Antidepressiva
Antidepressiva
Antidepressiva
Fluvoxamin
SSRI
E wirksamer als Z-Form
Dapoxetin
SSRI
kein Halogensubstituent -> schnelle Metabolisierung durch Hydroxylierung etc.
=>sehr kurze Halbwertszeit: 90 min
• S-Enantiomer wirksamer
• bei Ejaculatio präcox
Was sind SNRI?
Selektive Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer
Reboxetin
SNRI
Atomoxetin
SNRI
Indikation: ADHS
Venlafaxin
SSNRI
O-Desmethyl-Metabolit ist aktiv
1. Molekül aus der besprochenen Reihe, dass polare OH Gruppe hat abgesehen vom Amin => HWZ, PPB, BV verändert
im GGS zu anderen Antidepressiva geringe PPB -> 27% nur, wg OH Gruppe
BV nur 13% wegen hoher Lipophilie durhc Cyclohexanring
Duloxetin
SSNRI
Indikation: Depressionen und diabetische Polyneuropathie, bei Frauen mit Belastungsinkontinenz
Mirtazapin
NaSSa (noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva)
• Pyridyl-Analogon des Mianserins
• Hemmt präsynaptische α2-Rezeptoren: höhere Konz. an Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt.
• Hemmt postsynaptische 5-HT2 und 5-HT3-Rezeptoren => wg. 5HT3-Hemmung Einsatz bei serotoninvermitteltem Erbrechen
• Blockiert keine α1-Rezeptoren (keine Blutdruckprobleme) -> bei Mianserin besteht dieses Problem
• Kaum Wirkung auf Wiederaufnahme biogener Amine => hemmt DAT/SERT/NAT NICHT!
• Racemat i.H.
• S-Enantiomer stärker wirksam auf α2-Rezeptoren
R-Enantiomer stärker wirksam auf 5HT3-Rezeptor
Trazodon
Dual-serotonerges Antidepressivum
einziges aus der Reihe
• strukturell verwandt mit Anxiolytikum Buspiron
• hemmt präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme
• Antagonist an postsynaptischen 5HT2A-Rezeptoren
• sedierende Wirkung: starker Antagonismus an α1-Rezeptoren und schwachem Antagonismus am H1-Rezeptor
Monoaminoxidasen: Lokalisation, Funktion, Subtypen und deren Lokalisation, welcher Cofaktor wird benötigt
Lokalisation: der äußeren Mitochondrienmembran neuronaler (präsynaptisch) und nichtneuronaler Zellen
Funktion:metabolisiert monaminerge Neurotransmitter (Dopamin, Noradrenalin), Adrenalin und andere Monoamine
=> relativ unspezifisch
Subtypen: MAO-A (Leber, Lunge, Dünndarm, auch im ZNS aber wenig, metabolisiert v.a. NA und Serotonin), MAO-B (Leber, Lunge, Gehirn, metabolisiert v.a. Dopamin)
•benötigt FAD als Co-Faktor, kovalent über Thioetherbindung an Cystein des
MAO-Enzyms gebunden.
MAO-Inhibitoren: a) kompetitiv und reversibel vs. b) irreversibel
Welche Auswirkung hat eine MAO-A/ MAO-B- Hemmung auf die jweiligen Konzentrationen d. NT
a) reversible: Strukturähnlichkeit mit den Substraten der MAO.
b) irreversible: „Suizid“-Inhibitoren, binden kovalent an FAD, sehr lange Wirkzeit (Neusynthese des Enzyms), z.B. Selegilin, Trancylpromin
• Hemmung der MAO-A: Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin erhöht!
• Hemmung der MAO-B: Dopamin erhöht (Anti-Parkinsonmittel)
Tranylcypromin
MAO-Inhibitor, unselektiv und irreversibel
• Reservearzneistoff; trans-Form
• irreversibler MAO-Hemmer (unselektiv)
• strukturell verwandt mit Amphetamin, "Geschlossenes" Amphetamin wg. Cyclopropanring
• Nahrungsmittelinteraktionen -> mit Käse, da da viel Tyramin drin ist "Cheese Effect"=> Tyramin wird eigentlich durch MAO abgebaut, aber wenn beide MAO blockiert sind, so kann kein Abbau stattfinden => Tyramin bewirkt durch TAAR1-Rezeptoragonismus ein Noradrenalin-Freisetzung => Blutdruck steigt enorm, passiert nicht bei selektiven Hemmern, da ein MAO ausreicht, bei unselektiven ist jedoch unbedingt eine tyraminarme Diät einzuhalten
hohe Tyrosinaufnahme kann einen ähnlichen Effekt auslösen, da dieses im Körper zu Tyramin umgewandelt wird
Moclobemid
reversibler MAO-A-Hemmer (selektiv)
• verwandt mit Sulpirid u. Metoclopramid
Flibanserin
ursprünglich Antidepressivum
• zur Behandlung des FHSDD („female sexual desire disorder“) -> ausnutzen der ursprünglichen NW nun als Therapie -> bei geringer Libido
• ursprünglich als schnell einsetzendes Antidepressivum
• wirkt an 5HT1A als Agonist, an 5HT2A als Antagonist
Trazodon Analogon
Übersicht UAW durch Blockade von Neurorezeptoren
Antidepressive: Pharmakokinetik, Metabolismus und Interaktionen allgemein
Bioverfügbarkeit:
gute BV, lipophile Basen -> erst gut protonierbar und gut wasserlöslich im Darm dann unprotoniert und gut resorbierbar, meist zwischen 50-90% (Ausnahme Venlafaxin: 13%)
HWZ:
meist zwischen 5-30 Std., Fluoxetin bis 72 Std.
