allgemeine Pharmakologie

was macht der Arzneistoff mit dem Körper

- Rezeptorbindung

- Wirkungsentfaltung

- Natriumkanal

- L-Typ-Calciumkanal

- Nikotinrezeptor (Curare)

- 5-HT3-Rezeptor

- GABA-A-Rezeptor (Diazepam)

Glukocorticoid-Rezeptor (Dexamethason)

Mineralocorticoid-Rezeptor (Spironolacton)

Progesteron-Rezeptor (Mifepriston)

Cyclooxygenase                             Acetylsalicylsäure

H-K-ATPase                                    Omeprazol

ACE                                                  Captopril

HMG-CoA-Reduktase                   Lovastatin

Xanthinoxidase                              Allopurinol

Peptidoglykansynthetasen          Penicillin

Gyrase                                             Ciprofloxacin

Antithrombin III                                           Heparin

DNA                                                              Doxorubicin

mRNA                                                          Antisense, siRNA

Mikrotubuli                                                Colchicin, Paclitaxel

Säureneutralisation                                      Antacida

Osmose                                                          Mannit

Chelatbildung                                                EDTA, BAL

\(K_D = {k_{-1} \over k_{+1} } = {[R]_r * [P]_r \over [RP] }\)

K_D = Dissoziationskonstante

f = freie Konzentration

Wenn [P]_f = KD sind 50% der Rezeptoren besetzt

Agonist:                    \(a = 1\)

Antagonist:              \(a = 0\)

steigert Wirkung im inaktiven Zustand

hemmt Wirkung im voll aktivierten Zustand

Bsp.: Buprenorphin (partieller Agonist) und Morphin (Agonist)

vermindert Ruhestrom

Bsp.:

- Diazepam: Agonist - angstlösend

- ß-Carboline: inverser Agonist - angstverstärkend

- Flumazenil: Antagonist

Dosis, bei der bei 50% der Probanden die gewünschte Wirkung eintritt

vollständige Wirkung tritt schon vor vollständiger Rezeptorbesetzung auf - durch Verstärkersystem

Rezeptorreserve - Rezeptorinternalisierung oder Abschaltung

- Bereitstellen neuer Rezeptoren

- chemischer Antagonismus

- pharmakokinetischer Antagonismus (Toleranz)

- kompetitiv - maximale Wirkung bleibt gleich, EC₅₀ verändert (erhöht) sich

- nicht-kompetitiv - maximale Wirkung nimmt ab - EC₅₀ bleibt gleich

- reversibel

- irreversibel

- ASS

- Omeprazol

- Organophosphate

- Tranylcypromin

- additive Effekte

- überadditive Effekte

- Trimethoprim + Sulfamethoxazol = Cotrimoxazol

- Inhalationsnarkotika + Muskelrelaxantien

- Resistenz (Chemotherapie)

- Tachyphylaxie (Wirkungsverlust bei wiederholter Gabe in kurzen Abständen

- Erschöpfung des Systems ⇒ Dosiserhöhung erfolglos

- Bsp. Tyramin, Ephedrin, Amphetamin

- Toleranz

- Wirkungsverlust bei wiederholter Gabe ⇒ Dosis muss für gleichen Effekt erhöht werden

- Bsp. Fenoterol, Morphin

- Empfindlichkeit ändert sich bei gleichbleibender Rezeptorzahl (Phosphorylierung / G-Protein-Entkopplung)

- Zahl der Rezeptoren an der Zelloberfläche ändert sich bei gleichbleibender Gesamtzahl

- Internalisierung / Recycling

- Gesamtzahl der Rezeptoren pro Zelle steigt oder fällt

- Up-Regulation (Rebound)

- Downn-Regulation (Toleranz)

Dosis, bei der 50% der Individuen reagieren

LD50: Dosis, die bei einmaliger Aufnahme 50% aller Versuchstiere tötet

LC50: Konzentration in der Atemluft, die, wenn sie inhaliert wird, innerhalb von 4 Stunden 50% der Vesuchstiere tötet

Quotient aus LD₅₀ / ED₅₀

LD₅/ED₉₅

günstiger als therapeutische Breite, da Wirkungs- und Lethalistätskurven häufig nicht parallel verlaufen

- Blut-Hirn-Schranke

- für hydrophile Substanzen > 60kd impermeabel

- Blut-Hoden-Schranke

- Plazentaschranke

- für hydrophile Substanzen > 1000kd impermeabel

ungeladenes Molekül diffundiert in Kompartiment mit anderem pH

wenn es dort ionisiert wird, kann es das Kompartiment (Magen, Urin, ...) aufgrund der Ladung nicht mehr verlassen

saure Pharmaka: \({[Nicht-Ionen] \over [Ionen] } = 10^{pKa-pH}\)

basische Pharmaka: \({[Nicht-Ionen] \over [Ionen] } = 10^{pH-pKa}\)

