Biopharmazeutika
Grundlagen Gentechnik, Herstellung Proteinwirkstoffe
Grundlagen Gentechnik, Herstellung Proteinwirkstoffe
Durch welche Polymorphismen wird das Blutungsrisiko bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht? Mechanismus!
mehrere relevante Polymorphismen:
1. CYP2C9
2.Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex (KVORC1)
3.CYP4F2
Durch welches CYP-Enzym wird Clopidogrel, was zur Reinfarktprophylaxe angewendet wird, metabolisiert?
CYP2C19, bei Polymorphismus langsame/wenig Bidlung des aktiven Metaboliten
Durch welches Enzym wird 6-Mercaptopurin metabolisiert?
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) -> bei Polymorphismus kein Abbau in das unwirksame S-Methylmercaptopurin
Vemurafenib: AS gegen was? Wie wirkt es? (nicht so wichtig)
1. Darreichungsform: Filmtablette
2. Indikation: Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-
V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom
3. IC50 Anti-Zellproliferation 0,016-1,131 µM (BRAF-V600) vs. 12,06-14,32 µM (BRAF)
Welche Mutation tritt bei vielen Melanomen auf?
BRAF Mutation -> BRAF V 600
Gegen was ist Ivacaftor ein Medikament?
Mukoviszidose
Luciferase
Reportergen, oxidative Enzyme, die Biolumineszenz produzieren -> Luciferine (Naturstoffe, die zur Erzeugung von Licht durch Biolumineszenz genutzt werden) mit Sauerstoff, ATP o. Magnesium -> Reaktion zu Oxoluciferin -> Zerfall -> Biolumineszenz, haben meist pH-Optimum bei 6,3
Reportergen
Gen, mit dem bestimmte Effekte/ Qualitäten anderer Gene gezeigt werden können
GFP
Grün-fluoreszierendes Protein: hat kein Chromophor als prosthetische Gruppe, bildet sich erst durch Umlagerung von AS in Position 65-67 bei UV-Anregung -> erst Ausbildung eines 5er Rings, dann Dehydratisierung, dann Oxidation mit Luftsauerstoff
Luciferase-Reportergen-Assay
benötigt Promotor, Luciferase Gen, Luciferin
Jacob-Monod-Modell der bakteriellen Genregulation
Operon mit Promotor, dass indirekt durch Repressor kontrolliert wird reguliert Proteinproduktion -> erst Wachstum der Kultur, dann Aufheben der Inhibition des Repressors -> Proteinproduktion
IPTG
Isopropyl-beta-D-thiogalactosid, künstliches Galactose-Derivat, dass als lac-Operon Induktor genutzt wird -> bindet an Repressor LacI, wodurch dessen inhibitorischer effekt durch Konformationsänderung aufgehoben wird -> Proteinproduktion
kann IPTG nicht durch Galactosidase gespalten werden
Bakterielle Wachstumskurve
lag: Anpassen an Kulturmedium
log: exponentielle Wachstumsphase
stationär: Sterben & Wachstum in GG, Kämpfen um Ressourcen
Multiplex-STR-Analyse
3% des humanen Genoms bestehen aus simple sequence repeats (SSR) aus sich wiederholenden Neukleotidsequenzen unterschiedlicher Länge (nichtkodierend -> kein Selektionsdruck) -> Länge der SSR = Maß der Individualität -> Unterteilung in Mini & Microsatelliten ->
Mikro: 100-400 bp lang, auch short tandem repeats (STR) genannt -> werden zur DNA-Typisierung, jedes Primer-Paar amplifiziert nur einen STR-Locus, Einsatz mehrerer Primer = mehrere STR-Loci werden erfasst -> Ergebnis: PCR-Fragmente unterschiedlicher Größe -> Trennung durch Elektrophorese => "Fingerabdruck"
Operon
Einheit von Genen, deren Genexpression gemeinsam reguliert wird (meistens bei Prokaryoten)
z.B. lac-Operon: werden gemeinsam auf derselben RNA translatiert (polycistronische RNA), Kontrolle der Expression durch Repressor, wenn der Metabolit, der von den Genprodukten eines Operons verstoffwechselt wird vorhanden, wird die Expression automatisch verstärkt
MCS
Multiple cloning region -> künstlich, viele Palindrome auf engem Raum
PCR
Polymerasekettenreaktion
benötigte Materialien: hitzestabile DNA-Polymerase (meist Taq-Polymerase), Mg2+(Cofaktor DNA-Polymerase), Primer, dNTPs (Desoxy-Nukleotide), template DNA, Puffer
