B2: KV21 Schilddrüsen-Hormone

Jod wird mit der Nahrung aufgenommen und via Blut zu den Thyreozyten transportiert. Das Jod wird über Na+/Iodid-Symporter (NIS) und Pendrin aufgenommen.

• Thyroxin (T4)
• Triiodthyronin (T3)
• Reverses T3
• Calcitonin

• Triiodthyronin

.

.

Das Iod befindet sich am falschen Ring (am äusseren statt m inneren) und hat deshalb keine physiologische Wirkung.

• Hemmt den Knochenabbau durch Einbau von Calcium & Phosphat in den Knochen, Hemmung der Osteoklasten
• Gegenspieler von PTH

1. Die Schilddrüse fängt Iodid (wird als Iod-Anion I- im Darm aufgenommen) ein. Das Iodid I- gelangt über den Na/I-Symporter NIS in der basolateralen Membran in die Follikelepithelzelle. NIS transportiert I- gegen einen elektrochemischen Gradienten – dabei hilft ihm der Natrium-Gradient.

2. Über Pendrin (apikale Membran) verlässt I- die Follikelepithelzelle und gelangt ins Kolloid = Follikellumen. Parallel dazu werden Thyreoglobulin und Thyroid-Peroxidase aus Vesikeln ins Kolloid freigesetzt. Thyreoglobulin enthält Thyrosyl-Gruppen, an welche I- binden kann. Die Peroxidase oxidiert I^- (Iodid)  zu I⁰ (Iodin).

3. Iodierung von Thyreoglobulin - durch TSH stimuliert.

4. Thryeoglobulin hängt/konjugiert iodierte Tyrosine aneinander, um T4 und T3  zu bilden. Die Schilddrüsenhormone sind durch die Bindung inaktiv. - Stimuliert durch TSH.

5. Endozytose von iodiertem Thyreoglobulin in die Follikelepithelzelle.

6. Das endozytierte Vesikel fusioniert mit dem Lysosom und bildet das Lysoendosom. In diesem Vesikel hydrolysieren die lysosomalen Enzyme Thyreoglobulin und spalten T3 und T4 ab. Ausserdem entstehen Diiodthyronin DIT und Monoiodthyronin MIT. Von DIT und MIT wird das Iod abgespalten, welches dann wieder für die Iodierung verwendet werden kann - der Rest wird im rauen ER in den Ribosomen für die Thyroglobulin-Synthese wiederverwendet.

7. Vesikel setzen T4 (90%) und T3 (10%) an der basolateralen Membran frei. Transporter unbekannt. T4 kann über das Enzym Deiodinase (kurz vor Eintritt ins Blut) in das wirksamere T3 umgewandelt werden. Die Hormone gelangen ins Blut. Andere Gewebe (Leber, Niere) wandeln T4 in T3 oder rT3 um.

Zwei iodierte Tyrosinreste werden zu Radikalen oxidiert, die miteinander unter Ausbildung einer Etherbindung reagieren. Nach Übertragung des Iodtyrosylrestes bleibt der Aminosäurerest als Dehydroalanin zurück.

• Follikelzellen
• Parafollikuläre Zellen = C-Zellen

Die Schilddrüsenhormone werden in einer Glykoprotein-haltigen extrazellulären Flüssigkeit = Kolloid (gelatinöse bis zähe Masse) gespeichert (im follikulären Lumen).

• zum grössten Teil gebunden (verlängert Halbwertszeit von T4 (HWZ: 8 Tage) und T3 (24h). Ihre Überlebenszeit ist damit länger als die von Steroidhormonen oder Peptidhormonen.
  • Tyroxin-bindendes Globulin TBG
  • Albumin
  • Transthyretin
• kleiner Teil frei im Blut 0.3% = biologisch aktiver Teil

Die Aktivierung erfolgt zu einem geringen Teil bereits in der Schilddrüse, aber v.a. in der Peripherie (Leber, Niere). Dabei wird T4 durch Deiodierung am Tyrosinring zu T3.

Eine Deiodierung am Phenolether-Ring führt zu inaktivem rT3.

Die Aktivierung und Inaktivierung erfolgt durch die Enzymklasse Deiodasen.

• sind Selenoenzyme
  • drei Isoformen
  • enthalten Selenocystein im aktiven Zentrum

Die 5’/3’-Deiodinase (äusserer Ring) entfernt ein Iod vom äusseren Ring, dadurch entsteht T3.

Die 5/3-Deiodinase (innerer Ring) entfernt ein Iod des inneren Ringes, dadurch entsteht rT3.

Weil die 3’ und 5’ Stellen in T4 stereochemisch äquivalent sind, entsteht bei Entfernung des einen oder anderen Iods T3.

