Block 5 W17

Hohe phagozytäre Aktivität kombiniert mit geringer Fähigkeit zur Generierung von pro-inflammatorischen Zytokinen, damit primär eine Aufnahme und Verwertung von in Lamina propria durchgebrochenen Mikroben und nicht eine Immunantwort generiert wird

- Kein TNF, IL1, IL12, IL23 produziert

- Keine CD14, TL4 vorhanden

- Kein FcR-Alpha (keine Aktivierung durch IgA-opsonierte Ag)

CD8 TCR-Alpha-Beta >> CD4 TCR-Alpha-Beta

CD8 TCR-Alpha-Beta bei entzündlichen Reaktionen zytotoxisch aktiv (beschleunigte Apoptose, Erhöhung Permeabilität Epithel), normalerweise jedoch inaktiv

CD8 TCR-Alpha-Alpha mit immunregulatorischer Wirkung (IL10, TGF-Beta)

TCR-Gamma-Delta T-Lymphozyten fördern Proliferation und Differenzierung des Epithels (Wachstumsfaktoren)

Keine B-Zellen intraepithelial

T-Zellen > B-Zellen

CD4 TCR-Alpha-Beta > CD8 TCR-Alpha-Beta

Insgesamt viele regulatorische T-Zellen, welche ein immunsuppressives Milieu aufbauen (IL10, TGF-Beta etc.)

Immunsuppressives Milieu (damit keine Immunantwort)

- Keine Aktivierung von Immunzellen

- Keine proliferative Expansion von Lymphozyten

Hemmung durch Zytokine (Il10, TGF-Beta) und Zell-Zell-Interaktionen (CD80/86)

Phänomen, dass immunogene Ag, welche vom GIT in intestinale Mukosa gelangen keine allgemeine, systemisch erkennbare Immunantwort auslösen

Toleranz bedeutet nicht, dass KEINE Reaktion stattfindet

Mechanismen der intestinalen Toleranz

- Abbau von Ag durch Makrophagen (keine Aktivierung einer Immunantwort)

- Erzeugung einer T-Zell-Anergie durch Erkennung von Ag auf unreifen dendritischen Zellen (keine Kostimulation)

- Lokale Produktion immunsupprimierender Zytokine hemmen T-Zellen (keine klonale Expansion) und bewirken B-Zell Differenzierung (IgA Plasmazellen)

Danger Signale:

- Pro-inflammatorische Zytokine durch geschädigte Epithelzellen

- Adaptive Immunantwort durch in Lamina propria persistierende Ag (differenzierung von dendritischen Zellen zu reifen Zellen, welche in Lymphknoten migrieren)

- Direkte Migration von mikrobiellen Produkten in Lymphknoten bei nicht vollständigen Eradifizierung innerhalb lamina propria (adaptive Immunantwort)

Mutationen und genetische Veränderungen in verschiedenen Gen Loci, welche im Zusammenhang mit IBD bekannt sind, zeigen auch eine Assoziation mit weiteren Immunerkrankungen.

Bestimmte genetische Störungen prädisponieren für verschiedene Immunpathologien!

Gestörte Sekretion von IL10 und TGF-Beta durch regulatorische T-Zellen

Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen durch PMN

Expression von Kofaktoren durch dendritische Zellen mit Aktivierung von T-Zellen und fehlender Apoptose-Induktion

Malapsorptions-Störung mit chronisch-rezidivierenden Durchfällen

Inzidenz je nach Region, meist ca. 1: 3000

Klare Assoziation mit HLA-DQ2 oder DQ8

Pathogenese:

- CD4 T-Zellen erkennen deaminiertes Gliadin

- CD8 T-Zellen zeigen verstärkte zytotoxische Aktivität

Wichtig ist, dass die morphologischen Veränderungen bis zu gewissem Stadium reversibel sind!

Gluten wird zu 33-Peptid abgebaut und absorbiert. Durch Deaminisierung (durch tissue Transglutamase kommt es zur Generierung eines Neoantigen, was schliesslich zur Aktivierung von Immunzellen führt.