95°C: Denaturierung -> Trennen in Einzelstränge
58°C: Annealing der Primer
75°C: DNA Synthese
"klassisches Reportergen" beta-Galactosidase
Blau-Weiß-Selektion
weiß: cDNA wahrscheinlich aufgenommen, da Galactosidase nicht funktionsfähig ist keine Blaufärbung
blau: Galactosidase intakt, X-Gal wird zu XY-Indigo gespalten -> Blaufärbung
Messung Estrogen-Rezeptor Aktivität mit Luciferase messen
Überprüfen, ob Substanz Estrogen-Rezeptor Agonist ist:
Falls Stoff an Estrogen-Rezeptor bindet, dann dissoziieren HSP ab, Dimerisierung, Wanderung in Zelle, aktivieren des Promotors durch beta-Estrogenrezeptor -> Luciferasegen wird exprimiert -> Luciferin, ATP & O2 zu Oxoluciferin katalysiert, was instabil ist, dann Lichtemission => Bestätigung, dass Agonist ist
FRET
Fluorescence resonance energy transfer -> strahlungsfreie Übertragung von Energie von energireichen, angeregten Farbstoff (Donor) auf zweiten Farbstoff, der dadurch zum Leuchten gebracht wird
Biopharmazeutika Definition
Arzneistoffe, die mithilfe gentechnisch veränderter Organismen hergestellt werden.
Dabei wird die für das benötigte Produkt kodierende DNA in eine geeignete Zelle eingeführt, in der diese DNA exprimiert und translatiert wird (Ph.Eur. Monographie "DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte")
Vergleich von chemisch-synthetisch hergestellen AS und Biopharmazeutika
Biotechnologie Definition
• (Industrieller) Prozess zur Produktion biologischer Materialien und Agentien durch die Ausnutzung und Optimierung natürlicherweise vorhandener Syntheseleistungen von Zellen
• gezielte Optimierung von Produktionsleistungen durch Veränderung der DNA durch gezielte Selektion und/oder ungerichtete Mutagenese durch Chemikalien, ultraviolette Strahlung oder durch ionisierende Strahlung
Beispiele für biotechnologisch hergestellte Produkte
monoklonale AK, rekombinante Proteine, Blutprodukte, Sera, Impfstoffe
Gentechnik Definition
ist eine Methodensammlung, die es erlaubt, aus einem Organismus DNA zu isolieren (Spender), neu zu kombinieren, in einen anderen Organismus einzubringen (Empfänger) und dort zur Wirkung zu bringen.
Was ist Transgenesis?
Das einbringen einer artfremden DNA
Welche Faustregel gilt bezüglich des Erfolges einer Klonation und der Größe der DNA?
Je kleiner die DNA, desto besser ist sie zu klonieren!
Herstellung DNA-rekombinatorischer Produkte laut Ph.Eur.
DNA-rekombinatorisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die für das benötigte Produkt kodierende DNA gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. Die vor der Aufnahme des Vektors vorliegende Zelle oder der Mikroorganismus wird als Wirtszelle bezeichnet, die im Herstellungsprozess
verwendete stabile Verbindung der beiden als Wirt-Vektor-System
Was muss mit z.B. humaner DNA erst vorgenommen werden, bevor es in eine bakterielle Zelle eingeschleust werden kann?
Introns müssen rausgespliced werden, weil Bakterien keine Introns haben und damit nichts anfangen können
Wie wird die zu rekombinierende DNA aus dem Genom des jeweiligen Organismus rausgelöst, um dann mit einem geeigneten Promotor kombiniert werden zu können?
• PCR zum Isolieren der cDNA
• Schneiden von cDNA an spezifischen Stellen mit Restriktionsendonukleasen
• Ligation der cDNA in ein geeignetes Plasmid
• Amplifizieren erfolgreicher Ligation in Bakterienzellen
Restriktions-Endonukleasen und deren Aufgabe im Labor-Jargon
Restriktionsenzyme , Schnitte an bestimmten Stellen der DNA machen => verdauen
Welche Voraussetzung bezüglich der Enden von DNAs muss erfüllt sein, damit diese miteinander rekombiniert werden können?
sie müssen zusammenpassen
Wodurch kann DNA unspezifisch fragmentiert werden?
