Biochemie: Lipidstoffwechsel

• Palmitinsäure C16:0
• Stearinsäure C18:0 

• Ölsäure C18:1
• Linolsäure C18:2 
• Linolensäure C18:3 
• Arachidonsäure C20:4 

• Lipide in der Nahrung
  • Abbau - Verdauungsenzyme
  • Emulgierung - Gallensäuren
  • Resorption - Mycellen
• Blutfett (Triglyceride; FS)
  • Verteilung an Gewebe - Blut
• Fett im Gewebe (Triglyceride; FS)
  • Energiegewinnung - β-Oxidation, Ketonkörper, Citratzyklus, oxidative Phosphorylierung 
• CO₂ + H₂O

Triglyceride aus der Nahrung werden hauptsächlich durch die Pankreas-Lipase abgebaut. Die Anwesenheit von Gallensäuren fördert die Hydrolyseaktivität der Pankreas-Lipase durch Bildung von Micellen. Die verschiedenen Bestandteile der Micellen (Monoacylglycerine, Fettsäuren, Cholesterin, fettlösliche Vitamine) werden in die Mucosazellen aufgenommen. 

In der Darmmucosazelle erfolgt die Resynthese von Triglyceriden aus Monoacyl- glyceriden und aktivierten Fettsäuren: 

• Fettsäure + ATP -> Acyladenylat + PPi -> Acyl-CoA + AMP 
  • + Monoacylglycerin --> Diacylglycerin 
• Fettsäure + ATP -> Acyladenylat + PPi -> Acyl-CoA + AMP 
  • + Diacylglycerin --> Tryacilglycerin

In der Mucosazelle erfolgt die Veresterung von resorbiertem Cholesterin. Die daraus entstandenen Cholesterinester und die Triglyceride assoziieren in der Folge im ER und Golgi-Apparat mit Phospholipiden und Apolipoprotein B₄₈, wobei die Chylomikronen entstehen. Diese werden dann via Lymphe ins Blut abgegeben: 

In Chylomikronen verpackt, werden die mit der Nahrung aufgenommenen Lipide zu den Geweben (v.a. Fettgewebe und Muskulatur) transportiert, wo die Triglyceride durch die Lipoprotein-Lipase abgebaut werden: 

Das Entladen eines Chylomikrons am Kapillarendothel erfolgt durch eine membranständige Lipoprotein-Lipase. Dabei werden die Triglyceride zu freien Fettsäuren und Glycerin hydrolysiert: 

Chylomikronen docken via Apoprotein C-II an die Lipoprotein-Lipase, die über Proteoglycane am Kapillarendothel verankert ist. 

Nach der Freisetzung durch die Lipoproteinlipase gelangen die Fettsäuren durch Fettsäuretransporter (1,2), resp. via einfache Diffusion, (3) in die Zelle: 

In der Zelle werden Fettsäuren rasch durch die Acyl-CoA-Synthetase aktiviert und mittels Fettsäure-bindenden Proteinen (FABP) an den Ort der Verwendung transportiert. 

Das zur Triacylglyceridsynthese benötigte Glycerin wird nach dessen Aktivierung zu Glycerin-3-Phosphat (α-Glycerophosphat) mit drei Acyl-CoA verestert: 

Fett wird in Adipozyten in Form von Fetttröpfchen (lipid droplets, LD) gelagert. Gebildet werden diese am endoplasmatischen Reticulum (ER): 

Die Speicherung der Tröpfchen erfolgt dann im Cytosol. 

Damit Lipide (Fette und Cholesterin) aus der endogenen Produktion (v.a. Leber) im Blut transportiert werden können, synthetisiert die Leber Lipoproteinpartikel: 

• VLDL (Very low density Lipoprotein): 55% Triglyceride
• LDL: (Low density Lipoprotein) 50% Cholesterin(ester)
• HDL (High density Lipoprotein): 42% Protein

Die von der Leber synthetisierten (endogenen) Triglyceride werden im Blut durch VLDL transportiert und (ebenfalls) von der Lipoproteinlipase abgebaut. Die VLDL werden in der Leber zusammengestellt und enthalten zudem Cholesterin, das via LDL zu, resp. in, die extrahepatischen Gewebe transportiert wird: 

Neben Triacylglyceriden transportieren VLDL und LDL auch Cholesterin zum Gewebe. Dieses wird zusammen mit dem LDL via Rezeptor-vermittelter Endozytose aufgenommen. LDL-Rezeptoren gelangen via Vesikel an die Membran. LDL bindet an den Rezeptor, via Endozytose gelangt das LDL in die Zelle, das Vesikel spaltet sich auf und die LDL-Rezeptorengelangen wieder an die Membran. Cholesterin gelangt in das ER und hemmt die Cholesterin-Biosynthese und fördert die Synthese und Prozessierung von LDL-Prorezeptoren. Im Golgi reifen sie zum LDL-Rezeptor

Störungen im Lipidstoffwechsel (Hypo- resp. Hyperlipoproteinämien) stellen ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass ein direkter Zusammenhang besteht zwischen (erhöhtem) Serum-Cholesterinspiegel und der Mortalität durch arteriosklerotischer Erkrankung der Koronararterien: 

• Normales Blutgefäss
• Ablagerung aus Cholesterin und Zellbestandteilen in der Gefässwand (Plaque). Sie wölbt sich in das Gefässinnere vor und engt sie ein
• Einriss der Plaque und vollständiger Verschluss des Gefässes durch ein Blutgerinnsel

Die HDL beladen sich mit Cholesterin(ester) und transportieren diese von der Peripherie (zurück) in die Leber: 

Für die vollständige Spaltung von Triacylglyceriden im Fettspeicher werden drei Enzyme benötigt: 

Die freigesetzten Fettsäuren werden ans Blut abgegeben und - an Albumin gebunden - zur Leber und zu den Muskeln transportiert. 

