Block 5 W20

(1) Einlagerung ins Gewebe

(2) Unveränderte Ausscheidung

- Hydrophile Substanzen meist über Niere

- Hydrophobe Substanzen meist über Leber und Galle

(3) Biotransformation von Substanzen, wobei es hauptsächlich darum geht hydrophobe Substanzen hydrophil (= wasserlöslich) zu machen, damit diese renal oder biliär ausgeschieden werden können. Durch Biotransformation kann die Aktivität des Stoffes verändert werden:

- Aktiver Stoff kann Inaktiviert werden

- Aktiver Stoff kann zu aktiven (oder toxischen) Metaboliten umgewandelt werden

- Inaktiver Stoff kann zu aktivem (oder toxischem) Metaboliten umgewandelt werden

Ablauf:

(0) Carrier-vermittelte Aufnahme (organischer Anionen- und Kationentransporter)

(1) Biotransformation Phase 1 (Oxidation durch CYP450)

(2) Biotransformation Phase 2 (Konjugationsreaktionen)

(3) Weitere Schritte zur Ausscheidung aus den Hepatozyten bzw. später aus dem Körper

(3a) ATP-abhängige Effluxpumpen zur Sekretion mit Galle

(3b) ATP-abhängige Effluxpumpen zum Rücktransport ins Blut bzw. zur renalen Ausscheidung

Biotransformationen dienen der Ausscheidung von Endobiotika (Bilirubin, Steroidhormone) und Xenobiotika (Pharmaka, Konservierungsmittel, synthetische Verbindungen), indem apolare, lipophile bzw. hydrophobe Stoffe in polare, hydrophile Substanzen umgewandelt werden

Biotransformationen laufen grundsätzlich in allen Geweben ab, die Leber hat aber mit Abstand die grösste Kapazität. Die benötigten Enzyme sind zum grössten Teil im gER lokalisiert (insbesondere CYP450 Enzyme)

Zur Exkretion:

- Phase 1 oder Phase 2

- Phase 1 und Phase 2

Phase 1 Reaktionen sind grundsätzlich oxidative Umwandlungen und bestehen aus Anknüpfen von polaren oder reaktiven Gruppen (-OH, -NH2, -COOH etc.):

- Hydroxylierung

- Dealkylierung

- Desaminierung

- Oxidative Abspaltung von Seitenketten

Diese oxidativen Reaktionen werden durch mischfunktionelle Oxidasen (syn. Hydroxylasen oder Cytochrom P450) im gER bewerkstelligt

Phase 1 Reaktionen sind hauptsächlich oxidative und wesentlich seltener reduktive Umwandlungen! Wichtig ist, dass im Endeffekt durch Phase 1 Reaktionen polare Substanzen entstehen.

Phase 2 Reaktionen bestehen grundsätzlich aus der Konjugation der polaren Substanzen aus Phase 1 Reaktionen mit verschiedenen, gut wasserlöslichen Stoffen:

- Glucuronidierung (UDP-5-Glukuronosyltransferasen)

- Sulfatierung (Sulfotransferasen)

- Acetylierung (N-Acetyl-Transferasen)

- Methylierung (Methyltransferasen)

- Konjugation mit AS

- Konjugation mit Glutathion (Glutathion-Transferasen)

- (...)

Wichtig ist, dass unabhängig von der Art der Phase 2 Reaktion, am Ende eine polare, hydrophile Substanz vorliegt, welche via Blutwege und Nieren bzw. via Galle und GIT ausgeschieden werden kann.

CYP 450 Enzyme (sog. mischfunktionelle Monooxygenasenoder syn. Hydroxylasen) Enzyme aus der Gruppe der Ocisoreductasen, sind für Katalyse von Redoxreaktionen zuständig und kommen haupstächlich in gER und auch in Mitochondrien vor

Cytochrom P450 Enzyme sind insbesondere bei Biotransformation von Medikamenten beteiligt. Wichtig ist, dass Medikamente teilweise durch mehrere, teilweise auch durch einzelne CYP450 metabolisiert werden (eine Mutation hat also unterschiedliche Auswirkung auf Elimination)

CYP3A4 (ca. 60%)

- Immunsuppressiva

- Viele Chemotherapeutika

- Antimykotika (Azole)

- Antibiotika (Makrolide)

- Antidepressiva

- Benzodiazepine

- Hypnotika

- Statine

- Ca-Kanal-Blocker

- Antiarrhythmika

- Sexualhormon-Agonisten und Antagonisten

- H1-Rezeptor Antagonisten

-(...)