Durch Ultraschallbad
Restriktionsenzyme Funktion
- schneiden DNA an bestimmter Stelle (ausschließlich Doppelstrang DNA!) palindromisch => öffnen hierbei das Ribosephosphat-Rückgrat der DNA => Alle Bruchstrücke sehen dann gleich aus => verschiedene DNA-Moleküle (auch wenn sie aus verschiedenen
Organismen stammen!), die mit dem gleichen Restriktionsenzym geschnitten wurden, können wieder zusammengefügt – also rekombiniert – werden
siehe Bild: Einzelstrangbruch
DNA-Ligasen Funktion
verbinden DNA-Moleküle
Was versteht man unter einer Ligation?
Das Zusammenfügen zweier DNA-Fragmente (schließen einer Phosphodiesterbindung)
Vorteile und Nachteile von E. Coli als Klonier-Bakterium und als Wirtszelle zur Proteinherstellung
Vorteile:
• repliziert Plasmide natürlicherweise
• nicht pathogen, nicht mit Humanpathogenen infizierbar (z.B. viren)
• Genom komplett bekannt
• umfangreiche Erfahrung der Genetik
• nimmt leicht DNA auf
• schnelles Wachstum
• einfache Handhabung
• kostengünstige Medien
• Proteinproduktion leicht steuerbar
• hohe Proteinausbeuten
• einfaches Upscaling
• GRAS-Status (genetically recognized as safe): Wenn ein Organismus nicht auf dieser Liste ist, werden riesen Dossiers zur Zulassung benötigt, die die Sicherheit belegen
Nachteile:
• keine posttranslationalen Modifikationen
• Proteine oft nicht in der korrekten Tertiärstruktur
• Proteine oft denaturiert ("Inclusion bodies")
• Freisetzung von Pyrogenen => LPS aus Zellwand, gram -
• kaum Selektion von Proteinen
• Proteine, die N-Glykosilierungen oder andere posttranslationale Modifikationen für ihre Funktionalität benötigen können nicht in Bakterien hergestellt werden
Was ist ori?
origin of replication => Replikationsursprung, an dem die Zelle erkennt, dass es sich um eine replizierbare, aber extrachromosomale DNA handelt.
Wozu dienen Plasmide bei Bakterien?
zum horizontalen Gentransfer über Konjugation
Transformation von Bakterien
Methode, um fremde DNA in den Organismus zu bringen
andere Methode: mittels Elektroporation, erst 0°C, dann Feldstärke von 10-14 kV/cm anlegen mittels Kondensator => Strom durch die Zelle macht die Membran löchrig => Plasmidaufnahme => Ausbringen auf Selektionsagar
Auf dem Selektionsagar überleben nur die Zellen, die die Plasmide aufgenommen haben. Hierbei können sowohl leere Plasmide als auch solche mit der gewünschten rekombinierten DNA vorhanden
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Lernkarten
Welche gastrointestinalen Hormone modulieren die Insulinfreisetzung? Was ist noch daran beteiligt?
GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), Cholezystokinin und Sekretin
das vegetative Nervensystem
HWZ von freigesetztem Insulin
nur 5-8 Minuten
Mechanismus der Insulin-Freisetzung
Blutglucosespiegel steigt => weitere Kaskade siehe Bild
Inwiefern beeinflusst der Sympathikus die Insulinfreisetzung?
Erregung sympathischer β2-Rezeptoren steigert die Insulinsekretion und
Erregung sympathischer α2-Rezeptoren hemmt die Insulinsekretion
Einfluss verschiedener Faktoren auf die Glucoseproduktion. Wo wird Glucose produziert?
fördern Insulinsekretion:
- Inkretine wie z.B. GIP und GLP-1
inhibieren Insulinsekretion:
- Adrenalin
- Somatostatin
Welche oralen und parenteralen Antidiabetika gi bt es?