Menge eines Arzneimittels, die nach der ersten Leberpassage eliminiert wurde

- primär aktiver Effluxtransporter, welcher unter ATP-Verbrauch seine hydrophoben Substrate aus der Lipidmembran zurück in ein äusseres Kompartiment transportiert

- an der Entstehung von Resistenzen gegenüber Arzneimitteln beteiligt

- kommt insbesondere an Epithelgeweben, die an ein exkretorisches Kompartiment grenzen vor

- Leber (Galle), Niere (Tubulus), Darm (Lumen), Gehirn (Blut)

- Fläche unter der Kurve im Plasmakonzentrations-Zeit-Diagramm

- \(F = {AUCp.o.\over AUC i.v.} \)
 

wichtiges Enzym in der Biotransformation

- Induktoren:

- Barbiturate, Rifampicin, Johanniskraut

- Inhibitoren:

- Cimetidin (rev.), Grapefruitsaft (irrev.)
 

Verteilungsraum in % des Körpergewichts:

Wasser in Körperhöhlen             3%

Plasmaraum                                  5%

inakzessibles Wasser                 7%

interstitieller Raum                     15%

Trockenmasse                            30%

intrazellulärer Raum                   40%

\(V = {M\over c}\)

V = Verteilungsvolumen (l)

M = Menge (mol, g)

c = Plasmakonzentration (mol/l, g/l)

Einfluss: Bindung des Pharmakons an Plasmaproteine sowie Anreicherung in peripheren Kompartimenten

alle Umwandlungsprozesse von Fremdsubstanzen vor allem in der Leber

Phase I (Funktionalisierungsreaktion)

- Oxidation (CYP)

- Reduktion (Alkoholdehydrogenase)

- Hydrolyse (Esterase, Epoxidhydratase)

Phase-II-Reaktion (Konjugationsreaktion)

- aktivierte Gucuronsäure (Glucuronyltransferasen)

- aktivierte Schwefelsäure (Sulfonyltransferasen)

- aktivierte Essigsäure (Acetyltransferase)

- Aminosäuren, u.a. (Glutathion-S-Transferase)

Folgen der Biotransformation:

- Entgiftung

- Barbiturate, Meprobamat, Phenothiazin

- Entstehung weiterer wirksamer Metabolite

- Imipramin -> Desipramin

- Diazepam -> Oxazepam

- Codein -> Morphin

- Biotoxifizierung (Giftung)

- Bioaktivierung (Prodrug)

- Cytochrom P-450 (CYP-Enzyme)

- mikrosomale Monooxygenasen in Leber, Dünndarm, Lunge, Gehirn

- 50 humane CYP-Enzyme

- 12 Isoformen relevant für Pharmakonstoffwechsel

- CAP3A4 = 30%

- Flavinmonooxygenase

- sonstige oxidierende Enzyme

- Aldehyd-Oxidase

- Monoaminooxidase

Klinisch relevante genetische Polymorphismen von Zytochrom-P450-Enzymen

(CAP2C9, CYP2C19 CYP2D6)

alle Vorgänge, die zur Verminderung der Konzentration eines Pharmakons führen

- Elimination durch Exkretion

- renale Ausscheidung

- glomeruläre Filtration (abh. von Plasmaeiweißbindung!, unabh. von Löslichkeit)

- tubuläre Rückresorption (abh. von pH-Wert)

- tubuläre Sekretion (Transporter für Anionen und Kationen)

- extrarenale Ausscheidung

- biliäre Ausscheidung

- intestinale Ausscheidung

- pulmonale Ausscheidung

- Ausscheidung über ABC-Transportprotein

- ß-Blocker (Celiprolol, Talinolol)

- Zytostatika (Anthrazykline, Etoposide, Paclitaxel, Vinca-Alkaloide)

- HIV-Protease-Inhhib. (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir)

- Digoxin, Erythromycin, Ranitidin, Verapamil

Plasmavolumen, welches pro Zeiteinheit von einer Substanz geklärt wird

Cl = \(\Delta M\over \Delta t*c\)

Eliminationskinetik 0. Ordnung

- Enzymsystem ist gesättigt

- bestimmte Menge pro Zeit wird abgebaut (Alkoholabbau)

Eliminatinoskinetik 1. Ordnung

- Enzymsystem ist nicht gesättigt

- Eliminationsgeschwindigkeit ist direkt proportional zur Konzentration des Stoffes

Konzentrations-Zeit-Diagram, das sich aus Absorption und Elimination ergibt

- Annahmen:

- Einkompartiment-Model

- Aufnahme und Elimination ist Reaktion erster Ordnung

- Sättigungsdosis: abhängig vom Verteilungsvolumen

- Erhaltungsdosis: abhängig von Clearance

- Verteilungsvolumen erhöht

- Plasmaproteinbindung erniedrigt

- renale Clearance erniedrigt