Das Entfernen von Iod auf Position 3 oder 5 des inneren Rings führt zur Produktion von rT3.

Eine weitere Deodinierung durch diese zwei Enzyme führt zu T0 (= Thyronin).

1. Schilddrüsenhormone gelangen entweder durch Diffusion oder durch einen Transporter in die Zelle.
2. Sie binden an den Thyroid Hormon Rezeptor, einen nukleären Rezeptor. Der Rezeptor bildet zusammen mit dem Retinsäure-X-Rezeptor RXR ein Heterodimer, welches an die DNA (Thyroid response elemnts) bindet und die Transkription spezifischer Gene modifiziert.
3. Aus diesen Genen werden folgene Proteine stimuliert:
   1. Na/K-Pumpe
   2. Glukogenese-Enyzme
   3. Atmungsketten-Enzyme
   4. Myosin-schwere Kette
   5. beta-adrenerge Rezeptoren
   6. u. viele andere

• Metabolismus
• Kohlenhydrat-Stoffwechsel
• Protein-Stoffwechsel
• Fett-Stoffwechsel
• Fett-Stoffwechsel
• Thermogenese
• autonomes Nervensystem
• Herz
• Körperwachstum
• Gehirnentwicklung
• Gonadenfunktion
• Erythropoese
• Na/K-Pumpe (sinnlose Zyklen)

= gesteigerte basale metabolische Rate BMR (= Betrag der Energie, die während der Ruhephase verbraucht wird)

.

• gesteigerte Glukoneogenese
  • Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
  • Pyruvat-Carboxylase
  • Glukose-6-Phosphatase
• gesteigerte Glykogenolyse
• erhöhte Kohlenhydratresoprtion im Dündarm
• gleichbleibende Blutglukose

= Kohlenhydratabbau. Thyroidhormone führen zu einer Steigerung der Glukoseproduktion in der Leber (v.a. via Glukoneogenese). Der Blutzucker wird aber nicht beeinflusst, unter der Voraussetzung, dass das Pankreas entsprechend Insulin ausschüttet. Thyroidhormone induzieren die Expression von Schlüssel-Enzymen der Glukoneogenese (siehe oben).

• gesteigerte Lipogenese (Leber)
• gesteigerte Lipolyse (Fettgewebe)
• sinkender Cholesterin-Spiegel

= Energiegewinnung für die Glukoneogenese in der Leber.

Braunes Fettgewebe exprimiert das mitochondriale Enzym uncoupling protein UCP/Thermogenin. Es entkoppelt die oxidative Phosphorylierung und stoppt so die ATP-Generierung. Mitochondrien verbrauchen O2 und produzieren Wärme.

• gesteigerte Synthese
• gesteigerte Proteolyse
• erhöhter Muskelverlust

Die abgebauten Muskelproteine (bzw. die Aminosäuren) dienen als Substrate für die Glukoneogenese in der Leber. In physiologischen Konzentrationen üben die Schilddrüsenhormone anabole Wirkungen, bei Überfunktion katabole Wirkungen aus.

• erhöhte Expression von beta-Adrenorezeptoren
• gleichbleibender Spiegel der Katecholamine

• gesteigerte Herzleistung
• gesteigertes Herzzeitvolumen (= Schlagvolumen x Herzfrequenz)
• vermindertet Gefässwiderstand

= positiv inotroper und chronotroper Effekt. Z.T. bedingt durch Steigerung der Transkription der Ca2+-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum. Auch via Steigerung der Expression von beta-adrenergen Rezeptoren.

• Differenzierung von Chondrozyten
• Aktivierung von Osteoblasten & Osteoklasten
• erhöhter Ca2+-Spiegel im Blut

• Axon-Wachstum
• Verzweigung von Dendriten
• Myelinisierung

Schilddrüsenhormone sind bedeutsam für die Reifung des Gehirns und erhalten die Gehirnleistung bei Erwachsenen. Sie wirken auf das neurofibromuskuläre Reizleitungssystem (Sehnenreflexe).

Die Wirkung der Schilddrüsenhormone auf die Entwicklung ist noch nicht völlig geklärt.

Förderung des Energieverbrauchs (= erhöhter Metabolismus) mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch und erhöhten Transkription von Na+/K+-ATPase. Z.T. erfolgt ein Verbrauch von Energie ohne sinnvolle Nutzung (= Futile cycles d.h. sinnlose Zyklen) mit Wärmeproduktion (zusammen mit den Katecholaminen; Entkopplung der Atmungskette UCP).

Sie erfolgt durch die Hypothalamus-Hypophysen-Achse.

