ANALGETIKA

Neuron im Spinalganglion (hier Wirken Opioide, antipyretische Analgetika, Glucocorticoide und Bisphosphate)
A-Delta und C-Fasern (hier wirken Lokalanästhetika)
Hinterhorn (hier wirken Opiodie, antipyretische Analgetika, trizyklische Antidepressiva, Antikonvulsiva, Ketamin)
Tractus spinothalamicus und Spinoreticulothalamisches System und Thalamus (VPL, CL)
Cortex, Stirnhirn (hier wirken Narkotika (N2O), Opioide, trizyklische Antidepressiva, Antikonvulsiva) 

wirken analgetisch, antipyretisch, in höheren Dosen antiphlogistisch 

alle haben die Komponenten analgetisch und antipyretisch!

unselektive COX-Hemmer, die zusätzlich antiphlogistisch wirken
(sauer) ASS, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam

unselektive COX-Hemmer, die nicht antiphlogistisch wirken
(nicht sauer) Paracetamol und Metamizol

selektive COX2-Hemmer, wirken zusätzlich antiphlogistisch
Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib

Metamizol hat stärkste antipyretische Wirkung hemmt COX2, die normalerweise durch LPS, IL-1ß, IL-6, TNFa induziert wird, PGE2 bildet und im Hypothalamus über den EP3-Rezeptor dafür sorgt, dass eine starke Sollwertversstellung stattfindet >> Fieber und Schütteldrost sind die Folge

Prostaglandine wirken normalerweise protektiv, va. auf die Magenschleimhaut durch hemmen der Säureprodutkion und Förderung der Durchblutung
Durch NSAID wird dieser Schutzmechanismus aufgehoben.
Zusätzlich können sich COX2-Hemmer negativ auf die Wundheilung auswirken.

Beim Metabolismus von Paracetamol entsteht der schädliche Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin, der unter normalen Bedingungen sofort konjugiert wird. >> Dazu benötig wird Glutathion (SH-Gruppe).Wenn der tox. Metabolit akkumuliert kommt es zur Schädigung von Leberzellen.

Antidot = N-Acetylcystein (ACC) als SH-Gruppen-Donator: 150mg/kg KG

Acetaminophen
gut analgetisch und antipyretisch
COX2-Hemmung (mögl. BD-Steigerung nach Applikation)

oral gut resorbiert, nach hepat. Kopplung an Glutahtion renal eleminiert (HWZ 2h)

KI: Leber- oder Nierenschaden, Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Phenprocoumon!!

stark analgetisch und gut antipyretisch
gut orale Aufnahme, schneller Wirkungseintritt, metabolische Demethylierungsprodukte auch aktiv.
bei normaler Dosierugn klingt Analgesie innert 6h ab.

I: EingeweideSZ, hohe i.v.-Dosen
UAW: starker BD-Abfall, allergische Reaktionen, evtl. Knochenmarkdepression.

Acetylierung der COX1 und damit irreversible Inaktivierung, acetyliert aiuch COS2 jedoch mit geringerer Effektivität.

TC >> TXA2 ist gehemmt, somit TC-Aggregation.

Wirkung einer analgetischen Dosis (0,5-1g ASS) hält etwa 2-4h an.
Für eine antiphlogistische Wirkung werden höhere Dosen benötigt (3g+ /d)

Schnelle volständige Resorption aus Magen und Darm, Acetylrest wird abgespalten, zu 80% an PE gebunden.
In der Leber wird sie an Glycin und Glucuronsäure gekoppelt, ein kleiner Teil zu Gentisinsäure oxidiert.
Je geringer Protonen-Urinkonzentration, desto geringer ist Rückresorption und desto schneller renale Elimination

In hohen Dosen geringe therapeutische Breite! (bei sehr hohen Dosen, bei obsoleter antirheumat. Therapie)
Schädingung des Magenschleimhaut >> Blutung, Erosion (auch wg. TC-Aggr.-Hemmung)
Verschlechterung Nierenfunktion möglich, wegen Hemmung der PG-Synthese, dadurch Drosselung RBF.
 

Anreicherung saurer Ionen, z.B. aus Schmerzmitteln wie ASS, in der Magenschleimhaut.

NSAIDs (Schmerzmittel) wie z.B. Acetylsalicylsäure, liegen im sauren Magen-Milieu fast komplett in protonierter und somit lipophiler Form vor. Im Magen herrscht ein pH-Wert von ca. 2, der deutlich unter dem pKs-Wert von ASS [3,94] liegt.

Über die Lipidmembran der Schleimhautzellen in der Mucosa der Magenwand kann ASS in die Zellen eindringen. Dort dissoziiert es größtenteils in einen Säurerest (R-COO-) und ein Proton (H+). In dieser dissoziierten Form kann ASS die Zellmembran nicht mehr passieren. Eine Rückkehr zurück in das Magenlumen ist nicht mehr möglich: Das ASS ist quasi "gefangen".Die Anreicherung von sauren Resten (Protonen, H+) in der Magenschleimhaut kann zu einer Schädigung der Magenwand führen.

Bei chron. (rheumat.) Entzündungen.
gut antiphlogistisch, rel. wenige NW.

wird langsam eliminiert HZW 12-17h (Demethyliert und Glucuronidiert)

Alle Sunstanzen dieser Gruppe hemmen die Synthes von Gerinnungsfaktoren in der Leber, somit besteht ein Synergismus zu den Cumarinen.

gut antiphlogistisch und analgetisch
niedrige NW-Häufigkeit

wird schnell eliminiert (HWZ 2h) hydroxyliert, Methylgruppe wird zur Carboxylgruppe oxidiert. >> deshalb gut zur Therapie von akuten Schmwerzzuständen.

Flurbiprofen = Dobendan Direkt
 

stark wirksam, deshalb niedrige Dosen!
gute Resorption, jedoch 50% präsystemisch Eliminiert!

PEB > 99%, HWZ 1,5h, wird an der Säuregruppe glucuronidiert und an Phenylringen hydroxyliert.

NW bei 12% der Behandelten, 10% zeigen GIT-Beschwerden, Einzelfälle von Knochenmarkdepression.

nur chronisch anwenden, wenn andere Säureantiphlogistika nicht zielführend sind.

Besitzen stärker ausgeprägte NW (ca. 40% der Behandelten): GIT, Kopfschmerzen, Schwindel, Schleimhautschädigung in Mundhöhle, Vagina. Leberfunktionsstörung. Renal bedingte Ödeme. Knochenmarkdepression

Coxibe (Celeoxib (30x), Parecoxib, Etoricoxib (340x))

Aber COX2 konsitutiv-physiologisch in Niere, Reproduktionsorganen und Gefäßendothel >> vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse, bei chronischer Behandlung. (wegen mangelnder Bildung von Prostacyclin im Endothel und (sogar vermehrter) Bildung von TXA2 im überproportionalen Verhältnis.

Sind spezifisch gegenüber verschiedenen Agonisten und Antagonisten.
Nach Besetzung des Rezeptors durch agonistische Opioide wird, vermittelt durch Gi/o, die Kaliumpermeabilität der präsynaptischen Nervenendigung erhöht und die Calciumpermeabilität vermindert >> Depolarisition erschwert.