Block 8 W32

p-i-HLA: Niedermolekulare Substanzen binden direkt an HLA-Allel, was ihnen verschiedene Reaktionen ermöglicht:

(1) Austauch HLA gebundene Peptide führt zum Verlust der Toleranz gegen diese Zellen (Autoimmunreaktion)

(2) Medikament-Peptid-HLA-Komplex führt zu Allo-Erkennung und löst immunologische Reaktionen hervor (GvHD bzw. Transplantatabstossung)

- Verschiedene HLA-Gene bekannt, welche stark mit solchen Effekten assoziiert sind (Genbestimmung vor Medikamentengabe!)

Durch Interaktion von Medikament mit HLA-Protein-Komplex kommt es zur Stimulation von T-Zellen und einer Zell-vermittelten Immunreaktion

Niedermolekulare Substanzen sind zwar wenig reaktiv, können aber mit einigen Rezeptoren (aus der Vielfalt an Rezeptoren des Immunsystems) interagieren, wobei nicht-kovalente Bindungen, Hydrogen-Bonds, Van der Waals-Kräfte etc. im Vordergrund stehen:

- Über 10^11 verschiedene T-Zell-Rezeptoren pro Individuum

- Über 5000 verschiedene MHC-Moleküle / Population

Hapten-Konzept folgt den Regeln für Entwicklung einer allgemeinen Immunantwort

- Hapten bindet kovalent an Carrier

- Hapten-Carrier-Komplex stimuliert natürliches IS

- Hapten-Carrier-Komplex wird prozessiert und anschliessend auf HLA-Molekülen präsentiert und bewirkt so eine adaptive Immunreaktion (B- und T-Zellen)

- Ausserdem können/müssen Prohaptene metabolisiert werden

p-i-Konzept folgt NICHT den Regeln zur Entwicklung einer allgemeinen Immunantwort:

- Medikament bindet nicht-kovalent an Zielmolekül

- Bindung an MHC oder TCR führt nicht zur Stimulation des natürlichen IS

- Bindung an MHC oder TCR führt nicht zu Prozessierung oder Präsentation und damit auch nicht zu einer kombinierten B- oder T-Zell-Reaktion des adaptativen IS

- Kein Metaboslismus zur Aktivierung notwendig (non-kovalente Bindung)

Antigenizität des Medikaments ist bei Hapten-Konzept durch chemische Eigenschaften des Medikaments bestimmt, da sich eine kovalente Bindung (und Modifikation zum Zielmolekül ausbilden muss) . Die Medikamentenreaktionen sind durch APC- und MHC-vermittelte Immunantworten bedingt, welche sehr heterogen sein können (häufig kombinierte adaptive Immunantworten)

Antigenizität des Medikaments ist bei P-I-Konzept durch strukturelle Form und Eigenschaften gegeben, da es durch nicht kovalente Interaktionen zu einer Bindung an MHC und TCR kommt. Im Zusammenhang mit TCR (aber auch bei MHC) scheint es ausschlisslich zu T-Zell-vermittelten Reaktionen zu kommen, wobei verschiedene klinische Manifestationen entstehen können (Exantheme, DRESS, AGEP etc.)

Pathogenese HS Typ 1:

- Sensibilisierte Mastzellen durch Hapten aktiviert > Granula Freisetzung (Urtikaria, Quinke-Ödem)

Pathogenese HS Typ 2 - 4:

- Aufnahme und Verteilung im Körper

- Sensibilisierung auf Hapten-Carrier-Komplex (aus unbekannten Gründen insbesondere in Keratinozyten)

- Drainage des Prozessierten Hapten-Carrier-Komplexes in regionale Lymphknoten und Präsentation des immunogenen Ag

- Auslösung einer Immureaktion, je nach Art des Ag (T- und/oder B-Zellen)

Plasmazellen > Ak (TPP, MPE bei Antibiotika) > Immunkomplexe (Erythema exsudativum multiforme EEM), toxische epidermale Nekrolyse TEN bei Antikonvulsiva)

T-H1-Zellen > IFNg, TNFa > Makrophagenaktivierung (Kontaktderamtitis)

