Antiemetika
Serotonin-Antagonisten
Serotonin-Antagonisten
Welche vasomotorischen Begleitsymptome sind mit einer unbewussten Stimulation des Brechzentrums verbunden?
Schwitzen, Tachykardie
Komponenten der Übelkeit
• zentrale
•kortikale
• hypothalamische
• viszerale
Rezeptoren, die bei der Auslösung von Übelkeit und Erbrechen beteiligt sind
• D2-Rezeptoren -> blockieren insbesondere bei schwangerschaftsinduziertem Erbrechen
• 5-HT3-Rezeptoren
• H1-Rezeptoren
• muscarinerge AcCh-Rezeptoren
• Neurokinin-Rezeptoren
• Canabinoid-Rezeptoren -> endo % exogene Cannabinoide, wahrscheinlich Cannabidiol am wirksamsten
Reizschwelle des Brechzentrums hängt ab von..
- individuell unterschiedlich
- multifaktoriell beeinflußt (u.a. Arzeistoffe!)
AS, die Übelkeit und Erbrechen auslösen
Chemorezeptor-Triggerzone (zentral):
Digitalisglycoside
Apomorphin
Emetin
Histamin
Chemotherapeutika
rritation der
Chemorezeptor-Triggerzone
(zentral)
Digitalisglycoside
Apomorphin
Emetin
Histamin
Chemotherapeutika
gastorintestinalen Mucosa (peripher):
Salicylate
Aminophyllin (Chemotherapeutika auch)
Schaubild Chemo- und Strahlentherapie induziertes Erbrechen
Antiemetika Definition
Wirkstoffe, die zentral oder peripher den Brechreiz unterdrücken
Übersicht Antiemetika und jeweiliges Target
Neuroleptika (Triflupromazin) => D2-Rezeptoren
5-HT3-Antagonisten („Setrone“)=> 5-HT3-Rezeptoren (peripher und zentral)
Antihistaminika (Diphenhydramin, Chlorphenoxamin, Meclozin, 1.Generation, da lipophil und ZNS gängig sein muss) => H1-Rezeptoren
Parasympatholytika (Scopolamin, Reiseübelkeit) => muskarinerge ACh-Rezeptoren
NK1-Antagonisten => Neurokinin-Rezeptoren
Benzamid-Derivate => ?
Cinnarizin
Antiemetikum
Angriff an H1-Rezeptoren
Ca2+-Antagonistische Eigenschaften
hptsl. bei zentralen Durchblutungsstörungen
Betahistin
Antiemetika
Angriff an H1-Rezeptoren
Gefäßdilatierend im Innenohr
bei Meniere´scher Erkrankung (Störung des Gleichgewichtorgans)
5 HT3-Rezeptoren: Lokalisation, Funktion, Rezeptortyp, AS-Klassen, die darauf wirken, Struktur, Modulierbarkeit
• weit verbreitet im ZNS und peripheren Nervensytem
• beteiligt an Phänomenen wie Ängstlichkeit, Übelkeit und Alkoholismus
• Antagonisten: v.a. zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis und früher Stadien der Alkoholkrankeit
• einziger 5-HT-Rezeptor, der nicht zur Klasse der GPCR gehört
• Funktion: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle (Ligand-Gated-Ion-Channels, LIGC)
• Struktur: Pentamere (homo- oder heteropentamer) aus drei unterschiedl. U.E.
• verantwortlich für schnelle Transmission von Nervenimpulsen an der Synapse
• durchlässig für einfach geladene Ionen (Na+, K+)
• Öffnung der Pore durch simultane Drehung der N-Termini aller fünf U.E. gegen Uhrzeigersinn
• post-translational modulierbar:
N-Glycosylierung: Rezeptorassemblierung
Phosphorylierung: Leitfähigkeit und Sensitivität
Aufbau des 5 HT3-Rezeptors
Cocain-Assoziation mit 5 HT3-Rezeptoren
erster identifizierter Ligand für den Rezeptor
Bemesetron
Antiemetikum: Sertron
Bemesetron (1980) erster synthetischer selektive 5HT3-Antagonist (Setron).
Therapeutisch mittlerweile irrelevant, gut ZNS gängig, da sehr lipophil, geringe Ähnlichkeit zu Serotonin da Antagonist
Ähnlichkeit zu Cocain strukturell
Homologiemodell des 5-HT3 Rezeptors (extrazelluläre Domäne)
Bindungstasche von Serotonin an 5-HT3-Rezeptor
!!!Tyrosin153: bei Serotonin keine Interaktion damit, bei Sertronen hingegen schon!!!