CYP2D6 (ca. 25%)

- Antidepressiva (!!)

- Antipsychotika (!!)

- Opioide

- Antiarrhythmika Klasse 1

- Beta-Blockers

- (...)

CYP2C (ca. 10%), insbesondere CYP2C9 und CYP2C19

- Schmerzmittel (NSAID) (C9)

- Antikoagulantien (C19)

- Antidiabetika (C9)

- Antiepileptika (C19)

- Protonen-Pumpen-Inhibitoren (C19)

Weitere (ca. 5%)

- CYP1A2 = Koffein, Antidepressiva (...)

- CYP2E1 = Paracetamol, Anästhetika, einige toxischen Substanzen (...)

P-Glykoprotein 1 = Permeabilitäts Glykoprotein = Multidrug resistance Protein 1 MDR1 = ATP-binding cassette Subfamilie B1 ABCB1

P-Glykoprotein ist ein auf verschiedenen Geweben (Gehirn, Darm, Niere, Leber etc.) exprimierter ABC-Transporter, welcher ATP-abhängig ein breites Spektrum an Substanzen aus verschiedenen Zellen pumpen kann (Effluxpumpe).

Dadurch, dass P-GP ein sehr breites Substanzspektrum besitzt, hat es eine Vielzahl von Funktionen:

- Schutzmechanismus der Zellen vor schädlichen Substanzen

- Regulation der Bioverfügbarkeit von Medikamenten

- Entfernung toxischer Metaboliten und Xenobiotica

- Organspezifische Funktionen

-- Sekretion von Substanzen in Galle (Hepatozyten)

-- Sekretion von Substanzen in Urin (Nierentubulus)

-- Keine Aufnahme von Substanzen über GIT (Enterozyten)

-- Keine Aufnahme von Substanzen über Blut-Hirn-Schranke (Gehirn)

Wichtig: Gewisse Tumore können P-GP überexprimieren und resistent gegen Therapie werden!

Verschiedene Substanzen sind in der Lage P-GP zu induzieren und dadurch die Bioverfügbarkeit verschiedener Medikamente zu verändern. Insbesondere Stoffe, welche oral eingenommen werden und im GIT Substrat des P-GP sind, können durch eine Induktion der P-GP vermehrt wieder ins Darmlumen sezerniert werden und die Bioverfügbarkeit wird entsprechend vermindert

Substanzen welche P-GP induzieren:

- Johanniskraut (Einsatz gegen Angst und Unruhe, sowie bei leichten bis mittelschweren Depressionen)

- Rifampicin

Verschiedene Substanzen können über nukleäre Rezeptoren die Transkription von Cytochrom P450 Enzymen (Phase 1), sowie von Konjugations-Enzymen (Phase 2) und von Transportproteinen (Aufnahme und Sekretion) steigern. Solche nukleären Rezeptoren dienen also dazu, das Vorhandensein von fremden toxischen Substanzen zu detektieren und entsprechend die Detoxifikationsmechanismen zu verstärken

Ein wichtiger nukleärer Rezeptor ist PXR (= Pregnane X Receptor oder Steroid and Xenobiotic sensing nuclear receptor SXR oder nuclear receptor subfamily 1, group 1, member 2 NR1I2). PXR wird durch verschiedene Substanzen/Medikamente (Rifampizin, Ritonavir, Phenytoin, Johanniskraut) stimuliert und bewirkt seinerseits eine Induktion von:

- CYP3A4 (Phase 1)

- CYP2B6 (Phase 1)

- Glucuronisyl-Transferase (Phase 2)

- Sulfotransferase (Phase 2)

- MDR1 (P-GP, Effluxpumpe)

Betroffene Substanzen:

- Ca-Kanal-Blocker

- Cyclosporin

- Triazolam

- Erythromycin

- Sildenafil

- Protease-Inhibitoren (HIV)

Induktoren:

Efavirenz, Nevirapine (Anti HIV) (!!)

