Arzneimittel

Indirekte Antikoagulanzien hemmen die plasmatische Gerinnung nicht direkt.

Cumarine (Vitamin-K-Antagonisten)

Die sogenannte „orale Antikoagulation“ mit Cumarinen – wie etwa Phenprocoumon – erfolgt in Form einer regelmäßigen Tabletteneinnahme, deren Dosis anhand regelmäßiger Blutabnahmen mit Bestimmung der INR (früher Quick) festgelegt wird. Je höher die INR, desto intensiver ist die Antikoagulation.

Die orale Antikoagulation ist preisgünstig und auch ambulant ohne wesentliche Probleme durchführbar. Die Wirkung hält mehrere Tage an, was bei Blutungen oder Operationen nachteilig sein kann.

Heparine

Bei den ausschließlich parenteral applizierbaren Heparinen handelt es sich um Glykosaminoglykane, deren gerinnungshemmende Wirkung auf eine Aktivitätssteigerung von endogenem Antithrombin zurückzuführen ist. Antithrombin führt zu Inaktivierung des gerinnungsfördernden Faktors Xa.

Während die Wirkung von unfraktioniertem Heparin durch die Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit getestet werden kann, können niedermolekulare Heparine nur über die Anti-Faktor-Xa-Aktivität überprüft werden. Die Gabe von fraktioniertem Heparin wirkt sich somit nicht auf die INR aus.

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK):

Direkte orale Antikoagulanzien werden auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet. Hierbei bezieht sich ‚neu‘ auf die jahrzehntelang einzigen, weitgehend wirkgleichen oralen Antikoagulanzien aus der Gruppe der Cumarine.

Faktor Xa-Hemmer:

- Rivaroxaban (Xarelto von Bayer)

- Apixaban (Eliquis von BMS- Pfizer)

- Edoxaban (Lixiana von Daiichi-Sankyo)

Thrombin-Hemmer:

- Dabigatranetexilat (ProDrug, Throbinhemmer)

1. Wirkung: Beruht auf einer Hemmung des für die Bildung von Blutgerinnungsfaktoren wichtigen Vitamin-K-Stoffwechsels. In der Medizin werden Cumarine als blutgerinnungshemmende Arzneistoffe eingesetzt (Antikoagulantien). Darüber hinaus werden Cumarine auch als Rodentizide insbesondere zur Rattenbekämpfung genutzt.

2. Wirkung: Cumarinderivate vermindern die Bildung der Gerinnungsfaktoren also dadurch, dass sie die Regeneration des Vitamin K in seine biologisch aktive Form kompetitiv hemmen. Die Wirkung tritt erst ein, nachdem die Gerinnungsfaktoren, die zum Zeitpunkt der Gabe des Cumarinderivats im Blut zirkulierten, teilweise verbraucht sind. Dies ist erst nach etwa sechs Stunden der Fall. Das Wirkmaximum wird nach 36–48 Stunden erreicht.

3. Therapieüberwachung: INR und Quick-Wert. Bei zu hohen INR-Werten bzw. zu niedrigen Quick-Werten besteht eine stark vermehrte Blutungsbereitschaft, während bei zu niedrigen INR- bzw. zu hohen Quick-Werten eher wieder Blutgerinnsel entstehen können. Bei Quick-Wert im therapeutischen Bereich (15 - 25% = INR 3,0 - 4,5) sind kleinere chirurgische Eingriffe möglich (Extraktion, WSR). Bei grösseren Eingriffen (z.B. PA-Chirurgie) ist ein Anheben des Quick-Wertes (auf ca. 30% - 40% = INR 1,5 - 2,5) erforderlich.

4. Indikation: Die Therapie mit Cumarinen ist bei Patienten notwendig, bei denen ein hohes Risiko für das Eintreten einer Thrombose besteht: 

5. Die Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen der Cumarine ergeben sich aus ihrer Hauptwirkung. Da unter Cumarin-Therapie die Blutgerinnung vermindert wird, treten vermehrt Blutungen auf. Bei Bestehen einer Schwangerschaft ist die Anwendung von Cumarinen wegen der fruchtschädigenden Wirkung kontraindiziert.

6. Wechselwirkungen: Die Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure verstärken die Blutungsgefahr.

7. Präparate: Bekannte Cumarine sind

• Phenprocoumon (Produktnamen Marcumar, Falithrom)

• Warfarin (Produktnamen Coumadin, Marevan)

• Acenocumarol (Produktnamen Sintrom)

8. Antidot: Bei Vergiftungen mit Cumarinen muss unverzüglich hoch dosiertes Vitamin K als Antidot gegeben werden, um die fehlende Vitamin-K-Regeneration zu kompensieren.

Noch zu ergänzen

1. Handelsname: Eliquis (BMS, Pfizer)

2. Apixaban ist in der EU auch zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Im Juli 2014 erhielt Apixaban in der EU zusätzlich die Zulassung zur Therapie und Rezidivprophylaxe von Lungenembolien und tiefen Venenthrombosen.

3. Absetzen von Eliquis: 24 bis 48 Stunden vor dem Eingriff, je nach Blutungsrisiko des Eingriffs

4. Überdosierung: Aktivkohle könnte bei Überdosierung hilfreich sein, da Aktivkohle die Halbwertszeit reduziert.