T-H2- Zellen > IL5, IL4, IL13 > Eosinophileaktivierung (MPE, atrophische Dermatitis)

CTL > Ausschüttung Perforin/GranzymB (Kontaktdermatitis, MPE, bullöse und pustuläre Exantheme)

T-H? --> CXCL-8, GM-CSF > Neutrophilenaktivierung (Acute generalized exanthemous pustulosis AGEP)

Medikamentenallergie vs. NW

- Nur ca. 1/6 aller NW von Medikamenten sind durch körperliche Immunreaktion gegen das Medikament bedingt (Unterscheidung allgemeine NW und Medikamentenallergie)

- Medikamentenallergien sind nicht vorhersehbar (gehören zu 15 - 20% Typ B NW)

Ät: JEDES MEDIKAMENT kann allergische Reaktionen verursachen, einige sind aber besonders häufig:

- Antibiotika (v.a. Penicilline, Cephalosporine)

- Analgetika

- Antikonvulsiva

Klinik:Viele allergische NW von Medis sind harmlos und selbstlimitierend, einige seltene sind jedoch sehr gefährlich. Häufig nehmen MA klinische Symptomatik anderer Erkrankungen an, weshalb Ursache häufig nicht einfach zu erkennen ist!

Warnsignale, bei denen SOFORT Arzt aufgesucht werden muss:

- Quaddel innert weniger h (Nesselfieber)

- Schwellungen

- Blasen

- Schleimhautbeteiligung

- Blutige Hautveränderungen

- Fieber

- Gelbsucht, Unwohlsein

Allergien: Von strukturellen Eigenschaften des Medikaments (bzw. der Metaboliten oder Zusatzstoffe) abhängige, spezifische Immunreaktionen durch T-Zellen oder B-Zellen bzw. Ak (IgE, IgG). Kreuzreaktionen sind stets strukturell bedingt!

- Urtikaria

- Arzneimittelexantheme

Pseudoallergien: Keine Immunreaktion gegen das Medikament sondern Aktivierung von immunolgischen Effektorzellen (Mastzellen, Basophile etc.) durch Medikament mit ähnlichen Symptomen wie bei Allergien. Kreuzreaktionen sind abhängig vom Wirkungsprofil (d.h. eine strukturell andersartige Substanz mit gleichem Wirkungsprofil erzeugt gleiche Symptome)!

- Asthma (durch LT-Synthese)

- Urtikaria, Angiödem, Anaphylaxie (durch Mastzelldegranulation)

Wichtig zur Unterscheidung: Bei Pseudoallergien sind immunologische Teste immer negativ!

- Hautteste

- Serologie

- Lymphozytentransformationstest LTT

(...)

Sofortreaktionen

- Immer potentiell als gefährlich einzustufen

- Schnelligkeit (innert Min und h)

- Schweregrad bei Reexposition abhängig von Stärke der IgE vermittelten Sensibilisierung (= Erstexposition verträglich, Reexposition symptomatisch)

Spätreaktion

- In initialem Stadium nur wenige Prekursorzellen (asymptomatisch)

- Bei kontinuierlichen Medikementeneinnahme Zunahme der reaktiven Zellen

- Ab bestimmter Menge der reaktiven Zellen entsteht Symptomatik

Wichtige Sofortreaktion-Zeichen:

- Ödeme der Lunge

- Heiserkeit

- Räuspergefühl (Larynxödem

- Ausdehnung Urtikaria

- Spasmus (Bronchien, GIT)

- Bewusstlosigkeit

Wichtige Spätreaktionen

- Ausdehnung von Exanthemen

- Indurationen, Bullae, Pusteln

- Schmerhaftigkeit der Haut

- Erythrodermie

- Schleimhautbeteiligung

- Gesichtsödeme

- Lymphknotenschwellung

- Fieber

- Allgemeinsymptome

DRESS (DHS)

Schleimhautbeteiligung (Steven-Johnson-Syndrom)