Pro Tag gelangen insgesamt 9000 ml Flüssigkeit in GIT:

- 2 l durch orale Aufnahme (Trinken)

- 1,5 l durch Speichelsekret (Gll. parotidea, submandibularis, sublingualis)

- 2,5 l durch Magensekret

- 0.5 l durch Gallensekret

- 1,5 ml durch Pankreassekret

- 1 l durch intestinales Mukosasekret

Wichtig ist: Der intestinale Inhalt ist immer isoosmotisch!

78% (7 l) Absorption im Dünndarm

21% (1,9 l) Absorption im Dickdarm

Ca. 1% der Flüssigkeit wird mit Faeces ausgeschieden

Im GIT existiert kein osmotisches Konzentrationssystem, d.h. die Osmolarität im Serum bzw. in den Zellen entspricht der Osmolatirät im intestinalen Lumen.

Da kein osmotisches Konzentrationssystem vorliegt, beruht die Sekretion im GIT auf der Verschiebung von Elektrolyten und Molekülen, welche Wasser osmotisch binden! Obwohl eine Vielzahl von osmotisch aktiven Stoffen im Serum bzw. im intestinalen Lumen vorliegen, sind lediglich einige wenige für die Osmolarität (und damit für die Sekretion) von Bedeutung:

- Kationen (Na und K)

- Anionen (Cl, Bicarbonat etc.)

- Moleküle (Harnstoff, Glukose)

Wichtig ist, dass Anionen stets die Kationen ausbalancieren!

Osmotische Diarrhö

- Kohlenhydrat-Malapsorption (Lactose)

- Nicht-absorbierbare Substanzen

Sekretorische Diarrhö

- Direkte Störung der Transportsysteme (Cholera-Toxin)

- Immunsystem (Schädigung der Epithelzell-Barriere bei Infektion)

- Endokrines System (Störung der Transportsysteme bei Hormon-produzierenden Tumoren)

- Enterisches Nervensystem (Störung der Transportsysteme durch Toxine, Medikamente etc.)

SBS ist eine Malabsorptionsstörung, welche meist durch chirurgische Entfernung des Dünndarms und sehr selten durch komplette Dysfunktion grosser Dünndarmgebiete entsteht.

Ät. Die meisten Fälle sind erworben:

- M. Crohn

- Ischämie

- Strahlung

- Volvolus

- Adhäsion

Nur sehr selten kann embryonale Entwicklungsstörung zum Fehlen des Dünndarms führen.

PPH: Normalerweise bei Erwachsenen ca. 6 m Dünndarm. Ein SBS entsteht meistens erst sobald weniger als 2 m Dünndarm vorhanden ist (Kompensation der Absorption).

Je nach Operation unterschiedliche Konsequenzen

- Jejunum = Nährstoffe

- Colon = Elektrolyten

Bei operativer Entfernung eines Teils des Dünndarms kommt es zu einer intestinalen Adaptation, in der sich der verbleibende Dünndarm anpasst (SBS kann also temporär sein).

- Vergrösserung und Verlängerung der Vili

- Zunahme Durchmesser

- Verlangsamung der Peristaltik (langsamere Passage)

Nahrungskette (Räuber-Beute-Verhlätnis)

Zweipartnersysteme (Gast-Wirt-Verhältnis)

- Symbiose = obligate Partnerschaft mit gegenseitigem Nutzen

- Mutualismus = fakultative Partnerschaft mit gegenseitigem Nutzen

- Kommensalismus = Partnerschaft mit einseitigem Nutzen, ohne Schaden

- Parasitismus = Partnerschaft mit einseitigem Nutzen und Schaden

Stabiles Gast-Wirt-Verhältnis

Evolutionäre Spezialisierung (je älter der Parasit, desto besser die Spezialisierung und Anpassung auf Wirt, desto geringer die Pathogenität)

Anpassungsfähigkeit und geringe Pathogenität (gute Anpassung und geringe Schädigung ermöglicht längeres Überleben)