• Orale Antidiabetika
o Biguanide
o Insulinotropika
o Insulin-Sensitizer
o α-Glucosidase-Hemmer
o Inkretin-Enhancer (Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren)
• Parenterale Antidiabetika
o Inkretin-Mimetika
o Insuline
HbA1C Werte: physiologisch, Diabetiker etc.
HbA1C-Werte*:
o <6%: kein Diabetes, oder sehr gut eingestellter Diabetiker
o 6-8%: gut eingestellter Diabetiker
o 8-10%: mäßig bis schlecht eingestellter Diabetiker
o >10%: sehr schlecht eingestellter Diabetiker
Was sind Inkretine? Was für welche gibt es?
• vom Darm abgegebene Hormone, die an der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase beteiligt sind
• Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (L-Zellen des Dünndarms)
• Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) (K-Zellen)
• verantwortlich für 60-80% der postprandialen Insulinantwort
GLP-1: Funktion, Lokalisation der Rezeptoren, Abbau
• Anstieg der Plasmaspiegel Minuten nach dem Essen
• natürliches Vorkommen: GLP-1(7-37) und GLP(7-36)-CONH2
• Rezeptoren (GPCR) auf β-Zellen des Pankreas
• verstärkt Glucose-abhängige Ausschüttung von Insulin
• hemmt Freisetzung von Glucagon
• scheint den fortschreitenden Verlust von β-Zellen aufzuhalten
• Abbau durch Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)
Speicherung von Insulin. Auswirkung auf therapeutische Anwendung
Die Insulinmoleküle werden in den Vesikeln des Golgi-Apparats, der an der Zellmembran der β-Zelle liegt, durch Zink-Ionen zu Hexameren gebunden und so stabilisiert gespeichert (Zink-Insulin-Komplex).
Insulin ist in der Form von Hexameren und nach dem Zerfall in Dimere noch nicht wirksam, sondern nur als Einzelmolekül.
Bei schnellwirkenden Insulinpräparaten ist der zu langsame Zerfall der Molekülverbände unerwünscht und es wird nach Möglichkeiten gesucht den Zerfall zu beschleunigen. Bei langwirkenden Insulinpräparaten wird die Zinkbindung zur Verlängerung der Wirkdauer durch hohe Zinkkonzentrationen gezielt verstärkt. Bei der Entwicklung von oralen Insulinpräparaten wird die Zinkbindung zur Kopplung von Insulin an Transportmoleküle genutzt.
Wie erfolgte früher die Humanisierung von Schweineinsulin?
Schweineinsulin ist im menschlichen Körper ähnlich aktiv wie menschliches Insulin, jedoch reicht die geringe Abweichung in der Sequenz aus, um bei ständiger Applikation des Wirkstoffs die Bildung neutralisierender Antikörper auszulösen. Nach der Reinigung des Schweineinsulins aus Bauchspeicheldrüsen von Schlachttieren muss also in einem nachgeschalteten Prozess das Schweineinsulin in Humaninsulin umgewandelt werden. Dies erreicht man mit einem Trick: Mit Trypsin wird die letzte Aminosäure der Kette B (A = Alanin) abgespalten, und unter bestimmten
wasserarmen Reaktionsbedingungen in einer Rückreaktion ein Threonin-butylester
(T = Threonin) angehängt wird. Das freie COOH-Ende wird dann durch hydrolytische Spaltung des Butylesters erhalten.
Warum wird humanisiertes Schweineinsulin nicht mehr verwendet?
Weil der Bedarf mittels Schlachttiere nicht gedeckt werden kann und es ausreichend gute gentechnologische Methoden gibt.
Wie erfolgt die Herstellung der A- & B-Kette gentechnologisch? Wie muss es anschließend prozessiert werden, damit einige Patienten keine allergische Reaktion zeigen?
die A- und die B-Kette werden normalerweise in zwei getrennten Bakterienstämmen hergestellt. Nach der Reinigung beider Produkte werden zunächst die jeweiligen Methionine abgetrennt. Dies geschieht durch Spaltung der Zwischen dem Methionin und der folgenden Aminosäure gelegenen Peptidbindung mit Bromcyan => weil das Methionin bei einigen Patienten eine allergische Reaktion auslöst.