Toxische epidermale Nekrolyse TEN

Acute generalized exanthematous pustulosis AGEP

Hepatitis

Interstitielle Nephritis

Interstitielle Lungenerkrankung

Syndrom, welches durch Medikamentenexposition verursacht wird und sich durch typische klinische Charakteristika präsentiert, die nach einigen Wochen der Medikamenteneinnahme auftreten:

- Exanthem

- Fieber

- Entzündung innerer Organe (Leber > Niere > Lunge > Muskulatur)

- Lymphadenopathie

- Hämatologische Veränderungen (Atypische Lymphozytose > Eosinophilie > Lymphocytopenie > Thrombozytopenie)

Ursache ist eine Hypersensitivitätsreaktion aufgrund der Medikamenten (insbesondere Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide, Antibiotika)

DRESS ist ein relativ seltenes Syndrom, zeigt aber eine Mortalität von ca. 10%

Arzneimittelexantheme = monomorphe Hautveränderungen am ganzen Körper, welche durch Pharmaka oder Metaboliten ausgelöst werden

Ät: Am häufigsten durch Antibiotika und Antikonvulsiva, sowie Analgetika ausgelöst!

Pathogenetische Mechanismen:

- Allergie = Generierung einer Immunantwort (Hypersensitivitätsreaktionen)

- Pseudoallergie = Aktivierung von Effektorzellen des Immunsystems (Wirkungsprofil)

- Metabolisch-Toxische Auswirkungen

Urtikaria, Qunickeödem = Typ 1 HS

MPE = Typ 2 oder Typ 4 HS

Erythema exsudativum multiforme EEM, SJS, TEN = Typ 3 HS, Typ 4 HS

Generalisiertes Kontaktekzem = Typ 4 HS

AGEP = Typ 4 HS

Häufig (Bei 2-8% der Patienten mit Amoxicillin Therapie), meist Neuartreten bei Reexposition, positive Hauttests

Das IS spielt eine paradoxe Rolle im Zusammenhang mit Krebsentstehung:

- Einerseits wichtig zur Erkennung und Beseitigung von entarteten Zellen (Fehlen von natürlichem und adaptivem Immunsystem führt zu starker Zunahme verschiedenster Tumorformen in unterschiedlichen Organen)

- Andererseits kann IS bei chronischen Entzündungen und Schädigungen die Tumorentstehung bzw. das Tumorwachstum fördern (Bestehende Präsenz des IS, insbesondere von Makrophagen fördert das Tumorwachstum

(1) Elimination und Kontrolle von Tumor-induzierenden Paghogenen

- Viren (EBV, HPV, HBV, HCB, HHV8 etc.)

- Bakterien (H. pylori)

- Parasiten (Schistosomen)

(2) Rechtzeitige Auflösung einer pro-neoplastischen Entzündung

- Chronische Entzündungsstörungen führen zu mehr (non-virus-assoziierten) Neoplasien

(3) Elimination von Tumorzellen (insbesondere durch CTL) mittels Erkennung spezifischer Ag

- Stress-induzierte Proteine

- Veränderte Proteine

- Immunprivilegierte Proteine

- Neo-Ag

Grundlage ist, dass Tumorelimination hauptsächlich durch CTL (CD8 T-Lymphozyten) bewerkstelligt wird (Grundpfeiler des Tumorschutzes). Die Aktivierung der CTL kann aber über verschiedene Pathways geschehen:

Pathway 1: Indirekte Aktivierung

(1) Tumor-Ag werden durch unreife DC aufgenommen. Es erfolgt Aktivierung zu reifen DC und Migration in Lymphknoten, wo Ag-Präsentation stattfindet.

