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Wann treten Mutationen auf?
Erste (gatekeeping) Mutation: selektiver Wachstumsvorteil einer normalen Zelle so dass ein mikroskopischer Klon entsteht (APC Gen)
Zweite Mutation (KRAS), zweite Runde klonalen Wachstums
Zusätzliche Mutationen (PIK3CA, SMAD4, TP53) führen zu einem invasiven malignen Tumor
Mutationen mit selektivem Wachstumsvorteil=driver mutations
Der Wachstumsvorteil (Differenz zwischen Geburt und Tod einer Zelle) ist minimal (Zunahme von 0,4%), über die Jahre führt diese leichte Zunahme, die sich 1-2/Wo wiederholt, zu einem Tumor mit Billionen von Zellen
Adenom-Karzinom-Sequenz
Onkogene und Tumorsuppressorgene
Imatinib
neue Therapie methode für CML (6 Jahre überleben 88%)
Imatinib-Resistenz: Mechanismen
- Überproduktion von Bcr-Abl durch genomische Amplifikation
(5-10 % der erworbenen Resistenz)
- Imatinib-resistente Mutationen der Bcr-Abl-Kinase-Domäne
(50-90 % der erworbenen Resistenz)
Mehrschrittige klonale Entwicklung der Malignität (hier Anhäufung von 3 Mutationen
Akute Leukämie
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Verlauf
Chronische Phase: Dauer: Monate bis Jahre (unbehandelt medianes ÜL ca. 4 J.)
- Granulozytose mit Linksverschiebung, jedoch gute Ausreifung, Thrombozytose, evtl. leichte Anämie
Akzeleration: Dauer i.d.R. wenige Monate
- Erhöhter Anteil unreifer Zellen (Blasten),
- Basophilie pB > 20%, Thrombo < 100/nl,
- prog.Splenomegalie, (weitere zytogenet. Aberrationen)
Blastenkrise: Ausreifungsstop, unreife Zellen dominieren (> 20% Blasten in pB oder KM, Bild wie bei akuter Leukämie),
- extramedulläre Blasteninfiltrate, Thrombozytopenie, Anämie
- Entspricht biolog. Akuter Leukämie
CML iwas
Myeloproliferative Neoplasien: Klassifikation nach WHO 2016
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Befunde
klinisch: Splenomegalie (in ca. 50% der Fälle >10 cm u.Rb.), korreliert häufig mit Leukozytenzahl.
Hepatomegalie
Druckschmerz über Sternum
Labor: Leukozytose mit breiter Linksverschiebung
- Basophilie
- Thrombozytose
- Normochrome, normozytäre Anämie (i.d.R. leicht)
- Serum B12 erhöht, LDH erhöht
- Harnsäure erhöht (cave Gicht!)
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Symptome
Allgemein: häufig asymptomatisch !!
evtl. Müdigkeit, Schwäche, Gewichtsverlust,
Völlegefühl, Inappetenz (durch Splenomegalie), selten Fieber
Durch Dysfunktion der Granulozyten /Thrombozyten (seltener):
- Infektionen, Thrombosen (Thrombozytose), Blutungen
Durch Leukostase (meist bei Leuko > 200-300/ nl)
- Zerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen, Myokardinfarkt, venöse Thrombosen, Priapismus, Sehstörungen, Atemnot mit pulmonaler Insuffizienz
Bei Krankheitsprogression:
- Fieber, starker Gewichtsverlust, Knochen und Gelenkschmerzen, Blutungsneigung, Thrombosen, Infektionen
Bcr/abl: Schlüssel zur Molekularen Pathogenese
Phänotypische Eigenschaften von malignen Zellen
Einheitliche histologische Malignitätskriterien für alle Tumore
•atypische Mitosen
•invasives Wachstum
•Metastasen
Uterus
Benigne Tumoren: Komplikationen
a.Verdrängung
b.Kompression
c.Stieldrehung
d.Maligne Entartung
Pathologisch-anatomische Kriterien der Dignität
Klinische Kriterien der Dignität
(Anamnese, Untersuchung, bildgebende Diagnostik)
Dignität: „gutartig oder bösartig?“
Benigne
- gutartig
- lokaler Prozeß
- durch Exzision geheilt
Maligne
- bösartig
- kann Metastasen (Absiedelungen) bilden
- prinzipiell Systemerkrankung
Semimaligne
- wachsen lokal invasiv und destruktiv
- metastasieren nicht
Nomenklatur von Tumoren-Besonderheiten
Nomenklatur der Sarkome
•Ebenfalls nach der Histogenese
(= Bezug zu normalem Gewebe)
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-sarkom“
•Beispiele:
- maligner adipozytärer Tumor = Liposarkom
- maligner vaskulärer Tumor = Angiosarkom
Nomenklatur der Karzinome
•Ebenfalls nach der Histogenese
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-karzinom“
•Beispiele:
- maligne plattenepithelial differenzierte Neoplasie =Plattenepithelkarzinom
- maligne drüsig differenzierte Neoplasie =Adenokarzinom
Nomenklatur maligner Neoplasien
Nomenklatur benigner Tumoren
•nach der Histogenese
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-om“
•Beispiele:
- benigner drüsiger Tumor Adenom
- benigner adipozytärer Tumor Lipom
- benigner vaskulärer Tumor Angiom
- usw.