1. Der Hypothalamus schüttet Thyrotropin Releasing Hormon TRH aus.
2. TRH regt die Hypophyse zur Ausschüttung von Thyroid Stimulierendem Hormon TSH an. TRH wirkt dabei auf den TRH-Rezeptor (GPCR), wodurch eine Signalkaskade ausgelöst wird: G alpha -> Phospholipase C -> IP3/DAG -> Ca2+ Freisetzung / Proteinkinase C (Protein-Phosphorylierung) -> Ausschüttung der TSH-Vesikel
3. TSH bewirkt eine verstärkte Bildung der Schilddrüsenhormone T3 und T4. TSH wirkt auf den G-Protein-gekoppelten TSH-Rezeptor – Signalkaskade: Adenylatzyklase à cAMP à Proteinkinase A. Diese hat folgende Effekte:
   • Iodid-Aufnahme durch Na/I-Symporter
   • Iodierung von Thyreoglobulin im Kolloid
   • Konjugation des iodierten Tyrosins von T4 und T3, gebunden an Thyreoglobulin
   • Endozytose des iodierten Thyreoglobulins in die Follikelzellen
   • Proteolyse des iodierten Thyreoglobulins in den Follikelzellen
   • Sekretion von T4 und T3 in den Blutkreislauf
   • Hyperplasie der Schilddrüse wegen den Wachstumseffekten von TSH

Schilddrüsenhormone gelangen über die Blutbahn an die Zielzellen und entfalten dort ihre Wirkung, wobei sie sich ganz ähnlich wie Steroidhormone verhalten. Über die Blutbahn gelangen die Hormone auch in den Bereich von Hypothalamus und Hypophyse. Diese können mit speziellen Rezeptoren den T3 und T4-Blutspiegel wahrnehmen = Aufrechterhaltung des Schilddrüsenhormonspiegels (Ausschüttung von Thyroxin wird verstärkt, wenn der Thyroxinspiegel im Blutplasma absinkt).

Mit wachsendem T3- und T4-Spiegel wird die Bildung von TRH und TSH zunehmend gehemmt (Regulation der Konzentration an Schilddrüsenhormonen im Blutplasma).

Dopamin und Somatostatin hemmen die thyreotropen Zellen der Adenohypophyse.

• Kretinismus
• Hypothyroidismus
• Morbus Basedow/Graves disease

Dabei produziert die kindliche Schilddrüse zu wenig Thyroxin (= Iodmangel). Der gesamte Stoffwechsel ist verlangsamt. Konsequenzen:

• Missbildung des Skeletts (verkürzte Extremitäten, Minderwuchs, Zwergwuchs)
• Sprachstörungen
• Schwerhörigkeit
• verzögerte geistige Entwicklung

• verstärkter Knochenumbau
• erhöhte Gefahr von Knochenbrüchen

Die T3-Konzentration im Blutplasma ist beim Menschen grundsätzlich sehr konstant, kann aber durchaus in gewissen Situationen (v.a. schwere Erkrankungen) beeinflusst werden. Einerseits geht dann klassischerweise T3 runter (und das rT3 rauf). Je schwerer die Krankheit, umso stärker kann auch die gesamte thyreotrope Achse heruntergefahren werden. Aber physiologischerweise (bei alltagsüblichem Stress) ist T4 sehr stabil.

• Der häufigste Grund dafür ist ein Iod-Mangel. Verursacht wird er meist durch eine Autoimmunerkrankung mit Namen Hashimoto. Dabei kommt es zur Antikörper-Produktion gegen die Follikelepithelzellen und TSH-Rezeptoren. Dadurch wird die Schilddrüsenfunktion blockiert.
• erhöhtes TSH, normale Spiegel von T3 und T4
• Symptome:
  • Kropf
  • Hautveränderungen
  • periphere Ödeme
  • Verstopfungen
  • Kopfschmerzen
  • Müdigkeit
  • kein Eisprung (bei Frauen)

Autoimmunerkrankung, wobei Antikörper gegen TSH produziert werden. Sie stimulieren die Follikelepithelzellen der Schilddrüse. Es kommt zu einer erhöhten Iod-Aufnahme und zu einer gesteigerten T3 - und T4 – Synthese. Häufig, aber nicht immer, geht die Krankheit mit einem Kropf und einem Hyperthyroidismus einher. Das Wachstum der Schilddrüse (über TSH) wird angeregt, dadurch vergrössert sie sich.

Symptome (bei Hyperthyreose):

• Schlaflosgkeit
• Gereiztheit
• Tremor
• Sinustachykardie
• Gewichtsverlust
• Osteoporose
• Zyklusstörungen
• endokrine Orbitophathie (Exophtalmus = Heraustreten der Augäpfel)

Therapie: Radiotherapie