(2) DC generieren eine Immunantwort und aktivieren CD8+ Lymphozyten, welche sich zu CTL umwandeln und im peripheren Gewebe Effektorfunktion aufnehmen

Pathway2: Direkte Aktivierung

(1) Tumor-Ag bzw. Tumorzellen gelangen direkt in Lymphknoten und führen zur Immunantwort bzw. zur Aktivierung von CD8+ Lymphozyten, welche anschliessend im peripheren Gewebe ihre Effektorfunktion aufnehmen

Da bei neoplastischen Zellen das first Signal / second Signal Konzept meist nicht funktioniert, erfolgt ein anderes Muster der T-Zell-Aktivierung:

(1) Direkte CTL-Induktion:

- CD4-Lymphozyten werden durch MHC2-Peptid-Komplexe auf APC zur Synthese von IL2 angeregt

- IL2 Stimuliert die Aktivierung von CD8-Lymphozyten duch MHC1-Peptid-Komplex auf neoplastischen Zellen (quasi Second Signal)

(2) Indirekte CTL-Induktion durch Cross-Priming bzw. Cross-Presentation

- Mittels Heat-Shock-Protein Chaperoning können exogene Ag (von Tumorzellen) aus Phagosomen ins Cytosol der APC gelangen und werden folglich nicht auf MHC2 sondern auf MHC1 präsentiert

- Durch Erkennung von MHC1-Peptid-Komplex und durch Sekretion von IL2 durch CD4-Lymphozyten werden CD8-Lymphozyten auf APC aktiviert

ELIMINATION = Die meisten Neoplasien werden durch IS eliminiert

EQUILIBRIUM = Inkomplette Eliminierung und chronische Entzündung fördern Entstehung von Subklonen mit erhöhter Resistance bzw. fehlender Ag-Präsentation

ESCAPE = Tumor überwindet Immunkontrollen und wächst bzw. metastasiert

= 1 von 3 zentralen Ursachen für ineffektive CTL-Antwort

Mechanismen, welche für immunologische Ignoranz durch CTL verantwortlich sein können:

(1) Keine Migration von Tumor Ag in Lymphknoten (direkter oder indirekter Pathway)

(2) Ineffektives Cross-Priming

(3) Schwache DC Aktivierung (Danger Signals)

(4) Niedriger Ag-Gehalt

(5) Morphologische Abschottung der lymphatischer Organe (von Ag)

= 1 von 3 zentralen Ursachen für ineffektive CTL-Antwort

(1) Das Erkennen eines MHC1-Peptid-Komplexes durch CD8-Lymphozyten mit fehlenden Costimulatoren und fehlender Hilfe von CD4-Lymphozyten (IL2) kann dazu führen dass keine Immunantwort, sondern Anergie entsteht (periphere Toleranz)

- Zellen werden inaktiviert, keine Reaktivierung möglich

- Keine Zerstörung von Tumorzellen mehr möglich

(2) Die Erschöpfung oder das Fehlen von CD8-Lymphozyten kann ebenfalls zu einer Toleranz führen, welche dem Tumor ein ungebremstes Wachstum erlaubt

= 1 von 3 zentralen Ursachen für ineffektive CTL-Antwort

(1) Antigenverlust

- Keine direkte oder indirekte Aktivierung (Crosspriming)

- Keine direkte oder indirekte Erkennung

(2) MHC1 Downregulation

- Keine direkte oder indirekte Erkennung durch CTL

(3) Fehlen der Costimulation

- Periphere Toleranz (Anergie)

(4) Expression inhibitorischer Moleküle

- Unterdrückung der Immunantwort

- FasL-Expression

Verschiedene regulatorische T-Zell-Populationen bekannt. Die am besten bekannten regulatorischen T-Zellen sind sog. natrually-occuring regulatory T-Cells:

- CD4+ oder CD8+

- CD25+ (spezifischer Marker)

- Focp3+ (= Master-Regulator in Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen)

Regulatorische T-Zellen wirken hemmend auf Immunsystem über nicht abschliessend geklärte Mechanismen:

- Produktion und Sekretion von IL4, IL10, TGFb (teilweise für Effektorfunktion verantwortlich)

- Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten (mögl. zu naiven T-Lymphozyten, mögl. zu APC)

Lokalisation:

- CD4+ Tregs bei Ascites und Tumorläsion --> Hemmung T-Zell-Aktivierung (v.a. CD8+ T-Zellen)

- CD8+ Tregs bei Tumorläsion --> Hemmung DC, Hemmung T-Zell-Aktivierung durch IL10

Tumore scheinen durch verschiedene Chemoattraktanzien in der Lage Treg in Tumorläsion zu rekrutieren, wo eine Inhibition des IS stattfindet!

