Biopharmazeutika
Grundlagen Gentechnik, Herstellung Proteinwirkstoffe
Grundlagen Gentechnik, Herstellung Proteinwirkstoffe
Durch welche Polymorphismen wird das Blutungsrisiko bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht? Mechanismus!
mehrere relevante Polymorphismen:
1. CYP2C9
2.Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex (KVORC1)
3.CYP4F2
Durch welches CYP-Enzym wird Clopidogrel, was zur Reinfarktprophylaxe angewendet wird, metabolisiert?
CYP2C19, bei Polymorphismus langsame/wenig Bidlung des aktiven Metaboliten
Durch welches Enzym wird 6-Mercaptopurin metabolisiert?
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) -> bei Polymorphismus kein Abbau in das unwirksame S-Methylmercaptopurin
Vemurafenib: AS gegen was? Wie wirkt es? (nicht so wichtig)
1. Darreichungsform: Filmtablette
2. Indikation: Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-
V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom
3. IC50 Anti-Zellproliferation 0,016-1,131 µM (BRAF-V600) vs. 12,06-14,32 µM (BRAF)
Welche Mutation tritt bei vielen Melanomen auf?
BRAF Mutation -> BRAF V 600
Gegen was ist Ivacaftor ein Medikament?
Mukoviszidose
Luciferase
Reportergen, oxidative Enzyme, die Biolumineszenz produzieren -> Luciferine (Naturstoffe, die zur Erzeugung von Licht durch Biolumineszenz genutzt werden) mit Sauerstoff, ATP o. Magnesium -> Reaktion zu Oxoluciferin -> Zerfall -> Biolumineszenz, haben meist pH-Optimum bei 6,3
Reportergen
Gen, mit dem bestimmte Effekte/ Qualitäten anderer Gene gezeigt werden können
GFP
Grün-fluoreszierendes Protein: hat kein Chromophor als prosthetische Gruppe, bildet sich erst durch Umlagerung von AS in Position 65-67 bei UV-Anregung -> erst Ausbildung eines 5er Rings, dann Dehydratisierung, dann Oxidation mit Luftsauerstoff
Luciferase-Reportergen-Assay
benötigt Promotor, Luciferase Gen, Luciferin
Jacob-Monod-Modell der bakteriellen Genregulation
Operon mit Promotor, dass indirekt durch Repressor kontrolliert wird reguliert Proteinproduktion -> erst Wachstum der Kultur, dann Aufheben der Inhibition des Repressors -> Proteinproduktion
IPTG
Isopropyl-beta-D-thiogalactosid, künstliches Galactose-Derivat, dass als lac-Operon Induktor genutzt wird -> bindet an Repressor LacI, wodurch dessen inhibitorischer effekt durch Konformationsänderung aufgehoben wird -> Proteinproduktion
kann IPTG nicht durch Galactosidase gespalten werden
Bakterielle Wachstumskurve
lag: Anpassen an Kulturmedium
log: exponentielle Wachstumsphase
stationär: Sterben & Wachstum in GG, Kämpfen um Ressourcen
Multiplex-STR-Analyse
3% des humanen Genoms bestehen aus simple sequence repeats (SSR) aus sich wiederholenden Neukleotidsequenzen unterschiedlicher Länge (nichtkodierend -> kein Selektionsdruck) -> Länge der SSR = Maß der Individualität -> Unterteilung in Mini & Microsatelliten ->
Mikro: 100-400 bp lang, auch short tandem repeats (STR) genannt -> werden zur DNA-Typisierung, jedes Primer-Paar amplifiziert nur einen STR-Locus, Einsatz mehrerer Primer = mehrere STR-Loci werden erfasst -> Ergebnis: PCR-Fragmente unterschiedlicher Größe -> Trennung durch Elektrophorese => "Fingerabdruck"
Operon
Einheit von Genen, deren Genexpression gemeinsam reguliert wird (meistens bei Prokaryoten)
z.B. lac-Operon: werden gemeinsam auf derselben RNA translatiert (polycistronische RNA), Kontrolle der Expression durch Repressor, wenn der Metabolit, der von den Genprodukten eines Operons verstoffwechselt wird vorhanden, wird die Expression automatisch verstärkt
MCS
Multiple cloning region -> künstlich, viele Palindrome auf engem Raum
PCR
Polymerasekettenreaktion
benötigte Materialien: hitzestabile DNA-Polymerase (meist Taq-Polymerase), Mg2+(Cofaktor DNA-Polymerase), Primer, dNTPs (Desoxy-Nukleotide), template DNA, Puffer