Produktion von Insulin durch Expression von Proinsulin:
Die Idee dabei ist, dass die Faltung der A- und B-Kette durch die Anwesenheit der C-Kette unterstützt wird und die Bildung
von korrekten Disulfidbrücken begünstigt. In der Tat kann mit dieser Strategie mehr aktives Insulin gewonnen werden als mit der o.g. Methode der separaten Expression der A- und B-Kette. Nach erfolgter Oxidativer Sulfitolyse und
Renaturierung muss natürlich das C-Peptid entfernt werden, damit reifes Insulin entsteht. Dazu inkubiert man das Protein mit Trypsin und Carboxypeptidase B. Trypsin schneidet nach basischen Aminosäuren. In diesem Fall wird die Reaktion so eingestellt, dass nur an zwei Stellen geschnitten wird: dort, wo zwei basische Aminosäuren hintereinander folgen.
Carboxypeptidase B ist eine Exopeptidase, die nur basische Aminosäuren abbauen kann. Das heißt, dass das Enzym die beiden "überstehenden" Arginine (RR) vom Ende der B-Kette abschneidet, ohne den Rest der B-Kette
zu verdauen. Am Ende resultieren native A- und B-Ketten.
Expression eines Mini-Proinsulins in Hefe
von Novo Nordisk entwickelt, erst nicht funktioniert, aber nachdem sie herausgefunden haben, dass die Länge der C-Kette irrelevant ist, hat es funktoniert =>
Ein Pseudo-C-Peptid, das nur aus den Aminosäuren Alanin-Alanin-Lysin besteht, wird zwischen A- und B-
Kette eingefügt. Das erleichtert die Faltung und Ausbildung von Disulfidbrücken. Dann wird mit Trypsin verdaut, und zwar unter Bedingungen, die nach der Abspaltung des Pseudo-C-Peptids in einer Rückreaktion das Anhängen von Threonin am Ende der B-Kette erlaubt.
Was wird als Humaninsulin bezeichnet?
Insulin, welches einen humanidentischen Aufbau hat
Wofür steht NPH? Was ist das?
Neutrales Protamin Hagedorn-Insuline, sind langwirksame Insuline
Funktion von Protamin in den NPH-Insulinen
Eiweiß, dass Verzögerung verursacht => Kristallisierung durch Titration zum isolelektrischen Punkt
o kann mit Normalinsulin gemischt werden
Normalinsulin: Definition, alternative Bezeichnungen, Pharmakokinetik und Applikation
Humaninsulin mit normalem (schnellem) Wirkeintritt und
relativ kurzer Wirkdauer (syn. Altinsulin, kurzwirksames Humaninsulin)
• subkutan injiziert
• ca. 30 Minuten Spritz-Ess-Abstand
• Wirkmaximum nach 1-3 Stunden
• Wirkdauer <12 Stunden
Insulinbedarf eines insulinpflichtigen Diabetikers
0,5-1,0 I.E./kg/Tag
(= ~35 µg/kg/Tag = ~2 mg/Tag)
Verzögerungsinsulin Definition
Humaninsulin mit verzögerter Freisetzung (z.B. NPH-
Insulin)
Insulin-Analogon Definition
Insulin mit vom Humaninsulin abweichender Aminosäuresequenz
Basalinsulin Definition
Insulin mit langsamen Wirkeintritt, aber lang anhaltender Wirkung (entweder NPH-Insulin oder bestimmte Insulin-Analoga)
prandiales Insulin Definition
ein Insulinpräparat, dass man kurz vor einer Mahlzeit appliziert
Konventionelles Insulintherapieschema
o Applikation einer Kombination aus Normalinsulin und Verzögerungsinsulin zweimal täglich morgens und abends vor dem Frühstück bzw. Abendessen
o genaue Einhaltung der Zeiten der Injektionen und Mahlzeiten und der aufgenommenen Kohlenhydratmenge
o ggf. Zwischenmahlzeiten notwendig
Intensivierte konventionelle Insulintherapie
o 1- bis 2-x tägliche Applikation eines Verzögerungsinsulins
o zusätzliche Applikation eines schnellwirkenden Insulin direkt zu den Mahlzeiten
o erfordert regelmäßige Selbstkontrolle des Blutzuckerspiegels durch den Patienten
Protamin Eigenschaften, physiologische Funktionen, Einsatzmöglichkeiten
Protamin: basisches, sehr kleines Protein Protein mit hohem Arginingehalt, isoelektrischer Punkt bei pH 12
- physiologisch: Ersetzen die Histone in der späten haploiden Phase der Spermatogenese => spielen eine essentielle Rolle bei der Kondensation und Stabilisation de DNA in den Spermien
Einsatzmöglichkeiten:
- in NPH-Insulinen als verzögerndes Agens
- als Antidot von Heparin
Verzögerungsinsulin: Insulin-Zink-Suspensionen
o molarer Überschuss von Zink über Insulin in Acetat-gepufferter Lösung
o kann nicht mit Normalinsulin gemischt werden!
