Antimykobakterielle Wirkstoffe
Antimykobakterielle Wirkstoffe
Antimykobakterielle Wirkstoffe
Charakteristikum Mykobakterium
hoher Anteil an langkettigen, alpha-verzweigten C40 bis C60 Fettsäuren, den sog. Mycolsäuren, in der Zellwand
=> hohe Widerstandsfähigkeit gegen viele antibakterielle Wirkstoffe!
Einteilung der Wirkstoffe
Einteilung der Wirkstoffe:
• Hemmstoffe der mykobakteriellen Zellwandfunktion z.B. Isoniazid, Ethambutol
• Hemmstoffe der bakteriellen Zellwandsynthese z.B.Terizidon, D-Cycloserin (aktiver Metabolit von Terizidon)
• Hemmstoffe der RNA-Polymerase z.B. Rifampicin, Rifabutin
• Hemmstoffe der Folsäuresynthese z.B. Dapson
• Hemmstoffe der Proteinbiosynthese z.B. Streptomycin
oft Kombination aus 4 unterschiedlichen Klassen
Wie lange muss therapiert werden?
mindestens 6 Monate, da Mykobakterien sehr widerstandsfähig sind
wichtigste Mykobakterien
Mykobakterium tuberculosis (Tuberkulose), Mykobakterium leprae (Lepra)
Standard-Tuberkulose-Therapie
Isoniazid + Rifampicin + Ethambutol + Pyrazinamid
Isoniazid Struktur, Abkürzung für..
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
Abkürzung für Isonicotinsäurehydrazid
Hydrazin-Gruppe
• schnelle Resorption nach p.o. Einnahme, HWZ: 1 - 4,4 h (Pharmakogenetik!)
Protionamid
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
• vollständige Resorption nach p.o. Applikation
Isoniazid und Protionamid Wirkmechanismus
Abkürzung für Enoyl-ACP-Reduktase
InHa
Bioaktivierung Isoniazid
Isoniazid InhA Bindung
direkte Interaktion mit Basen, nicht mit Phosphaten
InhA: beim Aufbau der Mykolsäuren reduziert es die DoBi zwischen alpha, beta C
Isoniazid Biotransformation wichtig!!
Pyrazinamid
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
Prodrug: wird enzymatisch zu Pyrazinsäure hydrolysiert, die (Mycol-)Fettsäuresynthase I (FASI) hemmt.
• Besonders in sauren Arealen (z.B. in Phagolysosomen) gut wirksam: undiss. Säure ist Wirkform!?
Ethambutol
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
• nur rechtsdrehendes S,S-konfiguriertes Enantiomer ist wirksam.
• bakteriostatisch
• hemmt Arabinosyl-Transferasen (Zellwandaufbau) indem es die Akkumulation von Decaprenyl-P-
Arabinose induziert
Terizidon
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandsynthese
• Terephthaldialdehyd gekoppelt mit D-Cycloserin
• D-Cycloserin wird von D-Ala-Carrier der Bakterienzelle erkannt und aufgenommen
• D-Cycloserin hemmt die D-Alanin-Racemase
D-Cycloserin
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandsynthese, Metabolit von Terizidon
• Terephthaldialdehyd gekoppelt mit D-Cycloserin
• D-Cycloserin wird von D-Ala-Carrier der Bakterienzelle erkannt und aufgenommen
• D-Cycloserin hemmt die D-Alanin-Racemase
Rifampicin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
Ansa-Verbindung: planares Ringsystem + Henkel
• partialsynthetisch
• wirkt geg. versch. Mykobakterien und grampositive Bakterien
• in Kombination mit Isoniazid, Pyrazinamid, oder Ethambutol zur Verringerung von Resistenzen
• lipophil, gut resorbierbar, überwindet B/H-Schranke und Plazenta
• Metabolismus: Deacetylierung and C21-OH;
• starker CYP Induktor, speziell CYP3A4! Verkürzung der HWZ von 2-5 h auf 1-2 h nach
Bindung von Rifampicin an die bakt. RNA-Polymerase
Rifabutin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
• partialsynthetisch,
• bei M. tuberculosum 10-fach potenter als Rifampicin
• geringere Resorption als Rifampicin, aber Anreicherung in Geweben und Zellen
• 5- bis 10-fach höhere Konz in der Lunge als im Plasma
• ebenfalls CYP3A4-Induktor und wird auch von diesem metabolisiert.
Rifaximin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
• halbsynthetisches Rifampicin-Derivat
• bei Reisediarrhö Erwachsener
• seit 1987 in Italien, seit 2008 in D.