Wichtig: Tregs sind selbst anerg und können nur durch IL2 aktiviert werden!

Aktive Immunisierung gegen:

- Onkogenetische Viren

- Inaktivierte Tumorzellen (Ag)

- Tumor-Ag

- Dendritische Zellen

- DNA Impfung

- Virale Vektoren

Passive Immunisierung:

- Monoklonale Ak

- Autologe T-Zellen

- Spender Lymphozyten Infusion DLI nach Knochemarkstransplantation aBMT

Ersatz bzw. Umwandlung eines reifen Gewebes in ein anderes Gewebe oder anders gesagt Ersatz bzw. Umwandlung eines Zelltyps (epithelial oder mesenchymal) in einen (stressresistenteren) Zelltyp.

Metaplasie ist grundsätzlich ein reversibler Prozess, der durch chronische Belastung eines bestimmten Gewebes auftritt, weshalb dieses durch ein stressresistenteres Gewebe ersetzt wird.

Verschiedene Formen der Metaplasie:

- Metaplasie vom mehrreihigen (säulenartigen) zum mehrschichtigen (schwammartigen) Epithel (!!)

- Metaplasie vom mehrschichtigen (schwammartigen) zum mehrreihigen (säulenartigen) Epithel

Wichtig ist, dass Metaplasie die Grundlage einer malignen Transformation sein kann (es lassen sich teils bereits bestimmte Mutationen erkennen)!

Veränderungen von Zellgrösse, Zellform und Zellorganisation:

- Verlust Uniformität

- Verlust Differenierung

- Zunahme Kerngrösse

- Zunahme Mitosen

Es handelt sich um morphologische Veränderungen zu Beginn einer neoplastischen Veränderung (Vorstufe der Neoplasie), welche mit der Mutation von Tumor-Suppressor-Genen und Onkogenen verbunden sind

Wichtig ist, dass Veränderungen von Zellform, Zellgrösse und Zellorganisation an sich (aus morphologischer Sicht) lediglich als Atypien bezeichnet werden und sowohl physiologisch sein können:

- Physiologisch im Zusammenhang mit reaktiven Zellen und Reparatur bzw. Reorganisation (gesteuerter Prozess)

- Pathologisch im Zusammenhang mit der Dysplasie, also der Vorstufe zur Neoplasie (ungesteuerter Prozess)

Voraussetzung für Metastasierung ist ein invasives Wachstum von neoplastischen Zellen:

-Einerseits der Durchbruch der BM eines Gewebes (= Definition von "Invasion")

- Andererseits der Durchbruch von Blut- oder Lymphgefässen um in die Zirkulation zu gelangen

Unter "Invasivität" werden verschiedene aktive Leistungen und Fähigkeiten von neoplastischen Zellen zusammengefasst:

- Durchbruch von BM

- Chemotaxis zu Gefässystemen

- Durchbruch von Schranken

- Wanderung in Gefässen

- Schutz vor Immunsystem

- Aktives Verlassen von Gefässen

- Lokale Vermehrung

Invasionstypen:

- Einzelzell-Invasion = Kleine Zellgruppen oder Einzelzellen werden motil, durchbrechen die Basalmembran und dringen ins subepitheliale BG vor, weshalb es sehr früh zu Metastasierung kommen kann

- Pushing Invasion = Durch basales und destruktives Wachstum kommt es zur Auflösung und Neubildung der Basalmembran bzw. zu einer Verschiebung der BM und weniger häufig zu Metastasierung

Nach monoklonalen Krebsentstehungstheorien ist, führen Faktoren unterschiedlicher Ätiologie zu einer Beeinflussung von Genen ,welche Zellzyklus, Invasion und Metastasierung regulieren.

Zentrale Gene:

- Onkogene (Proto-Onkogene) (!!)

- Tumorsuppressorgene (Anti-Onkogene) (!!)