Ondansetron
Antiemetikum: Sertron
beim Imidazol sind beide Stickstoffe basisch
Racemat
Sertrone: strukturelle Gemeinsamkeit, Applikation, Plasmaspiegelkorrelation
• Indol-Grundgerüst
• Carbonylfunktion an Pos. 3 (Keton, Ester (labiler) und Amid möglich)
• Bas. N (alle tertiär, meist in große sperrige Moleküle eingebettet) im Abstand von 3 oder 4 weiteren
Atomen
- Granisetron: Indazol
- Ondansetron: Keton
- Tropisetron u. Dolasetron: Ester
- Granisetron: Amid
p.o. und i.v.
antiemetische Wirkung korreliert nicht mit Plasmaspiegeln (ZNS!), da alle relativ lipophil sind
Dolasetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Granisetron
Antiemetikum: Sertron
gelb (Indazol, N-methyliert) rot und blau markiertes ist essenziell
Tropisetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Palonosetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Palonosetron: extrem lange HWZ 24-64 Std.
Bindung von Granisetron an den 5-HT3-Rezeptor schwarzes 3D Bild
Bindung von Granisetron an den 5-HT3-Rezeptor grünes 2D Bild
Metabolismus und PK der Sertrone
Applikation: peroral als auch intravenös
Metabolismus:
• Hydroxylierung an Pos. 5 oder 7 (selten Phase-I-Metabolite zu finden, da die Kopplung schnell stattfindet) des Indols und anschließende Glucuronidierung oder Sulfatierung
• CYPs! (Interaktionspotential, weil Gabe bei Chemotherapie-induziertes Erbrechen)
Pharmakokinetik:
• Allg. peroral gut bioverfügbar: ca. 60 – 75 %
• gut Plasmaproteinbindung
• HWZ: relativ kurz (ca. 4-10 Std.), Tropisetron: langsame Metabolisierer (CYP2D6) bis 42 Std
Neurokinin1 (NK)-Antagonisten
Neurokinine: Neurokinin A und –B, Substanz P
• kurze (Peptide Substanz P: 11AS), die als Neurotransmitter im ZNS und peripheren NS fungieren
• 3 Neurokinin-Rezeptoren sind bekannt (GPCRs)
• Funktionen der Neurokinine:
- Nozizeption (wichtig!)
- Entstehung gastrointestinaler Reflexe -> hier ist der Angriffspunkt
- Auslösen von Übelkeit und Erbrechen
Vasodilatation
Aprepitant
Antiemetikum: Neurokinin1 (NK)-Antagonist, hochselektiv
• hohe Lipophilie
• ausgeprägte Metabolisierung durch CYPs (3A4, 1A2, 2C19)
• meist in Komb. mit Setronen und Dexamethason zur Prävention der Nausea und Emesis bei Chemotherapierten, auch eig. bei Migräne möglich
Dosierungsempfehlungen für Setrone, Dexamethason und Aprepitant
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Lernkarten
Welche vasomotorischen Begleitsymptome sind mit einer unbewussten Stimulation des Brechzentrums verbunden?
Schwitzen, Tachykardie
Komponenten der Übelkeit
• zentrale
•kortikale
• hypothalamische
• viszerale
Rezeptoren, die bei der Auslösung von Übelkeit und Erbrechen beteiligt sind
• D2-Rezeptoren -> blockieren insbesondere bei schwangerschaftsinduziertem Erbrechen
• 5-HT3-Rezeptoren
• H1-Rezeptoren
• muscarinerge AcCh-Rezeptoren
• Neurokinin-Rezeptoren
• Canabinoid-Rezeptoren -> endo % exogene Cannabinoide, wahrscheinlich Cannabidiol am wirksamsten
Reizschwelle des Brechzentrums hängt ab von..
- individuell unterschiedlich
- multifaktoriell beeinflußt (u.a. Arzeistoffe!)
AS, die Übelkeit und Erbrechen auslösen
Chemorezeptor-Triggerzone (zentral):
Digitalisglycoside
Apomorphin
Emetin
Histamin
Chemotherapeutika
rritation der
Chemorezeptor-Triggerzone
(zentral)
Digitalisglycoside
Apomorphin
Emetin
Histamin
Chemotherapeutika
gastorintestinalen Mucosa (peripher):
Salicylate
Aminophyllin (Chemotherapeutika auch)
Schaubild Chemo- und Strahlentherapie induziertes Erbrechen
Antiemetika Definition
Wirkstoffe, die zentral oder peripher den Brechreiz unterdrücken
Übersicht Antiemetika und jeweiliges Target
Neuroleptika (Triflupromazin) => D2-Rezeptoren
5-HT3-Antagonisten („Setrone“)=> 5-HT3-Rezeptoren (peripher und zentral)
Antihistaminika (Diphenhydramin, Chlorphenoxamin, Meclozin, 1.Generation, da lipophil und ZNS gängig sein muss) => H1-Rezeptoren
Parasympatholytika (Scopolamin, Reiseübelkeit) => muskarinerge ACh-Rezeptoren
NK1-Antagonisten => Neurokinin-Rezeptoren
Benzamid-Derivate => ?