Barbiturate

Carbamazepin

Glucocorticoide

Modafinil

Phenobarbital

Phenytoin (!!)

Rifampin (!!)

Johanniskraut (!!)

Troglitazon

Oxcarbazepin

Pioglitazon

Rifabutin

Inhibitoren:

CYP3A4 wird durch Grapefruitsaft gehemmt (nicht mehr als 1 Liter pro Tag trinken)

CYP2D6 gehört zu den mischfunktionellen Oxidasen und das zweitwichtigste Cytochrom P450 Enzym (nach CYP3A4)

CYP2D6 zeigt höchste phänotypische Variabilität aller CYP450 Enzyme, was durch genetische Polymorphismen bedingt ist. Je nachdem ob genetischer Polymorphismus vorhanden ist oder nicht bzw. ob mehrere Kopien des Gens für CYP2D6 vorliegen oder nicht können unterschiedliche Funktionstypen unterschieden werden:

- 10% Poor Metaboliser (aufgrund genetischer Polymorphismus verminderte oder fehlende Funktion)

- 90% Extensive Metaboliser (normale Funktion)

- 1% Ultrarapid Metaboliser (aufgrund mehrerer Gen-Kopien übermässige Funktion)

Wichtig ist, dass ein Polymorphismus bei Poor Metaboliser sowohl eine Verminderung, wie auch eine Zunahme von (erwünschten, wie unerwünschten) Wirkungen haben kann:

- Codein ohne CYP2D6 nicht zu Morphin (keine Sedierung)

- Metoprolol verursacht ohne CYP2D6 mehr Nebenwirkungen (keine Metabolyse)

Polymorphismen kommen hauptsächlich vor bei:

- CYP2C (2C9 und 2C19)

- CYP2D6 (am besten untersucht)

Eine Hemmung von CYP führt zu Abnahme des FPE im Darm und zu einer Abnahme der Clearance in Niere/Leber etc., was sich in einer Steigerung der Bioverfügbarkeit wiederspiegelt

Eine Induktion von CYP führt zu Zunahme des FPE im Darm und zu einer Steigerung der Clearance in Niere, Leber etc., was sich in einer Verminderten Bioverfügbarkeit wiederspiegelt

Wichtig ist, dass Stoffe mit einer geringen Bioverfügbarkeit insbesondere bei Hemmung von CYP wesentlich stärkere Schwankungen zeigen als Stoffe mit einer hohen Bioverfügbarkeit. Denn die maximale Bioverfügbarkeit kann nur 100% betragen!

Umgekehrt sind für Untersuchung von Wechselwirkungen insbesondere Medikamente mit einer geringen Bioverfügbarkeit von Nutzen (bsp. Statine mit maximal 30% Bioverfügbarkeit)

Wichtiges und häufiges Bsp. für die Veränderung der Leberzellmasse ist die Leberzirrhose. 2 Auswirkungen der Leberzirrhose führen zu verminderter heaptischen Clearance und gesteigerter Bioverfügbarkeit:

- Verminderung der Leberzellmasse führt direkt zu Verminderung des Metabolismus

- Veränderung der Durchblutung führt indirekt zu Verminderung des Metabolismus

Wichtig ist, dass initial sind hauptsächlich Phase 1 Enzyme (insbesondere CYP3A4 und CYP1A2) betroffen. Die Phase 2 Reaktionen (bsp. Glukuronidierung) bleiben relativ lange erhalten. Aus diesem Grund sollte bei Patienten mit Leberzirrhose nur Medikamente verabreicht werden, welche über Phase 2 metabolisiert werden

Renale Elimination = unveränderte Dosierung (bzw. je nach Nierenfunktion)

Hepatische Elimination = Dosierung abhängig von Applikationsart bzw. Bioverfügbarkeit

- Hohe parenterale oder enterale Bioverfügbarkeit = normale Initialdosis, anschliessend tiefere Erhaltungsdosis (da hepatische Clearance vermindert)

- Tiefe enterale Bioverfügbarkeit = Niedrige Initialdosis, anschliessend niedrigere Erhaltungsdosis

Achtung: Prodrugs, welche hepatisch aktiviert werden sollten vermieden werden!