Plasmaproteinbindung:
meist recht hoch: 80-95% (Ausnahme Reboxetin, Venlafaxin: 27)
Metabolismus:
• viele Antidepressiva werden über div. CYP-Enyzme (1A2, 2D6, 2C19, 3A4) abgebaut und hemmen diese auch!
• Imipramin besonders intensiver Metabolismus, stark interindividuell unterschiedlich, gut untersucht.
Imipramin Metabolismus
Paroxetin Metabolismus
TCAs: Dibenzoheptadien-Derivate
Tricyclische Antidepressiva: Grundstruktur Imipramin-Derivate
Dibenzazepin-Derivat, was an Stickstoff mit Aminopropyl-Derivat substituiert ist
Depression: Symptome
- depressive Verstimmung
- verlust von Interesse und Freude
- verminderter Antrieb, Ermüdbarkeit und Aktivitätseinschränkung
- verminderte Konzentration
- Suizidgedanken
psychomotorische Störung: Stupor, Akinese (komplette Körperstarre)
somatische Symptome: frühmorgendliches Erwachen, Appetitstörung etc.
Depression: molekularchemische Pathogenese, wie nennt man eine dieser Theorie?
Monoaminhypothese: Funktioneller Mangel an Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt durch:
- verminderte Synthese der Vorstufe
- vermehrte Transporterbildung in der Präsynapse, sodass mehr Wiederaufnahme erfolgt
- Abbau durch Monoaminooxidase (MAO)
- veränderte Rezeptoren
neuroendokrinologische Störungshypothese:
- Störungen in der HHN-Achse (Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinde)
- Störungen der Schilddrüsenfunktionen
Wie werden Serotonin-Rezeptoren abgekürzt?
5-HT
Wieviele verschiedene Serotonin-Rezeptoren gibt es insgesamt?
14!
Welche Serotonin-Rezeptoren sind pharmakologisch interessant?
5-HT4,5,6 und 7
Noradrenerge Signaltransduktion
serotonerge Signaltransduktion
Was ist SERT?
Serotonin-Transporter
Was ist NET?
Noradrenalin-Transporter
Was ist DAT?
Dopamin-Transporter
Was ist die Funktion von Neurotransmitter-Transportern in der Präsynapse?
regulieren die Wiederaufnahme von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron
Welcher Transporter-Familie gehören DAT, NET und SERT an?
Glutamat-Transporter-Familie, NaCl-abhängige Monoamin-Transporter-Familie (SLC6)
Bei welchen Krankheitsbildern werden Inhibitoren von SERT und/oder NET verwendet?
bei Depressionen (60-70% der Antidepressiva), Panikattacken,Zwangsstörungen
Bei welchen Krankheitsbildern werden Inhibitoren von NET und DAT verwendet?
bei ADHS
Wofür steht das H in ADHS?
hyperkinetisch
Was wird durch Kokain gehemmt?
Monoamintransporter
Welche Ionen sind für die Serotonin-bindugn an SERT essentiell?
Na+ und Cl- => unterstützen die Beförderung des Serotonin ins Zellinnere
K+ wiederum fördert die Reorientierung des Serotonins in den Extrazellularraum, wirkt also als Gegenspieler Natriums
Angriff der Antidepressiva an der Synapse: Bild mit Überblick, welche Transporter?
TCA's (Tricyclische Antidepressiva) greifen an SERT, DAT und NAT an,
SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) jedoch nur an SERT
Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei Depressionen:
a) Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin in präsynaptische Neuron => längere Interaktion der Neurotransmitter mit Rezeptoren.
(Wirklatenz von 2-4 Wochen!)
b) Hemmung des abbauenden Enzyms = Monoaminoxidase (MAO)-A (insgesamt gibt es 2, hier nur A relevant)
Wichtiger biochemischer Effekt von Antidepressiva:
Aktivierung der Funktion von CREB (cAMP-responsive element binding protein, ist Transkriptionsfaktor auf einem Promotor an Gen, wird durch cAMP aktiviert), welches die Expression von Proteinen reguliert die wiederum die Plastizität, Kognition und Zelltod von Neuronen steuern.