95°C: Denaturierung -> Trennen in Einzelstränge
58°C: Annealing der Primer
75°C: DNA Synthese
"klassisches Reportergen" beta-Galactosidase
Blau-Weiß-Selektion
weiß: cDNA wahrscheinlich aufgenommen, da Galactosidase nicht funktionsfähig ist keine Blaufärbung
blau: Galactosidase intakt, X-Gal wird zu XY-Indigo gespalten -> Blaufärbung
Messung Estrogen-Rezeptor Aktivität mit Luciferase messen
Überprüfen, ob Substanz Estrogen-Rezeptor Agonist ist:
Falls Stoff an Estrogen-Rezeptor bindet, dann dissoziieren HSP ab, Dimerisierung, Wanderung in Zelle, aktivieren des Promotors durch beta-Estrogenrezeptor -> Luciferasegen wird exprimiert -> Luciferin, ATP & O2 zu Oxoluciferin katalysiert, was instabil ist, dann Lichtemission => Bestätigung, dass Agonist ist
FRET
Fluorescence resonance energy transfer -> strahlungsfreie Übertragung von Energie von energireichen, angeregten Farbstoff (Donor) auf zweiten Farbstoff, der dadurch zum Leuchten gebracht wird
Biopharmazeutika Definition
Arzneistoffe, die mithilfe gentechnisch veränderter Organismen hergestellt werden.
Dabei wird die für das benötigte Produkt kodierende DNA in eine geeignete Zelle eingeführt, in der diese DNA exprimiert und translatiert wird (Ph.Eur. Monographie "DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte")
Vergleich von chemisch-synthetisch hergestellen AS und Biopharmazeutika
Biotechnologie Definition
• (Industrieller) Prozess zur Produktion biologischer Materialien und Agentien durch die Ausnutzung und Optimierung natürlicherweise vorhandener Syntheseleistungen von Zellen
• gezielte Optimierung von Produktionsleistungen durch Veränderung der DNA durch gezielte Selektion und/oder ungerichtete Mutagenese durch Chemikalien, ultraviolette Strahlung oder durch ionisierende Strahlung
Beispiele für biotechnologisch hergestellte Produkte
monoklonale AK, rekombinante Proteine, Blutprodukte, Sera, Impfstoffe
Gentechnik Definition
ist eine Methodensammlung, die es erlaubt, aus einem Organismus DNA zu isolieren (Spender), neu zu kombinieren, in einen anderen Organismus einzubringen (Empfänger) und dort zur Wirkung zu bringen.
Was ist Transgenesis?
Das einbringen einer artfremden DNA
Welche Faustregel gilt bezüglich des Erfolges einer Klonation und der Größe der DNA?
Je kleiner die DNA, desto besser ist sie zu klonieren!
Herstellung DNA-rekombinatorischer Produkte laut Ph.Eur.
DNA-rekombinatorisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die für das benötigte Produkt kodierende DNA gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. Die vor der Aufnahme des Vektors vorliegende Zelle oder der Mikroorganismus wird als Wirtszelle bezeichnet, die im Herstellungsprozess
verwendete stabile Verbindung der beiden als Wirt-Vektor-System
Was muss mit z.B. humaner DNA erst vorgenommen werden, bevor es in eine bakterielle Zelle eingeschleust werden kann?
Introns müssen rausgespliced werden, weil Bakterien keine Introns haben und damit nichts anfangen können
Wie wird die zu rekombinierende DNA aus dem Genom des jeweiligen Organismus rausgelöst, um dann mit einem geeigneten Promotor kombiniert werden zu können?
• PCR zum Isolieren der cDNA
• Schneiden von cDNA an spezifischen Stellen mit Restriktionsendonukleasen
• Ligation der cDNA in ein geeignetes Plasmid
• Amplifizieren erfolgreicher Ligation in Bakterienzellen
Restriktions-Endonukleasen und deren Aufgabe im Labor-Jargon
Restriktionsenzyme , Schnitte an bestimmten Stellen der DNA machen => verdauen
Welche Voraussetzung bezüglich der Enden von DNAs muss erfüllt sein, damit diese miteinander rekombiniert werden können?
sie müssen zusammenpassen
Wodurch kann DNA unspezifisch fragmentiert werden?