Achtung: Bezüglich hepatische Biotransformation sollten vor allem Substanzen, welche über Phase 2 metabolisiert werden eingesetzt werden (weil Phase 2, sowohl bei Insuffizienz der Leber, wie auch im Alter gut erhalten bleibt)

Q(0) ist die extrarenale Eliminationsfraktion. Es ist ein substanzspezifischer Wert, welcher zwischen 0 und 1 liegt und angibt, welcher Anteil der Elimination über extrarenale Mechanismen läuft.

Q(0) = Anteil der extrarenalen Elimination an Gesamtelimination

1 - Q(0) = Anteil der renalen Elimination an Gesamtelimination

Wichtig ist, je niedriger Q(0), desto wichtiger ist eine Dosisanpassung!

Eine Beeinflussung der renalen Clearance kann über die Filtration, sowie über die Sekretion geschehen.

Verschiedene Erkrankungen der Niere können die glomeruläre Filtrationsrate (normalerweise 120 ml/min) verändern und dadurch die Clearance beeinflussen.

Bestimmte Medikamente sind in der Lage die Sekretion im Tubulus zu beeinflussen und dadurch die renale Clearance zu verändern (bsp. NSAID, Probenicid, Aminopenicillin hemmen die Sekretion von Methotrexat

Hypercholesterinämie-Typ

- Cholesterin-Reiche LDL erhöht

- HDL erniedrigt

Hypertriglizeridämie-Typ

- TG-reiche VLDL erhöht

Gemischte Typ (sog. atherogenic Lipid Triad)

- Cholesterin-reiche LDL erhöht

- TG-reiche VLDL erhöht

- HDL erniedrigt

Anpassung der Ernährung (Reduktion exogener Purine)

Xanthinoxidase-Inhibitoren (Reduktion Abbau von Purinen)

Rekombinante Uricase (Reduktion endogener und exogener Harnsäurespeicher durch Metabolismus)

Urikosurische Substanzen (Erhöhung der Ausscheidung)

Colchicin (= Herbstzeitlose) ist Mitosespindelgift und hemmt Leukozytenbeweglichkeit und Uratphagozytose (erwünscht), allerdings auch toxische Wirkungen wie Durchfall, Haarausfall, KM-Schädigungen (unerwünscht)

VLDL werden in Leber synthetisiert und in der Peripherie durch Lipoproteinlipase zu IDL umgewandelt (Entfernung eines Grossteils der TG)

IDL kann wiederumg durch hepatische Lipoproteinlipase zu LDL umgewandelt werden (weitere Entfernung der TG und Einbau von Cholesterin)

LDL transportiert anschliessend Cholesterin aus der Leber (endogene Synthese und exogene Aufnahme) in die Peripherie

HDL wiederum transportieren Cholesterin aus der Peripherie zur Leber (hoher Proteingehalt zur Steuerung)

Wichtig zur Unterscheidung:

- HDL-Cholesterin = Cholesterin in HDL

- LDL-Cholesterin = Cholesterin in LDL

- Non-HDL-Cholesterin = Cholesterin in LDL, IDL, VLDL

Wichtig ist, dass obwohl der relative Anteil der Proteine von VLDL über IDL zu LDL zunimmt, die Anzahl der wichtigen Apolipoproteine abnimmt:

- VLDL = B-100, E, viele weitere

- IDL = B-100, E, B-48

- LDL = B-100

WIchtigsten Proteine des HDL sind Apolipoprotein A-1 und A-2!

Totales Cholesterin - HDL-Cholesterin - Triglizeride / 2,2 = LDL-Cholesterin

Wichtig: Sobald Triglyzeride > 4,5 mmol/L ist diese Gleichung nicht mehr ohne weiteres valid!