5. Blutgerinnungstest: nicht empfohlen (PT, INR, aPTT). die beobachtbaren Veränderungen sind zu gering und zu variabel. In Ausnahmefällen: Anti-Faktor Xa Test.

6. Keine Gabe im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die auf die Hämostase wirken.

Rivaroxaban (Handelsname Xarelto®; Hersteller Bayer AG) ist ein Arzneistoff zur Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulation, Antithrombotikum). Die Substanz ist ein direkter Faktor Xa-Inhibitor und gehört damit zur Gruppe der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), die auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet werden.

Die Substanz ist zugelassen zur Prophylaxe venöser Thrombosen und Embolien (Venöse Thromboembolie, VTE) bei Patienten mit Hüftgelenks- oder Kniegelenksersatz, zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und zur Akut- und Langzeitbehandlung von Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Der Arzneistoff wird in Form einer Tablette eingenommen (orale Applikation).

Im September 2013 wiesen die Hersteller der "neuen oralen Antikoagulanzien" (Apixaban, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban) in einem gemeinsamen, mit den zuständigen Arzneimittelbehörden abgestimmten Informationsbrief darauf hin, dass Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studien und aus der Praxis gezeigt haben, dass auch bei den neuen oralen Antikoagulantien ein signifikantes Risiko für schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge, besteht. Um das Blutungsrisiko zu minimieren, müssen die verordnenden Ärzte das Blutungsrisiko der Patienten individuell beurteilen und die Angaben zu Dosierung und Gegenanzeigen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beachten. Gemeinsam sind allen neuen oralen Antikoagulantien die folgenden Gegenanzeigen:

1. Akute, klinisch relevante Blutungen

2. Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden

3. Gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulantien wie zum Beispiel Heparinen oder Vitamin-K-Anagonisten (mit wenigen Ausnahmen).

Auch eine Nierenfunktionsstörung kann eine Gegenanzeige darstellen, allerdings gelten hierbei für die drei Arzneimittel unterschiedliche Empfehlungen.

Zus.: 1 g enth.: Nystatin 100 000 I.E.

25 g (N1). 50 g (N2)

Anw.: Nystatinempfindl. Hefepilzinfektion der Mundhöhle (Candida albicans, "Soor").

Anw.-beschränk.: Sehr untergewichtige u. unreife Frühgeb. (wg. d. hoh. Osmolarität).

Nebenw.: Selten Überempfindlichkeitsreaktion

Dos.: 3- bis 6-mal tgl., in schweren Fällen alle 2 Std., jeweils 1 g Mundgel einnehmen. Säugling: jeweils vor u. nach d. Mahlz. ½-1 g in d. Mundhöhle geben.

Bild: Auschnitt aus der Heparinstruktur

1. Definition, Wirkung: Heparine sind körpereigene Vielfachzucker (Polysaccharide), die hemmend auf die Gerinnungskaskade wirken und daher auch therapeutisch zur Blutgerinnungshemmung verwendet werden. Heparin wird nicht aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen und muss deshalb parenteral verabreicht werden, das heißt, je nach Anwendungsbereich gespritzt oder als Salbe angewandt werden.

Die gerinnungshemmende Wirkung beruht darauf, dass im Blut Antithrombin III zirkuliert, ein Proteaseinhibitor, der aktivierte Gerinnungsfaktoren wie Thrombin und Faktor Xa (und weitere) hemmt. Heparin bindet an Antithrombin III, wodurch die Bindung an die Gerinnungsfaktoren etwa tausendfach schneller abläuft.

Heparine mit Kettenlängen von 5 bis 17 werden als niedermolekulare Heparine (NMH), englisch Low Molecular Weight Heparine (LMWH), mit Kettenlängen ab 18 als unfraktionierte Heparine (UFH) bezeichnet.

Heparin wird angewandt zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen. Seine Dosis wird nicht in Gramm angegeben, sondern in Internationalen Einheiten (IE): Eine Einheit verhindert die Gerinnung von 1 ml citrathaltigem Plasma nach Zugabe von CaCl2 bei 37 °C über eine Stunde.

Heparin kann auch eingesetzt werden, um das Gerinnen von Blutproben zu vermeiden. Heparin-Salbe wird angewandt zur unterstützenden Behandlung bei akuten Schwellungszuständen nach stumpfen Verletzungen (Blutergüssen).

2. Unerwünschte Wirkungen: Die Hauptnebenwirkung von Heparin sind Blutungen. Niedermolekulare Heparine weisen eine geringere Häufigkeit dieser Nebenwirkungen auf. Sie haben jedoch gegenüber dem längerkettigen Heparin aufgrund ihrer geringeren Wirkung auf die Deaktivierung von Thrombin einen geringeren therapeutischen Effekt.

3. Kontrolle: Damit weder zu viel (Gefahr der Blutung) noch zu wenig (Gefahr der Thrombose) Heparin gegeben wird, sollte bei Patienten mit UFH die PTT (Partial Thromboplastin Time, partielle Thromboplastinzeit) bestimmt werden. 

Niedermolekulares Heparin muss normalerweise nicht kontrolliert werden - ein wichtiger Vorteil für den Patienten. Bei Bedarf kann aber die richtige Dosierung durch Messung der Anti-Xa-Aktivität bestimmt werden. Dabei muss die Messung vier Stunden nach der subkutanen Injektion erfolgen, um standardisierte Bedingungen zu schaffen.