Durch Ultraschallbad
Restriktionsenzyme Funktion
- schneiden DNA an bestimmter Stelle (ausschließlich Doppelstrang DNA!) palindromisch => öffnen hierbei das Ribosephosphat-Rückgrat der DNA => Alle Bruchstrücke sehen dann gleich aus => verschiedene DNA-Moleküle (auch wenn sie aus verschiedenen
Organismen stammen!), die mit dem gleichen Restriktionsenzym geschnitten wurden, können wieder zusammengefügt – also rekombiniert – werden
siehe Bild: Einzelstrangbruch
DNA-Ligasen Funktion
verbinden DNA-Moleküle
Was versteht man unter einer Ligation?
Das Zusammenfügen zweier DNA-Fragmente (schließen einer Phosphodiesterbindung)
Vorteile und Nachteile von E. Coli als Klonier-Bakterium und als Wirtszelle zur Proteinherstellung
Vorteile:
• repliziert Plasmide natürlicherweise
• nicht pathogen, nicht mit Humanpathogenen infizierbar (z.B. viren)
• Genom komplett bekannt
• umfangreiche Erfahrung der Genetik
• nimmt leicht DNA auf
• schnelles Wachstum
• einfache Handhabung
• kostengünstige Medien
• Proteinproduktion leicht steuerbar
• hohe Proteinausbeuten
• einfaches Upscaling
• GRAS-Status (genetically recognized as safe): Wenn ein Organismus nicht auf dieser Liste ist, werden riesen Dossiers zur Zulassung benötigt, die die Sicherheit belegen
Nachteile:
• keine posttranslationalen Modifikationen
• Proteine oft nicht in der korrekten Tertiärstruktur
• Proteine oft denaturiert ("Inclusion bodies")
• Freisetzung von Pyrogenen => LPS aus Zellwand, gram -
• kaum Selektion von Proteinen
• Proteine, die N-Glykosilierungen oder andere posttranslationale Modifikationen für ihre Funktionalität benötigen können nicht in Bakterien hergestellt werden
Was ist ori?
origin of replication => Replikationsursprung, an dem die Zelle erkennt, dass es sich um eine replizierbare, aber extrachromosomale DNA handelt.
Wozu dienen Plasmide bei Bakterien?
zum horizontalen Gentransfer über Konjugation
Transformation von Bakterien
Methode, um fremde DNA in den Organismus zu bringen
andere Methode: mittels Elektroporation, erst 0°C, dann Feldstärke von 10-14 kV/cm anlegen mittels Kondensator => Strom durch die Zelle macht die Membran löchrig => Plasmidaufnahme => Ausbringen auf Selektionsagar
Auf dem Selektionsagar überleben nur die Zellen, die die Plasmide aufgenommen haben. Hierbei können sowohl leere Plasmide als auch solche mit der gewünschten rekombinierten DNA vorhanden
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Lernkarten
Erythropoetin: Abkürzung, Aufbau, Bildungsort, Glykosylierungen
EPO
• 34 kDa Protein (165 Aminosäuren als reifes Protein)
• 40% Kohlenhydratanteil
• 3 N-Glykosylierungsstellen
• 1 O-Glykosylierungsstellen
• 2 Disulfidbrücken
• gebildet in der Niere
Blutgerinnungswege: Ablauf der intrinsischen und extrinsischen Blutgerinnung
Welche Krankheiten sind unter den Hämorrhagische Diathesen zu verstehen?
• Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel)
• Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)
• von-Willebrand-Krankheit (vWF-Mangel)
• Hämophilie C, Rosenthal-Syndrom (FXI-Mangel)
• Hypoprokonvertinämie (kongenitaler FVII-Mangel)
o angeborener Mangel an "sonstigen" Blutgerinnungsfaktoren,
betroffene Gene u.a. Faktor V, X
Hämorrhagische Diathesen : Schweregradeinteilung nach Aktivität des Blutgerinnungssystems
schwer bis Subhämophilie
Woraus werden Gerinnungsfaktor-Konzentrate gewonnen?
Blutspenden (aus Vollblut oder Plasmapherese)
Cohn-Fraktionierung von Blutplasma
Was sind gängige Virusreduktionsmaßnahmen für Blutprodukte?
o Pasteurisierung (Erhitzen auf 60°C)
o Detergentienbehandlung
o Dampfbehandlung
Was ist PPSB und wofür wird es verwendet?
