3GM06- Chemotherapeutika

• Tumor (gewünschte Wirkung)

• -  Blutbildendes Knochenmark (!) (NW)

• -  Lymphatisches Gewebe (NW)

• -  Darmepithel (NW)

• -  Mundschleimhaut (NW)

• -  Samenepithel der Hoden (NW) 

• Zytostatika sind Proliferationsgifte‡Zytostatika schädigen JEDE Zelle, die sich im Proliferationszyklus (Zellteilung) befindet ‡ Tumorzellen werden geschädigt, ABER IMMER auch gesunde Zellen(!) ‡ Nebenwirkungen sind obligat(!)

• -  Zytostatika sind (leider) nicht spezifisch(!)

• -  Günstigster Fall einer zytostatischen Chemotherapie: Zytostatika mit hoher Spezifität einsetzen, damit möglichst mehr Tumorzellen als gesunde Zellen geschädigt werden! 

• Zytostatika verursachen also DNS-Schäden und sind somit selbst kanzerogen und teratogen(!) 

• Zytostatika als Proliferationsgifte schädigen ALLE sich teilende Zellen(!), besonders diejenigen mit schnellem Zellumsatz. 

og. Antimetabolite werden als ‚falsche‘ Bausteine in DNS eingebaut oder hemmen die Synthese essentieller DNS- Moleküle.  Antimetaboliten wirken allerdings unspezifisch auf den Stoffwechsel aller Zellen, nicht nur auf Tumorzellen. Häufige Nebenwirkungen zeigen sich daher an anderen rasch wachsenden Geweben, zum Beispiel am blutbildenden Knochenmark oder den Schleimhäuten.

Wirken nur auf M-Phase des Proliferationszyklus. Blockieren den Spindelapparat der Zelle, so dass die Mitose in der Metaphase zum Stillstand kommt. Nebenwirkung: 
- Die meisten Mitosehemmer machen u.a. eine Polyneuropathie als häufige NW ‡ 1. klinisches Warnzeichen: Abnahme des Vibrationssinnes (Stimmgabeltest) 

• (Medikamente, die gegen Krankheitserreger gerichtet sind)

Alkylantien entfalten eine zytotoxische Wirkung, indem sie Alkylgruppen in Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Phosphat- und Sulfhydrylgruppen der Ribonukleinsäuren der DNA einbauen. Dadurch wird die Zellteilung gehemmt.
Die Schädigung der DNA trifft vor allem schnell wachsende Zellen wie Tumorzellen, leider aber auch andere rasch wachsende Zellen wie Schleimhautzellen, Haarwurzeln oder Knochenmarkszellen.
Kanzerogene (krebserregend) und teratogene (embrioschädigend) Wirkung von Alkylantien
NW: -Nephrotoxizität - Ototoxizität- Polyneuropathie 

1. Nach Herkunft:

-  Pflanzliche Tumorhemmstoffe

-  Synthethische Zytostatika

2. Nach Wirkung:

Alkylantien

zytostatisch wirkende Antibiotika        

Mitosehemmstoffe  

Antimetabolite

Andere

• Bsp: Intrathekale, intrapleurale, intraperitoneale Applikation von Zytostatika

• -  Selektive Perfusion von Organen mittels Katheter (Bsp: Leber) 

Temporärer extrakorporaler Kreislauf (Bsp: Extremitätentumor) ‡ Zytostatika können in ultrahohen Dosen appliziert werden, OHNE systemische Toxizität 

bedeutet in der Medizin das temporäre oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen körperlicher bzw. psychischer Natur, jedoch ohne Erreichen der Genesung.

1. Induktionstherapie:

-  Intensive Zytostatikatherapie

-  Ziel: komplette Remission

2. Konsolidierungstherapie:

- Stabilisierung der Remission

3. Erhaltungstherapie:

-  Verlängerung einer Remission

-  a) Dauerchemotherapie

-  b) intermittierende Therapiezyklen 

1. Temporäre Resistenz: Ruhende G0-Zellen sind ‚resistent‘ gegenüber Zytostatika, da diese Proliferationsgifte sind.Treten G0-Zellen in den Zellproliferationszyklus ein, werden sie empfindlich gegenüber Zytostatika. Je grösser der Tumor, umso grösser die G0-Fraktion(!) 

2. Primäre Resistenz: Resistente Zellklone, 1/100‘000 bis 1/1‘000‘000

3. Sekundäre Resistenz: Im Verlaufe der Zytostatikatherapie entstehend, whs Adaptation der Tumorzellen (Veränderung des Stoffwechsels, Repair- Mechanismen, MDR-1-Gen Überexpression) 

• Komplette Remission: Verschwinden aller Tumormanifestationen
• Partielle Remission: Rückbildung der Tumorherde um mind. 50%
• No-change: Abnahme der Tumorherde um weniger als 50%
• Progression: Neue Tumormanifestationen, oder Zunahme bestehender Tumormanifestationen
• Rezidiv: Erneute Tumormanifestation nach kompletter Remission 

• -  Kombination verschiedener Zytostatika

• -  Meist der Monotherapie überlegen

• -  Weniger Resistenzen

  Voraussetzung:

• -  Polychemotherapie muss der Monotherapie überlegen sein

• -  Effizientere Tumorvernichtung

• -  Nicht System-toxischer als Monotherapie 

-  Zytostatika wirken nach Kinetik 1. Ordnung: (zeitlichen Ablauf einer Reaktion)

• -  Es wird nicht eine absolute Zellzahl getötet, sondern immer ein konstanter Prozentsatz.

• -  Bsp: 1 Zytostatika vernichtet 90% der Gesamttumormasse von 1012 ‡ nach einmaliger Anwendung sind immer noch 1011 Tumorzellen vorhanden.

