51Motoneuronerkrankungen

Atrophie des Gyrus präcentralis (1. Motoneuron)

• Pyramidenbahndegeneration („Sklerose“)

• Nervenzellausfälle in den motorischen Hirnnervenkernen und in den Vorderhörnern

• Einschlusskörper in Neuronen (v. a. ubiquitiniertes Material)

• Sphäroide (Axonauftreibungen mit Neurofilamenten als Hauptbestandteil

Bestandteile des Zellgerüsts; bei Motoneuronen mit ihren langen Axonen besonders wichtig, da hier der axonale Transport besonders störungsanfällig ist. Mutation von Neurofilament-Proteinen führt zu erblichen Neuropathien mit Beteiligung der Motoneurone

Superoxid-Dismutase-Defekt: gesicherte Ursache einiger erblicher Fälle

• Störungen des endoplasmatischen Retikulums und der Protein-Protein- und RNA-Prozessierung: ebenfalls Ursache bestimmter erblicher Fälle

• Oxidativer Stress und Exzitotoxizität (exzitatorischer Neurotransmitter Glutamat wirkt neurotoxisch). Wichtig: Glutamatantagonisten hemmen die Neurodegeneration bei ALS.

• Nachlassen protektiver Mechanismen mit dem Alter: veränderter Proteinabbau

Nervenzellen sind Dauerzellen und bleiben in der Regel bis zum Tod des Gesamtorganismus erhalten. Geringe Schädigungsfolgen können daher im Lauf der akkumulieren. Nur in wenigen ZNS-Abschnitten (z. B. Hippocampus) besteht offenbar ein (geringes) Restaurationspotential durch neuroektodermale Stammzellen

Spinale Muskelatrophie (SMA): infantile, juvenile und adulte Fälle; Ursache zumeist Mutation des Survival of Motor Neuron 1- (SMN 1-) Gens 

• Kennedy-Krankheit: durch Mutation des Androgen-Rezeptor-Proteins (Xchromosomaler Erbgang

Polyomyelitis -> befällt zuerst den  Darm, befällt danach Gyrus präzentralis und Hirnnervenkerne

Distale Axonopathie beider Motoneurone

Verlust und starke Schrumpfung der Motoneurone

Ansammlungen von Mikroglia an Stellen, wo früher Motoneurone waren

Ubiquitinin-immunreaktive Einschlüsse und Sphäroide in Motoneuronen

neurogene Muskelatrophie

-> zuerst werden die Muskelfasern flacher, dann sieht man Vakatfett, wenn die Muskelzellen ganz untergegangen sind

ALS und Schlaganfall (Schädigung durch Glutamat)

Guam ist ein insel

Dort gibt es einen ALS-Parkinson-.Demenz-Komplex

Das einzige Medikament das bei ALS ein ganz kleines bisschen wirkt ist: Glutamathemmer, hemmt die Exzitotoxizität

Nur das 1. Motoneuron betroffen: Progrediente Lateralsklerose

Nur das 2. Motoneuron betroffen: Progressive Muskelatrophie, verwandt mit der SMA bei Kindern

ALS kann auch zusammen mit NON-Alzheimer-Demenz auftreten

Wichtige Gene:

TDP 43 -> RNA-bindendes Protein -> TDP positive Einschlüsse bei allen ALS Fällen

SOD1-> Superoxid-Dismutase 1-> fängt normalerweise frei Radikale ab

Wird im Moment diskutiert -> im Moment nur eine Theorie

Proteinagregatio: SOD 1, TDP43...

Exotoxizität:Glutamat

Mitochondrienschädigung

Axonaler Transport ist geschädigt durch geschädigte Neurofilamente

Muskelatrophie durch Ausfall der α-Motoneurone (zweites motorisches Neuron)

Spastische (Ausfall des 1. Motoneurons) und atrophisch-schlaffe (Ausfall des 2. Motoneurons) Paresen • Bei Befall der motorischen Hirnnerven Schluckstörungen (Bulbärsymptome) • Faszikulieren (Kontraktionen wechselnder Muskelfaserbündel, z.B. der Zunge)

Das erste Motoneuron wirkt nicht nur stimulierend, sondern auch hemmend auf das 2. Motoneuron, wenn das erste Motoneuron wegfällt, fällt diese Hemmung weg und der Reflex ist verstärkt

Neurogener Umbau“ mit Riesenpotentialen und pathologischer Spontanaktivität

0,5 bis 20 Jahre, im Mittel 2,5 Jahre

erhebliche sensible Ausfälle, Blasen- und Mastdarmstörungen

Tod durch Lähmung der Atemmuskulatur

1. und 2. Motoneuron

2,0/100 000/Jahr

ab dem 35. Lebensjahr, Altersgipfel 60. Lebensjahr

Männer 18:10

~ 90% sporadisch • ~ 10% erblich

selten paraneoplastisch (vor allem beim kleinzelligen Bronchialkarzinom) • sehr selten bei monoklonalen Gammopathien (z.B. Antikörperbildung gegen α-Motoneurone

Überwiegend C9orf72-Repeat-Expansionen

• Seltener u.a. Superoxid-Dismutase (SOD) und

• Tar-DNA binding protein-43 (TDP-43)-Mutationen