Dapson
• Lepra-Therapie und entzündlicher Hauterkrankungen
• ähnlich wie bei Sulfonamiden Hemmung der bakt. Folsäuresynthese,
Mechanismus jedoch unklar
-
- 1 / 21
-
Cartes-fiches
Charakteristikum Mykobakterium
hoher Anteil an langkettigen, alpha-verzweigten C40 bis C60 Fettsäuren, den sog. Mycolsäuren, in der Zellwand
=> hohe Widerstandsfähigkeit gegen viele antibakterielle Wirkstoffe!
Einteilung der Wirkstoffe
Einteilung der Wirkstoffe:
• Hemmstoffe der mykobakteriellen Zellwandfunktion z.B. Isoniazid, Ethambutol
• Hemmstoffe der bakteriellen Zellwandsynthese z.B.Terizidon, D-Cycloserin (aktiver Metabolit von Terizidon)
• Hemmstoffe der RNA-Polymerase z.B. Rifampicin, Rifabutin
• Hemmstoffe der Folsäuresynthese z.B. Dapson
• Hemmstoffe der Proteinbiosynthese z.B. Streptomycin
oft Kombination aus 4 unterschiedlichen Klassen
Wie lange muss therapiert werden?
mindestens 6 Monate, da Mykobakterien sehr widerstandsfähig sind
wichtigste Mykobakterien
Mykobakterium tuberculosis (Tuberkulose), Mykobakterium leprae (Lepra)
Standard-Tuberkulose-Therapie
Isoniazid + Rifampicin + Ethambutol + Pyrazinamid
Isoniazid Struktur, Abkürzung für..
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
Abkürzung für Isonicotinsäurehydrazid
Hydrazin-Gruppe
• schnelle Resorption nach p.o. Einnahme, HWZ: 1 - 4,4 h (Pharmakogenetik!)
Protionamid
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
• vollständige Resorption nach p.o. Applikation
Isoniazid und Protionamid Wirkmechanismus
Abkürzung für Enoyl-ACP-Reduktase
InHa
Bioaktivierung Isoniazid
Isoniazid InhA Bindung
direkte Interaktion mit Basen, nicht mit Phosphaten
InhA: beim Aufbau der Mykolsäuren reduziert es die DoBi zwischen alpha, beta C
Isoniazid Biotransformation wichtig!!
Pyrazinamid
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
Prodrug: wird enzymatisch zu Pyrazinsäure hydrolysiert, die (Mycol-)Fettsäuresynthase I (FASI) hemmt.
• Besonders in sauren Arealen (z.B. in Phagolysosomen) gut wirksam: undiss. Säure ist Wirkform!?
Ethambutol
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandfunktion
• nur rechtsdrehendes S,S-konfiguriertes Enantiomer ist wirksam.
• bakteriostatisch
• hemmt Arabinosyl-Transferasen (Zellwandaufbau) indem es die Akkumulation von Decaprenyl-P-
Arabinose induziert
Terizidon
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandsynthese
• Terephthaldialdehyd gekoppelt mit D-Cycloserin
• D-Cycloserin wird von D-Ala-Carrier der Bakterienzelle erkannt und aufgenommen
• D-Cycloserin hemmt die D-Alanin-Racemase
D-Cycloserin
Hemmstoff der mykobakteriellen Zellwandsynthese, Metabolit von Terizidon
• Terephthaldialdehyd gekoppelt mit D-Cycloserin
• D-Cycloserin wird von D-Ala-Carrier der Bakterienzelle erkannt und aufgenommen
• D-Cycloserin hemmt die D-Alanin-Racemase
Rifampicin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
Ansa-Verbindung: planares Ringsystem + Henkel
• partialsynthetisch
• wirkt geg. versch. Mykobakterien und grampositive Bakterien
• in Kombination mit Isoniazid, Pyrazinamid, oder Ethambutol zur Verringerung von Resistenzen
• lipophil, gut resorbierbar, überwindet B/H-Schranke und Plazenta
• Metabolismus: Deacetylierung and C21-OH;
• starker CYP Induktor, speziell CYP3A4! Verkürzung der HWZ von 2-5 h auf 1-2 h nach
Bindung von Rifampicin an die bakt. RNA-Polymerase
Rifabutin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
• partialsynthetisch,
• bei M. tuberculosum 10-fach potenter als Rifampicin
• geringere Resorption als Rifampicin, aber Anreicherung in Geweben und Zellen
• 5- bis 10-fach höhere Konz in der Lunge als im Plasma
• ebenfalls CYP3A4-Induktor und wird auch von diesem metabolisiert.
Rifaximin
Hemmstoffe der DNA-abhängigen RNA-Polymerase
• halbsynthetisches Rifampicin-Derivat
• bei Reisediarrhö Erwachsener
• seit 1987 in Italien, seit 2008 in D.
Dapson
• Lepra-Therapie und entzündlicher Hauterkrankungen
• ähnlich wie bei Sulfonamiden Hemmung der bakt. Folsäuresynthese,
Mechanismus jedoch unklar