Welche Klassen an Antidepressiva gibt es? Welche wirken wo?
1. trizyklische Antidepressiva (TCA, sind die ältesten, noch 8-10 aufm Markt)
2. tetracyclische Antidepressiva
3. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, R steht für englisches Reuptake)
4. selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
5. selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
6. noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA, nur 1 Substanz)
7. dual-serotonerge Antidepressiva
8. Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren)
- kursiv: direkt an Rezeptor
- unterstrichen: direkt an Enzym
- Rest: an Rezeptoren
-
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Cartes-fiches
Depression: Symptome
- depressive Verstimmung
- verlust von Interesse und Freude
- verminderter Antrieb, Ermüdbarkeit und Aktivitätseinschränkung
- verminderte Konzentration
- Suizidgedanken
psychomotorische Störung: Stupor, Akinese (komplette Körperstarre)
somatische Symptome: frühmorgendliches Erwachen, Appetitstörung etc.
Depression: molekularchemische Pathogenese, wie nennt man eine dieser Theorie?
Monoaminhypothese: Funktioneller Mangel an Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt durch:
- verminderte Synthese der Vorstufe
- vermehrte Transporterbildung in der Präsynapse, sodass mehr Wiederaufnahme erfolgt
- Abbau durch Monoaminooxidase (MAO)
- veränderte Rezeptoren
neuroendokrinologische Störungshypothese:
- Störungen in der HHN-Achse (Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinde)
- Störungen der Schilddrüsenfunktionen
Wie werden Serotonin-Rezeptoren abgekürzt?
5-HT
Wieviele verschiedene Serotonin-Rezeptoren gibt es insgesamt?
14!
Welche Serotonin-Rezeptoren sind pharmakologisch interessant?
5-HT4,5,6 und 7
Noradrenerge Signaltransduktion
serotonerge Signaltransduktion
Was ist SERT?
Serotonin-Transporter
Was ist NET?
Noradrenalin-Transporter
Was ist DAT?
Dopamin-Transporter
Was ist die Funktion von Neurotransmitter-Transportern in der Präsynapse?
regulieren die Wiederaufnahme von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron
Welcher Transporter-Familie gehören DAT, NET und SERT an?
Glutamat-Transporter-Familie, NaCl-abhängige Monoamin-Transporter-Familie (SLC6)
Bei welchen Krankheitsbildern werden Inhibitoren von SERT und/oder NET verwendet?
bei Depressionen (60-70% der Antidepressiva), Panikattacken,Zwangsstörungen
Bei welchen Krankheitsbildern werden Inhibitoren von NET und DAT verwendet?
bei ADHS
Wofür steht das H in ADHS?
hyperkinetisch
Was wird durch Kokain gehemmt?
Monoamintransporter
Welche Ionen sind für die Serotonin-bindugn an SERT essentiell?
Na+ und Cl- => unterstützen die Beförderung des Serotonin ins Zellinnere
K+ wiederum fördert die Reorientierung des Serotonins in den Extrazellularraum, wirkt also als Gegenspieler Natriums
Angriff der Antidepressiva an der Synapse: Bild mit Überblick, welche Transporter?
TCA's (Tricyclische Antidepressiva) greifen an SERT, DAT und NAT an,
SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) jedoch nur an SERT
Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei Depressionen:
a) Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin in präsynaptische Neuron => längere Interaktion der Neurotransmitter mit Rezeptoren.
(Wirklatenz von 2-4 Wochen!)
b) Hemmung des abbauenden Enzyms = Monoaminoxidase (MAO)-A (insgesamt gibt es 2, hier nur A relevant)
Wichtiger biochemischer Effekt von Antidepressiva:
Aktivierung der Funktion von CREB (cAMP-responsive element binding protein, ist Transkriptionsfaktor auf einem Promotor an Gen, wird durch cAMP aktiviert), welches die Expression von Proteinen reguliert die wiederum die Plastizität, Kognition und Zelltod von Neuronen steuern.
Welche Klassen an Antidepressiva gibt es? Welche wirken wo?
1. trizyklische Antidepressiva (TCA, sind die ältesten, noch 8-10 aufm Markt)
2. tetracyclische Antidepressiva
3. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, R steht für englisches Reuptake)
4. selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
5. selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
6. noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA, nur 1 Substanz)
7. dual-serotonerge Antidepressiva
8. Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren)
- kursiv: direkt an Rezeptor
- unterstrichen: direkt an Enzym
- Rest: an Rezeptoren
Welcher Arzneistoff ist der einzige Vertreter der NaSSA (noradrenerge udn spezifisch serotonerge Antidepressiva)?