• -  ‡ Weitere
  Chemotherapiezyklen oder
  Polychemotherapie um
  Tumorzellzahl weiter zu
  reduzieren. 

MERKE:

- Ein Tumor kann aus einer einzigen entarteten Zelle entstehen(!) 

1. Proliferationspool:

    - Wachstumsfraktion

    - Aktiv sich teilende Zellen des Tumors im Zellzyklus     (NICHT G0- Phase) 

Zytostatika sind umso wirksamer, je kleiner der Tumor ist: 

• Grosse Tumore: Chirurgische oder strahlentherapeutische Reduktion der Zellzahl um Wirksamkeit der Zytostatika zu erhöhen. 
• Kleine Tumore: Wachstumsfraktion (Proliferationspool) ist relativ hoch‡gute Wirksamkeit der Zytostatika 

2. Ruhepool:
   - Zellen in G0, ruhende Zellen, KEINE Zellteilung

   MERKE:
   Zytostatika als Proliferationsgifte können Zellen in G0   NICHT eliminieren(!) 

3. Nicht mehr teilungsfähige Tumorzellen

4. Tote Tumorzellen 

Erneute intensive Therapie mit kurativer Zielsetzung bei Patienten mit Tumorrezidiven 

(ergänzende oder unterstützende Therapiemaßnahmen)

• -  Verhinderung von Rezidiven

• -  Verhinderung von Metastasen 

Präoperative Chemotherapie um Operabilität zu verbessern, bzw. um ein sog. Downstaging (TNM-Stadium!) zu erreichen, um Heilungschancen zu verbessern. 

Verminderung des Tumorleidens, bzw. Verbesserung der

Lebensqualität, ohne Heilungschancen 

Potentielle Heilung 

• Gewisse Maligne Lymphome, M. Hodgkin, ALL der Kinder, Hoden-CA, Chorion-CA, ... 

1. Kurative Therapie:

2. Palliative Therapie:

3. Neoadjuvante Therapie:

4. Adjuvante Therapie:

5. Salvage Therapie:

Schwangerschaft und Stillzeit

Zytostatika indiziert in der Tumortherapie, da Tumorzellen nicht der physiologischen Wachstumsregulation unterliegen und eine höhere Zellteilungsrate aufweisen als gesunde Körperzellen. 

Zytostatika sind eine chemisch heterogene Gruppe zytotoxischer Substanzen, die das Zellwachstum, v.a die Zellteilung verhindern (Zellgifte). 

MERKE:

‡ Zytostatika sind Proliferationsgifte(!): Sie wirken also nur auf die Zellen eines Tumors, die gerade aktiv im Zellzyklus sind, die also im Begriff sind, sich zu teilen(!) 

Zytostatika stören den Zellteilungsapparat oder behindern die für die Zellvermehrung notwendige Verdoppelung des Erbmaterials oder andere Prozesse der Zellteilung auf unterschiedliche Art und Weise.

Medikamente welche die Andockstellen der Prostatazellen für Testosteron besetzen

Therapie des metastasierenden Prostata-CA: (Medikamente welche die Andockstellen der Prostatazellen für Testosteron besetzen- hat viele nebenwirkungen)

• -  Nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid)

• -  Steroidale Antiandrogene: (Cyproteronacetat -> hat zusätzliche gestagene Wirkung mit Senkung des Testorsteronspiegles). Anwendung von Cyproteronacetat auch bei Sexualverbrechern.

Therapie des metastasierenden Mamma-CA: 

• -  Antiöstrogen (Tamoxifen)

• -  Aromatasehemmstoff

  (Anastrozol, Letrozol)

• -  Östrogenrezeptorantagonist

  (Fulvestrant) 

chirurgische Entfernung der Eierstöcke

chirurgische Entfernung der Hoden

• Entzug von Hormonen

1. -  Bsp: Operative Kastration

-  ♀: Ovarektomie bei metastasierendem Mamma-CA

-  ♂: Orchiektomie bei metastasierendem Prostata-CA

        2. -  Bsp: medikamentöse Kastration: (Steuerhormon der Geschlechtshormone (GnRH)  im Gehirn wird blockiert)

-  Gabe von LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Analoga (Buserelin, Goserelin, Triptorelin) bei metastasierendem Prostata- CA 

• Zufuhr von Hormonen Bsp: Östrogengabe bei Prostata-CA 

• Additive Hormontherapie

• Ablative Hormontherapie

• Therapie mit Hormonantagonisten

• Hormonzufuhr (Östrogen und Androgene): Wasserretention, Hyperkalzämie

• -  Hormonentzug: Endokrine Ausfallerscheinungen, Osteoporose 

• -  Hormonabhängiges Wachstum eines Tumors‡v.a Mamma-CA, Prostata-CA, z. T Endometrium- CA

• -  Bestimmung der Hormonspiegel im Blut

• -  Bestimmung der Hormon- Rezeptoren im Tumorgewebe

• -  Einbindung der Hormontherapie in ein interdisziplinäres Gesamttherapiekonzept (‡ Oberstes Ziel jeder Tumortherapie!) 

• 1. Operation

• -  2. Bestrahlung (Radiatio)

• -  3. Hormontherapie

• -  4. Chemotherapie

• -  a) regional

• -  b) systemisch

• -  5. Immuntherapie

• -  6. Gentherapie

• -  7. Supportive Therapie 

1. Histologisch gesicherte Diagnose (‡ Biopsie) Stichwort: Grading 2.
2. Staging:

• -  Stadieneinteilung eines Tumors

• -  Stichwort: TNM-Stadium