Prothrombinkomplex-Konzentrat aus Faktor II (Prothrombin), Faktor VII (Proconvertin), Faktor X (Stuart-Prower-Faktor) und Faktor IX (Antihämophiles Globulin B)
lebensbedrohliche Blutungen mit Mangel an Prothrombinkomplex (schwere Leberschäden, Überdosierung von Antikoagulanzien, Vitamin-K-Mangel)
Wann wird Fibrinogen gegeben?
lebensbedrohliche Blutungen mit Fibrinogenmangel
Wann wird Faktor VIII gegeben?
lebensbedrohliche Blutungen mit FXIII-Mangel
Wobei werden FVIII und vWF zusammen gegeben? Wofür steht vWF?
von-Willebrand-Faktor
Blutungen und Blutungsrisiken bei Hämophilie A und von-
Willebrand-Syndrom
Was ist der von-Willebrand-Faktor?
Der von-Willebrand-Faktor wird von Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert und zirkuliert im Blutplasma im Komplex mit dem Faktor VIII, der dadurch vor Proteolyse geschützt wird. Er kann sowohl an die Proteine der subendothelialen Matrix als auch an den von-Willebrand-Rezeptor (Glykoprotein Ib/IX) auf der Oberfläche der Thrombozyten binden. So schafft er als sog. Adhäsivprotein eine Verbindung zwischen den Thrombozyten und der verletzten Gefäßwand und aktiviert die Thrombozyten (primäre Hämostase). Der von-Willebrand-Faktor gehört zu den Akute-Phase-Proteinen. Er bildet im Plasma spontan Multimere, d.h. immer länger werdende Ketten
Wann wird FIX gegeben?
Blutungen und Blutungsrisiken bei Hämophilie B
Wann wird FVII gegeben?
Blutungen und Blutungsrisiken bei Mangel an FVII (angeboren oder erworben) und Hemmkörperhämophilien
Was versteht man unter Hemmkörperhämophilien? Therapieoptionen?
Die Hemmkörperhämophilie ist eine seltene Gerinnungsstörung, die durch Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren verursacht wird. Tritt meist erst im hohen Alter, ist eine Art Autoimmunerkrankung
alternativ: Hämophilie A/B-Erkrankte bilden AK gegen therapeutische FVIII /IX aus
• Symptome: Blutungen trotz prophylaktischer Gabe von FVIII oder FIX; Nichtansprechen auf Blutungsbehandlung
• betroffen sind 10-30% der Hämophilie-A- und 1-3% der Hämophilie-B- Patienten
• solche Patienten werden therapieresistent
• schwerwiegendste Komplikation der Hämophilie-Therapie
• Therapieoptionen:
o Factor VIII Inhibitor Bypassing Agents, FEIBA: plasmatisches Multikomponenten-Präparat (FII, FVII, FIX, FX)
o rekombinanter FVIIa
Hämophilie A: Krankheitsursache, Epidemiologie, Symptome
• betroffen: Gen für Faktor VIII defekt
• X-chromosomal rezessiv vererbt
• weibliche, heterozygote Träger sind gesund
• Inzidenz: 1:5000 (männliche Neugeborene)
• nur männliche Individuen erkranken
• Risiko einer Vererbung ist 25% (50% für männliche Nachkommen)
• Häufigkeit und Schweregrad von Blutungen abhängig und vom Ausmaß der FVIII-Verminderung
• bei [FVIII] < 1% regelmäßig schwere spontane Blutungen in die Gelenke und Muskulatur
Hämophilie A Therapie
• Therapie:
o FVIII-haltige Plasmakonzentrate
o rekombinanter FVIII
o prophylaktisch oder nach Bedarf
o Gefahr der Bildung von "Hemmkörpern"
von-Willebrand-Jürgens-Krankheit
• betroffen: Gen für von-Willebrand-Faktor (vWF)
• vWF wird von Endothelzellen gebildet
• häufigste erbliche Bluntungskrankheit
• Prävalenz ~1%
• unterschiedliche Verlaufsformen
o milde Verlaufsform >80% der Patienten
o moderate Verlausform 15-20% der Patienten
o schwere Verlaufsform 1% der Patienten
• Therapie:
o Desmopressin
o vWF-haltige Gerinnungskonzentrate
Eigenschaften Faktor VIII
• Vitamin K-abhängige γ-Carboxylierung verschiedener Glutaminsäurereste
• Aktivierung über proteolytische Spaltung durch Thrombin
• wird im Plasma stabilisiert durch Bindung an von-Willebrand-Faktor
• Bezeichnung FVIII:C = Factor VIII coagulant activity
• Genlänge 186.000 bp
• kodierender Bereich 26 Exons (~9000 bp mRNA)
• Protein: 2.351 Aminosäuren (MW 267 kDa)
• 25 potenzielle Glykosylierungsstellen (MWnativ >300 kDa)
Hämophilie B: Krankheitsursache, Vererbung, Epidemiologie, Therapie
• betroffen: Gen für Faktor IX
• X-chromosomal rezessiv vererbt
• weibliche, heterozygote Träger sind gesund
• Inzidenz: 1:25000 (männliche Neugeborene)
• nur männliche Individuen erkranken
• Risiko einer Vererbung ist 25% (50% für männliche Nachkommen)
• Häufigkeit und Schweregrad von Blutungen abhängig vom Ausmaß der IX- Verminderung
Therapie:
o FIX-haltige Plasmakonzentrate
o rekombinanter FIX
o prophylaktisch oder nach Bedarf
o Gefahr der Bildung von "Hemmkörpern"