Serum Albumin ist ein multifunktionelles Protein, das u.a. hydrophobe Substanzen, wie z.B. Fettsäuren, transportiert: 

Albumin weist sechs verschiedene Bindungsstellen (hydrophobe Taschen) für Fettsäuren auf (1-6). Im Normalfall sind 0.1-2 mol Fettsäuren pro mol Albumin gebunden. 

Je nach Ursprung der Lipide (Triglyceride/Cholesterin) erfolgt ihr Transport im Blut durch unterschiedliche Systeme: 

• Transport von Triacylglyceride, Phospholipide und Cholesterin von der Leber zu extrahepatischen Geweben durch das Blut via VLDL --> LDL ins Fettgewebe und in den Muskel.
• Fettgewebe-Lipide werden in freie FS gespalten und durch das Blut via Albumin zur Leber gebracht.
• Peripheres Cholesterin wird via HDL in die Leber gebracht und dort über die Galle ausgeschieden
• Nahrungslipide wird im Darm aufgenommen und via Chylomikronen in die Leber, ins Fettgewebe und die Muskel gegeben

Da Fettsäuren chemisch sehr reaktionsträge sind, müssen sie vor dem Abbau in einer ATP-abhängigen Reaktion aktiviert werden.

Das weitaus meiste Acyl-CoA entsteht im Cytosol und zwar aus Fettsäuren, die entweder aus dem Extrazellulärraum aufgenommen werden oder aus der intrazellulären Lipolyse (Triglyceridabbau) stammen. Da alle Enzyme für den Abbau der Fettsäuren in der mitochondrialen Matrix lokalisiert sind, das Acyl-CoA die innere Mitochondrienmembran aber nicht passieren kann, muss ein Transportsystem eingeschaltet werden: Der Carnitin-Carrier. 

Der Carnitin-Carrier kommt in praktisch allen Organen vor. Zellen mit einer hohen Fettsäureabbaurate haben einen besonders hohen Gehalt an Carnitin. 

Der Abbau der Fettsäuren erfolgt durch sukzessive Abspaltung von C2-Bruchstücken am β-C-Atom (β-Oxidation). Die β-Oxidation besteht aus vier Einzelreaktionen.
Als Produkte entstehen Acetyl-CoA und ein um zwei C-Atome verkürztes Acyl-CoA, sowie FADH2 und NADH. 

1. Acyl-CoA-Dehydrogenase: Dieses Enzym katalysiert die FAD-abhängige oxiation einer aktivierten FS, wobie zwischen C2 und C3 der Kohlenwasserstoffkette eine trans-DoBi (∆²-trans-Enoyl - CoA) eingeführt wird.
2. Enoyl-Hydratase: Die trans-DoBi der ersten Reaktion wird hydratisiert, wobei die OH-Gruppe ans C3 des Enoyls angelagert wird (3-Hydroxyacyl - CoA)
3. 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase: Das 3-Hydroxyacyl-CoA ird in einer NAD-abhängigen Oxidation zum 3-Ketoacyl-CoA oxidiert.

4. β-Ketothiolase: Im letzten Schritt wird mithilfe eines CoA vom 3-Ketoacyl-CoA Acetyl-CoA abgespalten. Dadurch verkürzt sich die FS-Kette um 2 C-Atome

Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 H₂O + 7 NAD⁺ + 7 CoA-SH --> 8 Acetyl-CoA + 7 FADH₂ + 7 NADH + 7 H⁺ 

• 8 Acetyl-(CoA) --> Citrtzyklus
• 8 (Acetyl)-CoA --> Ketonkörper
• 7 NADH + 7 FADH₂ --> Atmungskette

Mit 1 NADH =2,5 ATP und 1 FADH₂ =1.5 ATP

Der Abbau von ungeradzahligen resp. ungesättigten Fettsäuren benötigt zusätzliche Enzyme:

Beim Abbau von ungeradzahligen FS entsteht nach dem letzten Durchgang anstelle eines Acetyl-CoA ein Propionyl-CoA; dieses wird in drei weiteren Reaktionsschritten via Succinyl-CoA in den Citratzyklus eingeschleust.

Beim Abbau von ungesättigten Fettsäuren müssen die Doppelbindungen in der cis- Konfiguration durch enzymatische Reaktionen in die trans-Konfiguration umgelagert werden. 

Das in den Leber-Mitochondrien anfallende Acetyl-CoA aus der β-Oxidation kann zur Ketonkörper-Biosynthese verwendet werden: 

• 2 Acetyl-CoA-Einheiten werden zum Acetoacetyl-CoA umgesetzt, das dann durch eine weitere Reaktion mit mit einem Acetyl-CoA zum HMG-CoA reagiert. 
• Bei der Ketogenese wird aus HMG-CoA durch die HMG-CoA-Lyase Acetyl-CoA abgespalten, sodass Acetoacetat entsteht.
• Acetoacetat kann als ß-Ketonsäure spontan zum Aceton decarboxylieren oder wird enzymatisch zum ß-Hydroxybutyrat reduziert. 

Nur die Leber ist befähigt, Ketonkörper zu synthetisieren, kann diese aber nicht verwerten -> Fluss von Ketonkörpern von der Leber zu den Geweben! 

In Phasen von allgemeinem Energiemangel können Herzmuskel und Gehirn die Ketonkörper dem Stoffwechsel zuführen und zur Energiegewinnung nutzen: 

(Succinyl-CoA und Succinat als Verbindung zum Citratzyklus)