Weitere Gene:

- Apoptosegene

- Telomerasegene

- DNS-Reparaturgene

Proto-Onkogene sind Gene für Stimulation von Zellproliferation und können durch verschiedene Mechanismen zu Onkogenen umgewandelt werden (dominante Expression):

- Wachstumfsfaktoren (PDGF, CSF-1, EGF, TGFa und TGFb)

- Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER1 und HER2)

- Intrazelluläre Signaltransduktion (GTP-bindende Proteine)

- Nukleäre Transkriptionsfaktoren (MYC, FOS, MYB)

Tumorsuppressorgene (sog. Anti-Onkogene) sind Gene für Hemmung der Zellproliferation und können durch verschiedene Mechanismen inaktiviert werden (rezessives Expresisonsmuster)

- P53-Gen (TP53) = Zellzyklus, Apoptose

- Retinoblastom-Gen (RB1) = Genaktivität

(1) In Situ Wachstum

- Klonale Evolution (Multi-Step-Multi-Hit)

- Angiogenese

- Tumorzellheterogenität

(2) Invasion = Durchbruch BM (= 1. Schranke)

- Adhäsion

- Gewebedestruktion (Auflösung von Kollagen 4) hauptsächlich durch Enzym-Sekretion der neoplastischen Zellen

- Motilität

(3) Infiltratives Wachstum

- Ablösung neoplastischer Zellen aus dem Primärtumor durch Individualisierung (= Lockerung Zellverbindung gegen lateral und basal) bzw. EMT

- Degradation extrazelluläre, interstitiellen Matrix durch Enzym-Sekretion, Stimulation von Fibroblasten und Entzündungszellen (Entstehung von sog. desmoplastischem Stroma)

- Umwandlung der Tumorzellen (Polarisierung)

- Aktive Lokomotion (Wechselspiel von ECM-Adhäsion und Kontraktion Aktin-Zytoskelett) in gezielte Richtung (Chemotaxis)

- Destruktives Wachstum

(4) Schrankendurchbruch (Intravasation)

- Infiltration von Blut- oder Lymphgefässen

- Lokomotion zu Gefässen und/oder Angiogenese zum Tumor

Verdopplungszeiten können anhand verschiedener Parameter gemessen werden (je nach Paper):

- Zellzahl

- Fläche

- Volumen (radiologische Bestimmung)

Wachstumsrate einer Neoplasie bestimmt durch:

- Proliferationskompartiement P = % Anteil der Zellen, welche gerade Teilungszyklus durchlaufen

- Teilungsruhe-Kompartiment Quiescence = % Anteil der Zellen, welche gerade keinen Teilungszyklus durchlaufen

Wichtig ist, dass Wachstumsrate teilweise für Grading benutzt wird (insbesondere bei neuroendokrinen Tumoren)

(5) Dissemination

- Hämatogene oder lymphogene Dissemination (klassisch)

- Zirkulierende neoplastische Zellen können gemessen werden

- In Zirkulation sehr vulnerabel (ca. 99.9% eliminiert), weil direkt dem IS ausgesetzt und weil Anoikis (= programmierter Zelltod bei Verlust Zell-Matrix-Kontakt der Zelle)

- Tumorzellen bilden in Zirkulation Verbände (untereinander und mit Plättchen)

(6) Adhäsion an Gefässwand oder BM und Extravasation

- Spezifische Rezeptor-Ligand Interaktion (Chemokinrezeptoren) zwischen Tumorzellen und Gefässwand

- CD44 = Adhärenzmoleküle für Kollagen, Laminin, Fibronektin, Hyaluronsäure etc.