1 Internationale Einheit (I.E.) von Gerinnungsfaktoren entspricht was?
1 I.E. entspricht der Aktivität des jeweiligen Faktors in einem Milliliter eines großen Plasmapools (= 100% Aktivität)
Faktor IX Eigenschaften
• Genlänge 34.000 bp
• kodierender Bereich 8 Exons (~1.400 bp cDNA-Länge)
• Protein: 461 Aminosäuren (MW ~52 kDa)
• Serin-Protease, aktiviert Faktor X
• verschiedene potenzielle Glykosylierungsstellen
• Vitamin K-abhängige γ-Carboxylierung verschiedener Glutaminsäurereste
Wofür steht das "dhfr-" bei CHO-Zellen? Was für eine Auswirkung und Funktion hat das?
CHO Zellen ohne Dihydrofolatreduktase: ist immanent wichtig für das Herausfinden einer erfolgreichen Transfektion => die CHO-Zellen ohne DHFR benötigen Thymidin, Hypoxanthin und Glycin zum Wachsen. In das Genom dieser CHO dhfr- Zellen wird der gewünschte Genabschnitt kloniert, welches ein Gen für DHFR enthält. Wenn man dieses rekombinante Produkt nun auf einen thymidinfreien Selektionsagar aufträgt, so können nur die erfolgreich transfizierten Zellen wachsen)
Wofür steht PACE-SOL? Was steckt dahinter?
paired basic amino acid cleaving enzyme => eine Serin-Protease, die z.B. mit einer verkürzten, löslichen Form mit dem Blutgerinnungsfaktor Faktor IX zusammen transfiziert, da PACE-Sol für die Aktivierung des Blutgerinnungsfaktors nötig ist (spaltet Pro-Sequenz ab)
Was ist FEIBA?
Factor VIII Inhibitor Bypassing Agents, FEIBA: plasmatisches Multikomponenten-Präparat (FII, FVII, FIX, FX)
Wofür steht FCS?
fetal calp serum (fetales Kalb-Serum)
Durch welche Arzneistoffklassen kann eine antithrombotische Therapie erfolgen? Jeweils Beispiele nennen
• Beeinflussung der Plättchenaggregation (Thrombozytenaggregationshemmer)
o Inhibitoren der Cyclooxygenase (z.B. ASS)
o ADP-Rezeptorantagonisten (z.B. Clopidogrel)
o Inhibitoren des GP-IIb/IIIa-Rezeptors (Abciximab)
• Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulanzien)
o Vitamin-K-Antagonisten
o Heparin
o rekombinantes Antithrombin (Antithrombin alfa)
o rekombinantes Protein C (Drotrecogin alfa aktiviert)
o rekombinantes Hirudin (Lepirudin)
• Auflösung bereits gebildeter Thromben (Fibrinolytika)
o rekombinanter Gewebe-Plasminogenaktivator (Alteplase)
Wo greifen Antithrombin und Heparin in der Gerinnungskaskade ein?
Antithrombin: Aufbau, Wirkung, Anwendung
• 432 Aminosäuren, 50 kDa
• 6 N-Glykosylierungsstellen
• 3 Disulfidbrücken
• Serinprotease-Inhibitor (Serpin)
• inhibiert Enzyme der Blutgerinnungskaskade, z.B. Thrombin, IXa, Xa, XIa, XIIa
• Bindung von Heparin verstärkt inhibitorische Wirkung 1000-fach
• Anwendung: erblicher ATIII-Mangel
Was sind Serpine? Was ist ihre Aufgabe?
eine Familie an Plasmaproteinen, die für die Regulation von Proteasen zuständig sind. Viele von ihnen inhibieren z.B. Serin-Proteasen (Antithrombin)
Erblicher ATIII-Mangel
• autosomal-dominant vererbt (muss nur auf einem Allel sein)
• Prävalenz 1:2.000 bis 1:5.000
• geschätzte 175.000 Patienten in Europa
• Plasmaspiegel 40-70%
o Typ I (zu wenig ATIII gebildet)
o Typ II (funktionsgestörtes ATIII gebildet)
• Substitution nur bei erhöhtem Risiko (z.B. Operationen)
Autosomen Bedeutung, wieviele gibt es?