Intermediärinsuline:
o Insulin liegt amorph vor
o Wirkeintritt nach 1-4 Stunden
o Wirkdauer ~24 Stunden
Langzeitinsuline:
o Insulin liegt kristallin vor
o Wirkeintritt nach 2-5 Stunden
o Wirkdauer >24 Stunden
Was ist bei der Anwendung von Zink-Insulin-Suspensionen unbedingt zu beachten? Was für Probleme kann das verursachen?
Die Suspension muss 20x hin und her geschüttelt werden, damit sie homogen vorliegt.
=> falsche Anwendung durch Patienten möglich!
Wie wird versucht durch gentechnische Methoden die Pharmakokinetik von Insulinen zu beeinflussen?
=>Beeinflussung der Hexamer-Bildung des Insulins => durch Veränderung der Proteinsequenz der A-
und/oder B-Kette.
Prinzip, mit dem das langwirksame Insulin Insulin glargin (Lantus) hergestellt wird
Normalerweise hat Humaninsulin einen isoelektrischen Punkt(pI) von ~4. Das bedeutet, dass man Humaninsulin durch Titration zum pI ~4 präzipitieren kann, während das Protein bei pH 7 der Gewebeflüssigkeit löslich ist. Der Trick im Insulin glargin: durch das Einführen der zwei Arginine wird der isoelektrischen Punkt des Proteins auf ~7 verschoben. Nun wird die Proteinlösung des Insulin glargin auf pH ~4 eingestellt, bei dem das Protein löslich ist. Wird es subcutan injiziert, kommt es mit Gewebeflüssigkeit in Kontakt und fällt and der Injektionsstelle aus. Aus diesen präzipitaten lösen sich Monomere sehr langsam und sorgen für eine langsame, gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs.
Behandlungsschema von Hypoglykämien: milde o. schwere Hypoglykämie
Hypoglykämie Symptome:
Schwitzen, Blässe, Herzklopfen, Herzklopfen, Konzentrationsstörung, Bewusstlosigkeit
Glucagon Eigenschaften
- wird in den α-Zellen im Pankreas gebildet, ist ein Peptid
- wird proteolytisch aus Proglucagon herausgeschnitten (29 AS)
- stimuliert die hepatische Glucose-Produktion- und Abgabe
=> erhöhte Glykogenolyse und Glukoneogenese
Minderwuchs Definition
liegt vor, wenn die Körpergröße die 10. Perzentile unterschreitet
Kleinwuchs Definition
liegt vor, wenn die Körpergröße die 3. Perzentile unterschreitet
Wodurch ist ein Hypophysärer Kleinwuchs gekennzeichnet?
Mangel an Wachtumshormonen der Hypophyse
humanes Wachstumshormon; Soma(to)tropin; somatotropes Hormon; human growth hormone (hGH)
o angeboren oder erworben
o Häufigkeit 1:5000 Geburten
o proportionaler Kleinwuchs mit verzögerter Knochenreifung
o Endgröße 130-150 cm
Kongenitale Nebennierenrindenhyperplasie
angeborene Krankheit; die Geschlechtsreifung betreffend, die verfrüht einsetzt und damit das weitere Körperwachstum verhindert
Überfunktion (Hyperplasie) der Hypophyse, die im Übermaß die Nebennierenrinde dazu anregt, Sexualhormone auszuschütten
Hypothyreose -> Auswirkung auf Körpergröße
hormonelle Ursache für Kleinswuchs, Führt auch zu einer Intelligenzminderung, was bei den anderen Kleinwuchsformen im allgemeinen nicht der Fall ist
Was bedeutet die Endung "-tropin" bei Hormonen?
Kommt aus der Hypophyse, wirkt peripher