Langristige Ausnutzung des Wirts

Protozoen (eukaryontische Einzeller)

Subklassifikation anhand Motilität und Reproduktion

-- Rhizopoden (Amöben) mit Pseudopodien, Zweiteilung

-- Flagellaten (Geisseltierchen) mit Flagellen, Längsteilung

-- Ciliaten (Wimpertierchen) mit Cilien, Querteilung

-- Sporozoen (Sporentierchen) ohne Motilität, Schizogonie und Sporogonie

Helminthen (Würmer)

Subklassifizierung anhand Ausbildung des Verdauungstrakts, der Form und der Vermehrung

-- Rundwürmer (Nematoden) mit Spindelform, tubulärem Verdauungstrakt (Mund und After), getrennt geschlechtliche Fortpflanzung

-- Saugwürmer (Trematoden) mit Blattform (Saugplatten), verzweigtem, blinden Verdauungstrakt, meist hermaphroditischer Fotpflanzung (ausser Schistosomen)

-- Bandwürmer (Zestoden) mit segmentiertem Körper (Proglottinden), ohne Verdauungstrakt, hermaphroditischer Fortpflanzung

Arthropoden (Gliederfüsser)

-- Spinnentiere (Arachnae) (!)

-- Krebstiere

-- Hundertfüssler

-- Tausendfüssler

-- Insekten (Insecta) (!)

Fakultativ anaerober Metabolismus (chemoheterotroph)

Nährstoffverwertung

- Phagozytose (Aufnahme)

- Vakuolisierung (Verdauung, Speicherung)

- Exozytose (Ausscheidung)

Überlebensfaktoren:

- Beweglichkeit (ausser Sporozoen)

- Hohes Teilungspotential (Vermehrung, Überleben)

- Cystenwand-Synthese (Überleben)

Rhizopoden (Amöben)

- Entamoeba histolytica (!)

-- Invasive Zysten, Amöbenruhr (blutig-schleimiger Durchfall),

- Naegleria fowleri

-- Eindringen über Riechschleimhaut, N. olfactorius, Meningoenzephalitis

Flagellaten

- Giardia lamblia (!)

-- Harmlos, Zysten, Durchfall

- Trichomonas vaginalis (!)

-- Harmlos, Vaginitis/Uretritis, strikt humanpathogener Parasit, keine Zystenbildung (nur durch direkter Kontakt übertragen)

- Trypanosoma brucei

-- Gefährlich, Übertragung durch Fligen, neurologische Störungen im ZNS (Verwirrtheit etc.)

- Leishmania

-- Gefährlich, Übertrag durch Sandfliege

Ciliaten (nur ein humanpathogener Parasit)

- Balantidium coli

-- Balantidiose (Balantidien-Ruhr = blutiger-schleimiger Durchfall), Zysten

Sporozoen (nicht beweglich)

- Babesia microti

-- Blutprotozoe (Ery-Infiltration), Fieber und Malaria-ähnliche Symptome, Übertragung durch Zecken, harmlos

- Isospora belli

-- Isosporose (Steatorrö)

- Plasmodium falciparum (!)

-- Anopheles Mücke, Schizont (in Erythrozyten) --> Erythrozytenlyse (Fieberschub) --> Merozoiten freigesetzt

- Toxoplasma gondii

-- Zoonose (Hauptwirt sind Katzen), Vermehrung in Makrophagen, meist harmlos, jedoch bei Schwangerschaft Risiko für Abort und Fehlbildung

Morpholgie:

- azelluläre Kutikula (Körperwand)

- meist Mundwerkzeug (Haft- oder Fresswerkzeuge)

Innere Organe:

- Keine Blutzirkulation

- Primitives Nervensystem (dorsaler Nervenstrang)

- Repdoruktionssystem

- Seitenlinienorgan

- Sekretionssystem

Nahrungsaufnahme:

- Oral

- Oberflächliche Absorption

Spuhlwürmer (Ascaris) (!)

