheiten auch Thrombin (IIa) hemmen, ist dies ein Faktor der angibt, wie gut der Heparin-Antithrombin-Komplex Thrombin hemmen kann, da die Affinität zu Faktor Xa gleich bleibt unabhängig von der Länge
hoher Faktor: >1 =>niedermolekular
niedriger Faktor: <1 = hochmolekular
hochmolekulare und niedermolekulare Heparine: Da, Polydispersität, Anti-Xa/Anti-IIa Quotient
Hochmolekulare Heparine (HMWH = High Molecular Weight Heparin)
• 3000 – 30.000 Da
• durchschnittlich 15.000 Da
• stark polydispers
• Anti-Xa/Anti-IIa = 1
• extra lange Ketten binden sehr unspezifisch an verschiedene zelluläre Strukturen
Niedermolekulare Heparine (LMWH = Low Molecular Weight Heparin)
• 2000 – 9000 Da
• durchschnittlich 5000 Da
• weniger polydispers
• Anti-Xa/Anti-IIa > 1 (1,5 – 6,1)
Vor- und Nachteile der LMWH (low molecular weight heparin) gegenüber HMWH (high molecular weight...)
Vorteile LMWH:
• langanhaltende (selektive) antithrombotische Wirkung
• stärkere Hemmung des Xa
• geringere Hemmung des Thrombins
• geringerer Einfluss auf Thrombozytenaggregation und -adhäsion
• Aktivierung der Lipoproteinlipase schwächer
• längere biologische Halbwertszeit
• bessere Bioverfügbarkeit und
• größere therapeutische Breite
Nachteile LMWH:
• teuer
• ungleichmäßige Qualität wg. chemischer und enzymatischer Depolymerisation
• tierisches Produkt (Infektionsgefahr), Resourcenknappheit.
• Nebenwirkungen: Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II -> Anzahl der Thrombozyten geht zurück
BV und Applikation Heparine
• polare, geladene Polymer-Struktur:
• keine perorale Applikation
• transdermale Applikation (Salben) ist fragwürdig: gibt aber Mechanismen, die zur Aufnahme führen
• sinnvoll: nur i.v., i.m., und s.c.
niedermolekulare Heparine Tabelle: Gewinnung, kDa, Anti-Xa/Anti-IIa- Quotient
Fondaparinux- Natrium: Aufbau, Indikation, Wirkung
Antikoagulanz
• vollsynthetisches Pentasaccharid
• chemisch definiert: 6 freie OH-Gruppen,
• 8 Sulfatreste, 2 Carboxylate -> 10-wertiges Anion
• bindet Antithrombin III (Kd = 36 nM)
• 340-fach stärkere Hemmung des Xa als Heparin (quasi spezifisch für Xa)
• Methylgruppe: stabilisiert und schützt vor unspezifischen Reaktionen mit Proteinen.
• Synthese: 60(!) Stufen.
• Indikation: orthopäd. Chriurgie
Idraparinux: Struktur
Antikoagulanz
Ersatz der N-Sulfat und OH-Gruppen des Fondaparinux durch Methoxygruppen → geringere Hydrophilie!
Heparinoide: Gewinnung, Unterschiede zu Heparin, Indikation, Vertreter, besonderer Vorteil geg. Heparinen
Synthetisch oder halbsynthetisch gewonnen durch:
1. Veresterung von Polysacchariden mit Schwefelsäure oder durch
2. Polymerisation sulfongruppenhaltiger Monomere
• Unterscheide: N-haltig (nahe verwandt mit Heparin) und N-freie
• Wirkung vergleichbar mit der des Heparins
• therap. Breite geringer
• zur Behandlung von Prellungen, Blutergüssen, Thrombosen etc.
Beispiele:Heparansulfat, Dermatansulfat, Chondroitinsulfat, Pentosanpolysulfat, Danaparoid-Natrium (84% Heparansulfat, 12%Dermatansulfat, 4%Chondroitinsulfat) - Heparinfrei!