Innerhalb einer Fraktion von Lipoproteinen zeigt sich eine gewisse Variabilität. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil kleine Partikel, welche TG und Cholesterin in die Peripherie transportieren besonders gut von Makrophagen in Gefässwänden absorbiert werden und deshalb eine besonders atherogene Wirkung besitzen

Wichtige, verhältnismässig klein und dichte Partikel:¨

- Small-dense LDL-Partikel

- Chylomikronen-Remnants (postprandiale Lipoproteine)

Durch die Bestimmung verschiedener Apolipoproteine kann der Gehalt unterschiedlicher Lipoproteine im Blut bestimmt werden.

small dense LDL und Chylomikron Remnants sind besonders atherogen!

TG und Cholesterin exogener oder endogener Herkunft. Die TG werden zusätzlich durch das Fettgewebe gespiesen, insbesondere bei überschiessender Energiebilanz!

Primär = genetische Defekte

Defekte Enzyme

- Defekt Lipoprotein Lipase (Fredrikson Typ 1) mit hohen TG-Gehalt im Blut

Defekte Rezeptoren

- LDL-Rezeptoren B und E (Fredrickson Typ 2a) = Hoher LDL und Cholesterin Gehalt im Serum

Defekte Apoproteine

- Defektes Apolipoprotein B (Fredrickson Typ 2a) = Hoher LDL und Cholesterin Gehalt im Serum

- Homozygoter Defekt des Apolipoprotein E2 (Fredrickson Typ 3)

- Apolipoprotein C2 Mangel (Fredrickson Typ 5)

Unklare genetische Defekte (Fredrickson Typ 4, gemischte Hyperlipidämie) = hohe TG und/oder hohe Cholesterin-Werte

- Polygenetische Ursache

- Häufigste Variante

- Häufig mit Insulin-Resistenz

Xanthelasmen

Arcus lipoidicus (auch bei Gesunden)

Xanthome

- An Achillessehne

Typische Veränderungen an Streckerseite des Oberarms

Häufigere Ursache der Hyperlipidämie!

Endokrinologie

- Diabetes (!) = periphere Insulin-Resistenz als einer der wichtigsten Mechanismen für sekundäre Hyper- bzw. Dyslipidämie

- Hyperthyreose (!)

- Cushing-Syndrom, Akromegalie, Hypogonadismus und weitere seltene Ursachen

Schwere Lebererkrankungen (Störung enterohepatischer Kreislauf etc.)

- Obstruktive Lebererkrankungen

Schwere Nierenerkrankungen

- Nephrotisches Syndrom (Proteinverlust)

- CNI

- Paraproteinämie

Medikamente

- Cortison, Progesteron, Östrogen,

- Retinoide

- Cyclosporin

- Protease-Inhibitoren

- Thiazide

- Beta-Blocker (nur geringe Veränderungen)

Diät (insbesondere bei schweren Hyperlipidämie)

- Einfache Kohlenhydrate (Süssgetränke)

- Alkohol

Wichtig ist, dass Insulin ein Anabolikum ist und als soches im Fett-, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel beteiligt ist. Eine Störung des Insulins führt zu Störungen aller 3 Bereiche:

- Insulinmangel = Störungen aller 3 Stoffwechselwege

- Insulinresistenz = Hauptsächlich Störung Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel

(1) Bedingt durch periphere Insulinresistenz der Adipozyten, wird vermehrt Lipolyse betrieben (Insulin unterbindet normalerweise Lipolyse und steigert Lipogenese)

(2) Durch gesteigerte Lipolyse werden vermehrt fFS in Leber aufgenommen und dort vermehrt VLDL gebildet. Gleichzeitig wird VLDL weniger stark durch LPL abgebaut (LPL wird im Zuge der Insulin-Resistenz weniger aktiv).