- 1 Mia. Menschen weltweit betroffen!

- Ablagerung im Darm, Eierproduktion (200'000 Eier pro Tag)

- Eier dringen in Blutbahn ein, gelangen über Leber in Lungenalveolen und schliesslich über Trachea und Ösophagus wieder in GIT

Peitschenwurm (Trichuris trichuria)

- Ablagerung auf Darmschleimhaut

- Colitis

Madenwurm (Enterobius vermicularis)

- Weibchen wandern in Nacht zum Anus und legen Eier ab, anschliessend Rückzug

- Autoinokulation

Trichinellen

- Zysten in Schweinemuskulatur

Dracunculus medinensis (Medinawurm)

- Sehr lang (bis 1 m)

- Larvenaufnahme, Schlüpfen im GIT, wanderung in subkutanes Fettgewebe

- Im Wasser treten Würmer aus Haut hervor und geben Eier ab

Leberegel (Fasciola hepatica)

- Bleibt in Gallengängen

- Eiern über Faeces abgegeben

- Im Wasser werden Eier in Schnecken zu Zerkarien umgewandelt (schwimmfähig)

- Zerkarien werden per Nahrung aufgenommen

Pärchenegel (Schistosoma)

- Getrenngeschlechtlich (Ausnahme der Trematoden)

- Eier ins Wasser, im Wasser zur Larve

- Larve wird in Schnecken zur Zerkarien umgewandelt

- Zerkarien können Haut durchdringen

Schweinebandwurm (Taenia solium)

- 3 - 4 m lang

- Segmente (sog. Proglottiden) in denen Eier produziert werden können

- Mensch als Endwirt (Ausscheidung der Eier), welche durch Schweine aufgenommen werden und in Muskulatur zu Zysten umgewandelt werden

- Zysten werden aufgenommen und entwickeln sich im GIT zu Bandwurm

Hundebandwurm (Echinococcus granulosus)

- 3 - 4 mm lang

- Mensch als Fehlwirt

- Eier aufgenommen , invasives Larvenstadium im GIT

- Da Mensch ein Fehlwirt ist entwickelt sich nicht endgültiger Wurm, sondern sog. Hydatiden (Vorstufe, bestehend aus Kopfanlage)

Arthropoden nicht Parasiten im eigentlichen Sinne, sondern hauptsächlich als Überträger von Bedeutung!

- Viren (Zeckenfieber durch Coltiviren, Gelbfieberviren)

- Bakterien (Borrelien, Francisellen, Rickettsien)

- Parasiten, hauptsächlich Protozoen (Babesien, Plasodien, Trypanosomen)

Spinnentiere

- Milben

- Zecken

Insekten

- Läuse

- Mücken

- Fliegen

- Flöhe

- Wanzen

Ektoparasiten = Parasiten auf Oberfläche des Wirtes

- Fakultative Ektop. (nicht auf Wirt angewiesen)

- Obligate Ektop. (zur Ernährung)

- Temoräre Ektop. (nur zur Nahrungsaufnahme)

- Stationäre Ektop. (ständig auf Wirt)

Endoparasiten = Parasiten im Wirtsinnern

- Arten im Darmlumen, in anderen Organen (Leber. Lunge, ZNS etc.), oder im Blut

- Übertragung hauptsächlich peroral und perkutan (Durchdringen der Haut)

Fäkal- orale Übertragung

Übertragung via Nahrung (Vielzahl)

Übertragung durch Kontakt (Trichomonas vaginalis, Krätzmilben)

Perkutanes Eindringen (Schistosomen)

Übertragung via Vektoren (Trypanosoma und Plasmodium)

Alle 3 Erregerformen können:

- Direkt von Mensch zu Mensch

- Übertragung von Reservoir (Umwelt, Vektoren)

Parasiten zeigen als einzige Erreger sog. Zyklen (d.h. Vermehrung nicht nur über einen, sondern über mehrere, teils verschiedene Wirtsorganismen)