Cinnarizin
Antiemetikum
Angriff an H1-Rezeptoren
Ca2+-Antagonistische Eigenschaften
hptsl. bei zentralen Durchblutungsstörungen
Betahistin
Antiemetika
Angriff an H1-Rezeptoren
Gefäßdilatierend im Innenohr
bei Meniere´scher Erkrankung (Störung des Gleichgewichtorgans)
5 HT3-Rezeptoren: Lokalisation, Funktion, Rezeptortyp, AS-Klassen, die darauf wirken, Struktur, Modulierbarkeit
• weit verbreitet im ZNS und peripheren Nervensytem
• beteiligt an Phänomenen wie Ängstlichkeit, Übelkeit und Alkoholismus
• Antagonisten: v.a. zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis und früher Stadien der Alkoholkrankeit
• einziger 5-HT-Rezeptor, der nicht zur Klasse der GPCR gehört
• Funktion: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle (Ligand-Gated-Ion-Channels, LIGC)
• Struktur: Pentamere (homo- oder heteropentamer) aus drei unterschiedl. U.E.
• verantwortlich für schnelle Transmission von Nervenimpulsen an der Synapse
• durchlässig für einfach geladene Ionen (Na+, K+)
• Öffnung der Pore durch simultane Drehung der N-Termini aller fünf U.E. gegen Uhrzeigersinn
• post-translational modulierbar:
N-Glycosylierung: Rezeptorassemblierung
Phosphorylierung: Leitfähigkeit und Sensitivität
Aufbau des 5 HT3-Rezeptors
Cocain-Assoziation mit 5 HT3-Rezeptoren
erster identifizierter Ligand für den Rezeptor
Bemesetron
Antiemetikum: Sertron
Bemesetron (1980) erster synthetischer selektive 5HT3-Antagonist (Setron).
Therapeutisch mittlerweile irrelevant, gut ZNS gängig, da sehr lipophil, geringe Ähnlichkeit zu Serotonin da Antagonist
Ähnlichkeit zu Cocain strukturell
Homologiemodell des 5-HT3 Rezeptors (extrazelluläre Domäne)
Bindungstasche von Serotonin an 5-HT3-Rezeptor
!!!Tyrosin153: bei Serotonin keine Interaktion damit, bei Sertronen hingegen schon!!!
Ondansetron
Antiemetikum: Sertron
beim Imidazol sind beide Stickstoffe basisch
Racemat
Sertrone: strukturelle Gemeinsamkeit, Applikation, Plasmaspiegelkorrelation
• Indol-Grundgerüst
• Carbonylfunktion an Pos. 3 (Keton, Ester (labiler) und Amid möglich)
• Bas. N (alle tertiär, meist in große sperrige Moleküle eingebettet) im Abstand von 3 oder 4 weiteren
Atomen
- Granisetron: Indazol
- Ondansetron: Keton
- Tropisetron u. Dolasetron: Ester
- Granisetron: Amid
p.o. und i.v.
antiemetische Wirkung korreliert nicht mit Plasmaspiegeln (ZNS!), da alle relativ lipophil sind
Dolasetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Granisetron
Antiemetikum: Sertron
gelb (Indazol, N-methyliert) rot und blau markiertes ist essenziell
Tropisetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Palonosetron
Antiemetikum: Sertron
gelb rot und blau markiertes ist essenziell
Palonosetron: extrem lange HWZ 24-64 Std.
Bindung von Granisetron an den 5-HT3-Rezeptor schwarzes 3D Bild
Bindung von Granisetron an den 5-HT3-Rezeptor grünes 2D Bild
Metabolismus und PK der Sertrone
Applikation: peroral als auch intravenös
Metabolismus:
• Hydroxylierung an Pos. 5 oder 7 (selten Phase-I-Metabolite zu finden, da die Kopplung schnell stattfindet) des Indols und anschließende Glucuronidierung oder Sulfatierung
• CYPs! (Interaktionspotential, weil Gabe bei Chemotherapie-induziertes Erbrechen)
Pharmakokinetik:
• Allg. peroral gut bioverfügbar: ca. 60 – 75 %
• gut Plasmaproteinbindung
• HWZ: relativ kurz (ca. 4-10 Std.), Tropisetron: langsame Metabolisierer (CYP2D6) bis 42 Std
Neurokinin1 (NK)-Antagonisten
Neurokinine: Neurokinin A und –B, Substanz P
• kurze (Peptide Substanz P: 11AS), die als Neurotransmitter im ZNS und peripheren NS fungieren
• 3 Neurokinin-Rezeptoren sind bekannt (GPCRs)
• Funktionen der Neurokinine:
- Nozizeption (wichtig!)
- Entstehung gastrointestinaler Reflexe -> hier ist der Angriffspunkt
- Auslösen von Übelkeit und Erbrechen
Vasodilatation
Aprepitant
Antiemetikum: Neurokinin1 (NK)-Antagonist, hochselektiv
• hohe Lipophilie
• ausgeprägte Metabolisierung durch CYPs (3A4, 1A2, 2C19)
• meist in Komb. mit Setronen und Dexamethason zur Prävention der Nausea und Emesis bei Chemotherapierten, auch eig. bei Migräne möglich
Dosierungsempfehlungen für Setrone, Dexamethason und Aprepitant