(3) Insgesamt kommt es zu einer Erhöhung von VLDL in der Zirkulation. Dadurch kommt es vermehrt zu Interaktionen bzw. Austausch mit anderen Lipoproteinen:

(3.1) VLDL geben TG an HDL ab und HDL gibt Cholesterin an VLDL ab. HDL mit hohem TG-Anteil werden rascher abgebaut

(3.2) VLDL geben TG an LDL ab und nehmen Cholesterin von LDL auf. LDL mit hohem TG-Anteil werden rasch abgebaut, wodurch small-dense-LDL entstehen

Dyslipidämie Trias (cardiovaskuläres Risiko):

- Tiefe HDL (indirekt proportional zu erhöhten TG)

- Hohe SD-LDL (proportional zu erhöhten TG ab > 1,7mmol/l)

- Hohe TG-Werte

T4 und T3 bewirken eine stärkere Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber. Dadurch werden LDL verstärkt aus der Zirkulation gefiltert, umgekehrt führt eine Hypothyreose zu einer Steigerung der LDL in der Zirkulation und damit zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko

DM Typ 1 ist eine Autoimmunerkrankung, genauer gesagt eine Störung der zellulären Immunität.

Man geht davon aus, dass es zur Entstehung von DM Typ 1 einerseits eine genetische Grundlage, andererseits mehrere Umwelt-bedingten Trigger in gewissen zeitlichen Abständen braucht, damit die autoimmunologischen Prozesse so richtig in Gang gebracht werden.

Die Erkrankung spielt sich im endokrinen Pankreas und den assoziierten, regionalen Lymphknoten ab, weil APC im Pankreas die eigen Ag aufnehmen, in die regionalen Lymphknoten wandern und diese dort den T-Zellen präsentieren. Diese wandern über Blutwege wieder zurück ins Pankreas und führen zur Zerstörung der Insulin-produzierenden Zellen. Obwohl verschiedene Ak gemessen werden können (klinische Marker), so sind diese nicht primär für Zerstörung des endokrinen Pankreas verantwortlich!

Wichtig ist, dass Beta-Zellen des Pankreas nur eine sehr geringe Regenerationsfähigkeit haben (Neubildung läuft auf sehr geringem Niveau).

Man geht davon aus, dass zu gewissem Anteil (ca. 40 - 60%) die Genetik, zum restlichen Anteil weitere Faktoren für das Auftreten von DM Typ 1 verantwortlich ist

Genetik:

- DM mit HLA-DR3 und HLA-DR4 assoziiert

- DM mit HLA-DQB- non-Asp-57 assoziiert (Abhängig von Etnie)

Saisonale Häufung der DM Typ 1 wird unter anderem auf einen Zusammenhang mit viralen Infektionen (u.a. Coxsackie P2-C Viren) bzw. respiratorische Infekte zurückgeführt (im Winter wesentlich mehr DM Typ 1 Erkrankungen)

Andere Exogene Faktoren

- Frühkindliche Ernährung mit Ziegenmilch (Sardinien hat eine der höchsten Inzidenzen von DM Typ 1)

- Weitere Faktoren

Dass verschiedene exogene Faktoren beteiligt sind zeigt, sich u.a. darin, dass die Inzidenz von DM Typ 1 in vielen Ländern massiv zugenommen hat und auch weiter zunimmt!

Genetische Grundlage (die meisten der bekannten Faktoren wirken sich auf Beta-Zelldefekt aus)

- PPAR-Gamma-2 (Gen welches für Lipid- und Glukose-Metabolismus von Bedeutung)

- Hepatic nuclear Factor 1-Alpha (TF für verschiedene Transporter und Enzyme des Lipid- und Glucose-Metabolismus)

- TCF7L

Umweltfaktoren

- Bewegungsmangel

- Übergewicht

Wichtige Prädiktoren für DM Typ2:

- Genetik

- Gewicht und BMI

- Intrauterines Milieu (Diabetes bei Mutter erhöht Risiko bei Kindern)

Wichtigen Punkte in der Pathogenese:

- Insulinresistenz

- Beta-Zelldefekt

Zentrales Phänomen bei der Entstehung des DM Typ 2 ist die Insulinresistenz. Verschiedene Umweltfaktoren können (auf einer genetischen Basis) zur Insulinresistenz führen. Die Insulinresistenz führt dazu, dass mehr Insulin von Beta-Zellen produziert wird, allerdings ist eine Resistenz an sich noch nicht der Grund eines DM (kompensatorische Übersekretion von Insulin kann über Jahre aufrechterhalten werden).