Als Antithrombotikum für Patienten die keine Heparintherapie vertragen
- geringerer Sulfatierungsgrad als Heparin.keine Gefahr von HIT2
Heparansulfat
Antikoagulanz: Heparinoid
Chondroitinsulfat
Antikoagulanz: Heparinoid
Pentosansulfat
Antikoagulanz: Heparinoid
Dermatansulfat
Antikoagulanz: Heparinoid
Direkte irreversible Thrombinhemmer: welche Vertreter, Struktur, Wirkung, Indikation
Hirudin, Lepirudin, Desirudin
• Polypeptide, 65 AS, mit hohem Anteil an Asparaginsäure- und Glutaminsäurerreste
• bilden extrem stabilen (quasi irreversiblen) Komplex mit Thrombin (1:1)
• Hirudin wird von Blutegel (Hirudo medicinalis) sezerniert (verhindert Blutgerinnung beim Aussaugen des Blutes aus Hautwunde)
• Hirudin ist potentester Hemmstoff des Thrombins: irreversibel! -> aber nicht kovalent, sondern ionische WW
• alle drei gentechnologisch herstellbar
• bei Operationen (kardiopulmonaler Bypass)
Argatroban: WM, Applikation, Indikation, Bindung an Thrombin an welcher AS
Antikoagulanz: direkter reversibler Thrombinhemmer
• reversibler, kompetitiver Inhibitor des Thrombins, Bindung im aktiven Zentrum des Thrombins:
→ Argininstruktur bindet an Asp189 im aktiven Zentrum des Thrombins
• im Vgl. zu Vitamin-K.Antagonisten geringeres Interaktionsrisiko mit anderen Arzneimitteln und größere therap. Breite als Vit. K Antagonisten
• positiv geladene Guanidinium-Gruppe, negativ geladene Carboxylat-Funktion => rel. polares Molekül, lediglich parenteral applizierbar!
• zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
Dabigatran(etexilat): Bioaktivierung, Indikation, Applikation
Antikoagulanz: direkter reversibler Thrombinhemmer
• reversibler, kompetitiver Inhibitor des Thrombins, Bindung im aktiven Zentrum des Thrombins.
• peroral applizierbar (derzeit einziger peroraler Thrombininhibitor)
•Als Prodrug: Dabigatranetexilat: O-n-Hexylcarbamat und Ethylester der Propionsäure!
• zur Prophylaxe venöser Thromboembolien Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, aber erst dann, wenn die Wunde nicht mehr blutet.
Bindung von Dabigatran an Thrombin
Bivaluridin: WM, Applikation, HWZ, Indikation
Antikoagulanz: direkter reversibler Thrombinhemmer
• synthetisches Polypeptid; 20 Aminosäuren
• direkter, bivalenter reversibler Thrombinhemmer: Bindung an das aktive Zentrum und die Exosite 1 Region. Diese Hemmung ist reversibel, da das Thrombin das Bivalirudin spaltet und die beiden Fragmente eine geringe Affinität zum Thrombin haben.
• parenterale Applikation!
• Eliminationshalbwertszeit von ca. 25 Minuten -> gut kontrollierbar
• Indikation: Herz-OP mit Herz-Lungenmaschine (extrakorporale Zirkulation)
Rivaroxaban: Wirkung, Applikation, Indikation, Metabolismus
Antikoagulanz: Direkter reversibler Faktor-Xa-Hemmer
• peroraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor.
• hochselektive Interaktion im aktiven Zentrum des Faktors-Xa (Ki = 0,4 nM):
Hemmung des intrinsischen und extrinsischen Wegs: Hemmung der Thrombinbildung in der Gerinnungskaskade!
• Thrombinwirkung (Plättchen-vermittelt) bleibt erhalten und damit der primäre Wundverschluß.
• zur Prophylaxe venöser Thromboembolien Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen
• intensiver Metabolismus via CYP3A4
Bindung von Rivaroxaban an Faktor Xa
keine Ahnung, welche Aminosäure das sein soll -> nichts dazu rausgefunden
vll Asparaginsäure, wo am C der Aminofunktion keine Carboxylgruppe angezeigt wird
Indirekte Antikoagulanzien: Welche Klasse, WM, Latenzzeit, TDM etc
941: Weidetiere in USA verbluten nach Verzehr von fermentiertem Süßklee (enthält reichlich Coumarin, welches zu Dicoumarol dimerisiert)
• Vit K Antagonisten hemmen die Synthese von Prothrombin, VII, IX und X durch Blockade der γ-Carboxylierung von Glutamatresten.
•Die γ-Carboxylierung der Glutamatreste führt zur Ausbildung einer Malonsäure-Partialstruktur.
• Diese chelatisiert Ca2+-Ionen, welche eine Bindung an saure Phospholipide (negative Ladung!) der Zellmembranen ermöglicht.
• Vitamin-K-Antagonisten (4-Hydroxycoumarine): Binden und hemmen die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (empfindlicher als Chinon-Enzym) und Vitamin-K-Chinon-Reduktase und verhindern damit die γ-Carboxylierung der Glutamatreste d.h. es erfolgt keine Bindung an Phospholipidmembranen.
• Latenzzeit von bis zu einigen Tagen!
• Wirkung gut steuerbar: Bei Überdosierung: Gabe von Vitamin-K
• Regelmäßige Kontrolle (Quick-Test) wegen Blutungsneigung!
haben viele Wechselwirkungen!!!
γ-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren
Vitamin K Struktur
4-Hydroxycumarine Grundstruktur
Grundstruktur der Vitamin-K-Antagonisten
• Vinyloge Carbonsäuren, unter physiolog. Bedingungen als Anionen
• strukturelle Ähnlichkeit mit Grundgerüst der Vitamin-K-Gruppe