(7) Metastasierung = Verschleppung Krankheitsprozess an andere Körperstelle

- Einerseits von anatomischen Verbindungen (Gefässysteme), andererseits von Rezeptor-Ligand Interaktion (spezifisch) abhängig

- Nur ca. 0.01% der Tumorzellen werden Metastasen bilden

- Dormancy = Tumorzellen können sich festzusetzen und überleben, verbleiben aber in Ruhestadium (Latenz)

Verwandte Gruppe von Peptidasen (beim Menschen insgesamt 23 Metalloproteasen bekannt), welche in allen Lebewesen (ausser Protozoen) vorkommen und an verschiedenen Prozessen beteiligt sind:

- Morphogenese

- Wundheilung (Freisetzung von Kollagen-gebundenen WF)

- Angiogenese (Freisetzung von Kollagen-gebundenen WF, bsp. MMP9 und VEGF von Kollagen4)

- Tumorwachstum (Auflösung BM und ECM)

- Prozessierung von Signalmolekülen

MMP Domänen:

- Peptidasedomäne mit Metallion (Zn++)

- Ein oder mehrere Hämopexin- oder Vitronectin-Domänen, welche Enzym in ECM oder Zellmembran Verankern

- Calciumbindende Domäne für Aktivierung von MMP

Die Expression von MMP ist zellspezifisch reguliert, was bei Neoplasie nicht mehr der Fall ist!

Aktive MMP werden durch sog. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases TIMP inhibiert. Insgesamt gibt es 4 verschiedene TIMPs (TIMP 1 - 4). Diese sind einerseits in der Lage aktive Enzyme zu inaktivieren, können aber mit pro-MMP auch Komplexe bilden.

(1) Lymphogene Metastasierung = Invasion lymphatisches System

- Häufigste Route für Karzinom-Metastasen

(2) Hämatogene Metastasierung

- Typische Route für alle Sarkoma

- Venen häufiger durchbrochen als Arterien (Wanddicke)

(3) Kanalikuläre Metastasierung

- Anschlüsse an Hohlraumsysteme

- Metastasierung über Bronchien

(4) Transzoelomische (kavitäre) Metastasierung

- Peritonealraum

- Pleuraspalt

- Pericardialer Raum

- Subarachnoidalraum

(5) Transplantation oder Implantation = Mechanische Verschleppung von Tumorzellen

- Impfmetastasierung

- Operative Eingriffe (Drainagewege etc.)

Wichtig: Unterschiedliche Neoplasie-Typen zeigen unterschiedliche Metastasierungswege!

Lymphangiosis carcinomatosa LC

- Infiltration von Lymphgefässbahnen durch Tumorzellen

- Störung des Lymphabflusses und lokale Flüssigkeitsstauung

- Wichtigste Form ist pulmonale Lymphangiosis carcinomatosa, welche durch metastasierendes Mammakarzinom oder auch Bronchialkaarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom entsteht und zum Flüssigkeitsstau bzw. zu Verengung der Bronchien und Verschlechterung des Gasaustausches führt, was sich als Dyspnoe manifestiert

Lymphknotenmetastasen

- Ansiedelung von disseminierten Neoplasien in Lymphknoten

- Behinderung Immunsystem und Flüssigkeitsabfluss

Retrograde Metastasierung

- Infiltration in Lymphbahnen und Lymphknoten kann zu Rückstauung bzw. zum retrograden Fluss von Lymphe führen, wodurch Neoplasien retrograd disseminieren können

Lymphödeme = Auswirkung von Störung des Lymphabflusses in Lymphbahnen oder Lymphknoten

Lungentyp = Von Lunge über grossen Kreislauf in ganzen Körper

Lebertyp = Von Leber über Lebervenen, V. cava inferior und Herz in Lunge

Kavatyp = Von Bereichen nahe V. cava inferior über Herz in Lunge

Pfortadertyp = von GIT über V. portae hepatis in Leber

Lokale Folgen (durch Tumormasse)

- Kompression

- Obstruktion

- Hämorrhagien

- Lokale Aktivierung Gerinnungssystem

- Gewebeverlust durch Tumor/Metastasen

- Ischämische Nekrose

- Infektionen (können auch systemisch werden)

Systemische Folgen

- Metastasen

- Metabolische Komplikationen (hormonell oder immunologisch)

- Hämatologische Komplikationen

- Paraneoplastische Syndrome

- Fieber

- Tumorkachexie

Neoplasien und insbesondere multiple Metastasen können Organinsuffizienz bewirken:

- Verlust der funktionellen Zellmasse

- Perifokale Atrophie

- Perifokale Entzündung (indirekte Gewebezerstörung)

- Verlegung von Hohlstrukturen

- Zerstörung funktioneller Oberflächen

Hyperkalzämie

Hyperkortizismus

Hormonale Syndrome

- Phäochromozytom NNM

- NET (Karzinoid-Syndrom)

Karzinoid = Diffuse neuroendokrine Tumore NET = Spezifische Gruppe von neuroendokrinen Tumor, welche den Zellen des neuroendokrinen Systems entspringen

- NET im GIT und Pankreas bilden grösste Untergruppe (Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumore GEP-NET) (!!)

- Allgemein aber im gesamten Körper vorhanden

Charakteristika der diffusen neuroendokrinen Tumore NET:

- Meist niedrige Malignität und gute Prognose (allerdings auch Ausnahmen)

- Langsames Wachstum

- Nur schwache Dedifferenzierung der neoplastischen Zellen

Neuroendokrine Neoplasie werden nach WHO in 2 Gruppen klassifiziert:

- Neuroendokrine Tumore = Neoplasien, welche meist benigne sind und nur teilweise metastasieren

- Neuroendokrine Karzinome = Maligne Neoplasien von neurondokrinen Zellen, welche metastasieren

Grading NET:

1a Stark differenzierter NET (benigne oder ungewiss)

1b Stark differenziertes (low grade) neuroendokrines Karzinom

2 Schwach differenziertes (high grade) neuroendokrines Karzinom

Karzinoid-Syndrom = Gesamtheit der klinischen Manifestationen eines Karzinoid (syn. Neuroendokriner Tumor NET)

Eigentliche Ursache des KS sind NET (v.a. GEP-NET). Weil die GEP-NET häufig ihre Substanzen über V. portae in Leber leiten (je nach Lokalisation) und diese dort abgebaut werden, kommt es erst bei Insuffizienz der Leber oder bei Metastasen (in der Leber) zur KS-Symptomatik (!!!)

Grösste Untergruppe der NET sind GEP-NET (ca. 75% aller NET), welche in der Lage sind eine Vielzahl von Hormonen zu synthetisieren:

- Serotonin

- Gastrin

- Insulin

- (...)

Pathophysiologie und Trias:

- Serotonin --> Durchfall (15l pro Tag)

- Serotonin (mögl. noch weitere) --> Aktivierung 5-HT-2B-Rezeptor --> Fibrotische Läsionen des Endokards (hauptsächlich auf rechten Seite = Trikusspidal-Insuffizienz, seltener Pulmonalklappe betroffen )

- Kallikrein --> Umwandlung Kininogen zu Bradikinin --> Vasodilatation --> Flush

- Gastrin --> Stimulation der Parietalzellen zur HCl Sekretion

Klassifizierung nach sekretorischem Produkt:

- Gastrinom (G-Zellen) = Zollinger-Ellison-Syndrom

- Serotoninom

- VIPom = Verner-Morrison-Syndrom (WDHA-Syndrom)

- PPom (PP-Zellen)

- GIPom (Inkretin, K-Zellen)

- Calcitoninom (C-Zellen)

- Sekretinom (S-Zellen)

- Glucagonom (A-Zellen)

- Insulinom (B-Zellen)

- Somatostatinom (D-Zellen)

Insulinom:

- Meist im Pankreas lokalisiert, solitär

- Whippel-Trias

-- Spontane Hypoglykämie (Morgen, Anstrengung)

-- Unterzuckerungszeichen

-- Beseitigung Symptome bei Glucose-Aufnahme

- 10% Maligne Tumore

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom ZES):

- 80% im Parnkeas, 20% im GIT

- Metastasierung in 60%

- Hypergastrinämie

-- Ulzerationen (therapieresistent)

-- Inaktivierung pankreatischer Enzyme (Ansäuerung Dünndarm) mit Diarrhö, Bauchschmerzen, Malabsorption

Tumoranämie (anemia of chronic diseases)

Leukozytose

Leukopenie (sekundäre Immundefizienz)

Hyperkoagulabilität