Erst wenn es zu einer Erschöpfung der Beta-Zellen bzw. zu einem Beta-Zelldefekt kommt, kommt es auch zur Entstehung von DM Typ 2, weil erst bei einer Dekompensation der Zuckerspiegel nicht mehr im Normbereich gehalten werden kann.

Wichtig ist aber, dass verschiedenste Ursachen zu Insulinresistenz führen können. Für den Beta-Zelldefekt ist aber insbesondere die Genetik von grosser Bedeutung!

Zentrale Effekte des Insulins in Bezug auf Glucose-Metabolismus:

- Glucose Aufnahme

- Stimulation Glykogen Synthese + Inhibition Glykogenolyse

- Stimulation Gluconeogenese + Inhibition Glycolyse

Insulin hat aber auch Auswirkungen auf Zellzyklus (Mitogene Effekte) und auf Protein-Stoffwechsel (Anabole Effekte).

Ein (genetischer) Defekt innerhalb des Glucose-Stoffwechsels führt zu einer primären Insulinresistenz bzw. zu einer kompensatorischen Hyperinsulinämie. Eine Hyperinsulinämie normalisiert den gestörten Glucose-Stoffwechsel, führt aber auch zu einer Überstimulation anderer Insulin-Pathways:

- Mitogene Effekte (erhöhtes Tumorrisiko)

- Anabole Effekte

Die Glucose-Aufnahme in den Muskel ist wesentlich durch Insulin gesteuert, während die Aufnahme in Neurone, Adipozyten und im Splacnicus-Bereich (insbesondere Leber) im wesentlichen Insulin-unabhängig ist (kein Unterschied zwischen DMT2 und Kontrolle)

Bei DMT2 ist also insbesondere die Glucose-Aufnahme in den Muskel vermindert, da diese hauptsächlich durch Insulin gesteuert wird, was bei Beta-Zelldefekt ja nicht mehr möglich ist!

Wichtig ist auch, dass die Glucose Aufnahme im Splacnicus-Gebiet (insbesonder Leber) kaum verändert ist. Gleichzeitig wird aber die Gluconeogenese in der Leber (durch die Hyperinsulinämie) massiv stimuliert, weshalb es insgesamt zu einer Zunahme der hepatischen Glucose-Produktion kommt (die Glucose-Produktion durch Glykogenolyse bleibt unverändert).

Überschüssiger Zucker (bedingt durch gesteigerte hepatische Produktion oder verminderte muskuläre Aufnahme) wird über Urin ausgeschieden

Zu Beginn zeigt sich eine Zunahme der Insulin-Sekretion bei gleichzeitigem Abfall der Insulin-vermittelten Glucose Aufnahme. Der Blutzucker-Gehalt steigt aber erst mit der Dekompensation der Beta-Zellfunktion drastisch an!

Der Verlauf der Beta-Zellfunktion ist insbesondere für Klinik von besonderer Bedeutung, da es entscheidende Bedeutung für die Therapie hat:

- Langsamer Abfall kann mittels Lifestyle-Änderung und verschiedenen oralen Antidiabetika behandelt werden

- Schneller Abfall muss meist früher mit Insulin behandelt werden

Typischerweise bleibt die Insulin-Sensitivität bei den meisten Typ 2 Diabetikern vergleichsweise hoch, obwohl man mit einfachen Massnahmen gegen Insulin-Resistenz vorgehen könnte (Realität in der Behandlung).

Wichtig ist, dass zum Zeitpunkt der Diagnose von DM Typ 2 die Aktivität der Beta-Zellen bereits soweit abgenommen hat, dass sich die Insulin-Spiegel bereits wieder im Normbereich befinden, im Verhältnis zum BZ-Spiegel aber pathologisch sind