Mirtazapin
Übersicht Antidepressiva, deren Klasse und Target
TCA: Gemeinsamer Wirkmechanismus: Wirkung und Nebenwirkungen, akute Effekte und adaptive Veränderungen
- Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin => antidepressive Wirkung
- teilweise direkter Angriff als Antagonisten an Neurotransmitterrezeptoren => Nebenwirkungen:
• Histamin (Sedierung, Gewichtszunahme)
• Muscarin (Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen, Gedächtnisstörungen) => anticholinerge Wirkung
• α1- und α2- Rezeptoren (α1: Orthostase, Reflextachykardie)
• Serotonin (5-HT2)-Rezeptoren (Appetit- und Gewichtszunahme)
TCA: gemeinsames Strukturmerkmal der Imipramin-Analoga
Dibenzazepin-Derivat, was an Stickstoff mit Aminopropyl-Derivat substituiert ist
Imipramin
Tricyclisches Antidepressivum: Dibenzazepin-Derivat
Erstes TCA
NAT/SERT, viele andere
Desipramin
Tricyclisches Antidepressivum: Dibenzazepin-Derivat
Clomipramin
Tricyclisches Antidepressivum: : Dibenzazepin-Derivat
Strukturell mit Chlorpromazin verwandt -> Schwefel durch Ethylgruppe ausgetauscht, sodass es Azepin wird
Trimipramin
Tricyclisches Antidepressivum: : Dibenzazepin-Derivat
Dopaminantagonist!, hat eine stark sedierende Wirkung, weshalb es nicht bei "normaler" Depression verwendet wird, sondern nur, wenn Patient depressiv, aber auch überaktiv ist, bzw. bei Schlafstörungen
Opipramol
Tricyclisches Antidepressivum: Dibenzazepin-Derivat
Anxiolytikum, bei leichten depressiven Verstimmungen
Strukturelle Verwandtschaft zum Neuroleptikum Perphenazin -> Schwefel durch Ethen ausgetauscht
Lofepramin
Tricyclisches Antidepressivum : Dibenzazepin-Derivat
Amitryptilin
TCA: Dibenzocycloheptadien-Derivat
• häufig eingesetzt
• anxiolytisch, sedierend,schlafanstoßend (da starker H1-Antagonismus)
•starke anticholinerge Wirkung -> viele NW
Nortriptylin
TCA: Dibenzocycloheptadien-Derivat auch wenn die Struktur eig. ein Dibenzocycloheptan ist.. naja all diese Fehler
antriebssteigernd -> Anwendung in Gerontopsychiatrie
Doxepin
TCA: Dibenzoxepin-Derivat
• Indikation: Depression, chronische Schmerzen, Entzugssymptomatik, z.T. auch bei Schlafstörungen, wenn mit Schmerzen verbunden
• H1-Antagonist, stark sedierend
• Wirkstoff als Gemisch, ca.15% Z-Isomer
Dosulepin
TCA: Dibenzothiepin-Derivat
Dibenzepin
TCA: Dibenzodiazepin
vergleichbares klinisches Wirkspektrum wie Imipramin
Vorteil von Tetracyclischen Antidepressiva geg. TCAs?
geringere anticholinerge NW
Maprotilin
Tetracyclisches Antidepressivum
• überbrücktes Dihydroanthracen
• v.a. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
• geringere anticholinerge NW als bei TCAs
Mianserin
Tetracyclisches Antidepressivum
• Dibenzoazepinring mit ankondensiertem Piperazinring
• Hauptwirkung durch Blockade präsynaptischer α2-Rezeptoren -> verstärkte NA Wirkung
• Antidepressive Eigenschaften: S-Enantiomer ist Eutomer und wesentlich besser wirksam als R-Enantiomer
• Sedierende Wirkung: Racemat (S- und R-Form sind äquipotent) -> wahrscheinlich durch H1-Antagonismus
NW: Blockiert α1-Rezeptoren -> Blutdruckprobleme
Desipramin in AS-Bindungstasche des Leucin-Transporters, der sehr ähnlich zu SERT ist
Bindung von Desipramin: Salzbrücke zwischen Arg30 und Asp404, dadurch ist Helix TM1 räumlich fixiert => Umklappen der Helix und damit ist die Freigabe des Substrates (Leucin bzw. Serotonin) gehemmt!
SSRIs(Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer: Wirkort, Eigenschaften, Nebenwirkungen
= selektive Inhibitoren des Serotonin-Transporters
• strukturell unterschiedlich, aber immer ein basischer Stickstoff, meist sek. o. tertiär, zwei aromatische Systeme, oft Phenolether/Ether
• sehr homogene Wirkung
• schwach sedierend
• NW (aufgrund der erhöhten Konz. an Serotonin): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Unruhe
• NW: verzögerte Ejakulation
=> Dapoxetin zum Einsatz des Ejaculatio präcox