Chromosomen, die nicht zu den Gonosomen (Geschlechtschromosomen) gehören
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Hirudin
Protein aus dem Blutegel Hirudo medicinalis
• Therapie kontrolliert über aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (Für den Test wird im Labor zuvor ungerinnbar gemachtes Citratblut verwendet. Die Blutgerinnung wird durch Zugabe von Phospholipiden (sog. partielle Thromboplastine), Calciumionen und oberflächenaktiven Substanzen (Aktivatoren, z. B. Kaolin) in Gang gesetzt und die Zeit bis zum Eintreten der Gerinnselbildung gemessen)
• kein bekannter Hirudin-Inhibitor verfügbar
• bildet 1:1 Komplex mit Thrombin (direkter Thrombin-Antagonist)
• keine Affinität zu Faktor Xa
• Wirkung unabhängig von ATIII
• Thrombin aktiviert auch FV, FVII, FVIII, FXI. FXIII (verstärkt dadurch die Gerinnungskaskade)
Gewebe-Plasminogenaktivator (tPA): Wirkstoffklasse, Funktion, therapeutische Konzentration, rekombinante Produkte
• indirektes Fibrinolytikum (Thrombolytikum)
• 527 Aminosäuren (65 kDa Glykoprotein)
• Serin-Protease
• spaltet auch Fibrinogen, Faktor VIII und Faktor V
• spezifische Bindung an Fibrin (also an Thromben), dadurch 100- bis 1000-fach erhöhte Affinität zu Plasminogen
• therapeutische Konzentration 1.000-fach höher als physiologische
• rekombinante Produkte:
o Alteplase (Actilyse®)
o Reteplase (Rapilysin®)
o Tenecteplase (Metalyse®)
Impfstoffe: Funktion, Wer wird geimpft? Relevanz?
• Impfungen sind in der Regel keine therapeutischen, sondern prophylaktische Maßnahmen
• Impfungen konditionieren den Organismus für den Fall einer späteren Infektion mit einem bestimmten Erreger (ohne Erreger kein Impfstoff!)
• Impfstoffe werden gesunden Personen appliziert, was besondere Sorgfalt bei der Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert
• In der Regel ist das Gesundsein die Voraussetzung für eine Impfung
• Impfungen sind die wichtigsten prophylaktischen Maßnahmen gegen Infektionskrankheiten
Was ist unter Herdenimmunität zu verstehen? Warum sind hohe Durchimpfungsraten erstrebenswert?
bei ausreichendem Impfstatus einer Bevölkerung (>95%) werden auch nicht geimpfte Personen geschützt => besonders wichtig für Menschen, die nicht geimpft werden können! Neugeborene, Menschen, die Immunsuppressiva einnehmen etc!!!!
• Impfungen erfordern Einsicht und Disziplin, weshalb der Impfstatus einer Bevölkerung häufig zu wünschen übrig lässt
• Pathogene, deren einziges Reservoir der Mensch ist, können durch Impfungen ausgerottet werden!
Wofür werden bei Impfstoffen Adjuvanzien wie z.B. Al3+ benötigt?
Damit die Antigene im Impfstoff besser in antigenpräsentierende Zellen eindringen
Verlauf der Antikörpertiter bei der Immunisierung
passive Immunisierung
o Applikation spezifischer Immunglobuline (Antikörper) nach bereits erfolgter Exposition mit einem Erreger oder Toxin
o Sofortiger, aber kein anhaltender Schutz => hängt auch von der HWZ der AK ab
aktive Immunisierung
o Applikation eines von Pathogenen oder Toxinen isolierten Antigens vor einer Exposition (prophylaktisch)
o Impfstoffe müssen die volle Antigenität des Erregers haben, dürfen aber selbst keine Krankheit auslösen
o im Idealfall Aktivierung von B- und T-Zellen
o Reaktion des Immunsystems des Patienten baut lang anhaltenden Schutz auf (immunologisches Gedächtnis!)