Dysplasien/Intraepitheliale Neoplasien
Dysplasie: „ungeordnetes Wachstum“
potentiell reversible Störung im Gewebeaufbau in Form einer Differenzierungsstörung des Epithels, die als Vorstadium eines Karzinoms auftreten kann
Zytologische Atypien
- (vgl. histologische Malignitätskriterien)
Architekturstörung
- (z.B. fehlende Schichtengliederung)
• (meistens) genetische Alterationen vorhanden
• auf Epithel beschränkt, kein invasives Wachstum
=> Dysplasien müssen sich nicht in Karzinome weiterentwickeln - teilweise sind sie reversibel
Schritte in der Tumorentstehung
Präkanzerose/Dysplasie
Viele Malignome entstehen mehrstufig in einem Zeitraum von Jahren/Jahrzehnten (!!) und weisen somit histologisch und klinisch erkennbare Vorstufen auf
Autonomes Wachstum
Wachstum unter Verlust der normalen Wachstumskontrolle
durch eine/mehrere genetische Alterationen
Pathologie des Wachstums
Tumor Definition
Tumor (im weiteren Sinn)
= umschriebene Volumenzunahme eines Gewebes
(viele Ursachen möglich: z.B. Hyperplasie, Hypertrophie, Entzündung)
Tumor (im engeren Sinn)
= abnorme Gewebsmasse, die auf eine autonome,
überschiessende Proliferation körpereigener, entarteter Zellen (Tumorzellen) zurückgeht
Syn.: Geschwulst, Neubildung, Neoplasie
(neos (gr.) = neu, plassein (gr.) = bilden, formen)
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Cartes-fiches
Wann treten Mutationen auf?
Erste (gatekeeping) Mutation: selektiver Wachstumsvorteil einer normalen Zelle so dass ein mikroskopischer Klon entsteht (APC Gen)
Zweite Mutation (KRAS), zweite Runde klonalen Wachstums
Zusätzliche Mutationen (PIK3CA, SMAD4, TP53) führen zu einem invasiven malignen Tumor
Mutationen mit selektivem Wachstumsvorteil=driver mutations
Der Wachstumsvorteil (Differenz zwischen Geburt und Tod einer Zelle) ist minimal (Zunahme von 0,4%), über die Jahre führt diese leichte Zunahme, die sich 1-2/Wo wiederholt, zu einem Tumor mit Billionen von Zellen
Adenom-Karzinom-Sequenz
Onkogene und Tumorsuppressorgene
Imatinib
neue Therapie methode für CML (6 Jahre überleben 88%)
Imatinib-Resistenz: Mechanismen
- Überproduktion von Bcr-Abl durch genomische Amplifikation
(5-10 % der erworbenen Resistenz)
- Imatinib-resistente Mutationen der Bcr-Abl-Kinase-Domäne
(50-90 % der erworbenen Resistenz)
Mehrschrittige klonale Entwicklung der Malignität (hier Anhäufung von 3 Mutationen
Akute Leukämie
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Verlauf
Chronische Phase: Dauer: Monate bis Jahre (unbehandelt medianes ÜL ca. 4 J.)
- Granulozytose mit Linksverschiebung, jedoch gute Ausreifung, Thrombozytose, evtl. leichte Anämie
Akzeleration: Dauer i.d.R. wenige Monate
- Erhöhter Anteil unreifer Zellen (Blasten),
- Basophilie pB > 20%, Thrombo < 100/nl,
- prog.Splenomegalie, (weitere zytogenet. Aberrationen)
Blastenkrise: Ausreifungsstop, unreife Zellen dominieren (> 20% Blasten in pB oder KM, Bild wie bei akuter Leukämie),
- extramedulläre Blasteninfiltrate, Thrombozytopenie, Anämie
- Entspricht biolog. Akuter Leukämie
CML iwas
Myeloproliferative Neoplasien: Klassifikation nach WHO 2016
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Befunde
klinisch: Splenomegalie (in ca. 50% der Fälle >10 cm u.Rb.), korreliert häufig mit Leukozytenzahl.
Hepatomegalie
Druckschmerz über Sternum
Labor: Leukozytose mit breiter Linksverschiebung
- Basophilie
- Thrombozytose
- Normochrome, normozytäre Anämie (i.d.R. leicht)
- Serum B12 erhöht, LDH erhöht
- Harnsäure erhöht (cave Gicht!)
Chronische Myeloische Leukämie (CML): Symptome
Allgemein: häufig asymptomatisch !!
evtl. Müdigkeit, Schwäche, Gewichtsverlust,
Völlegefühl, Inappetenz (durch Splenomegalie), selten Fieber
Durch Dysfunktion der Granulozyten /Thrombozyten (seltener):
- Infektionen, Thrombosen (Thrombozytose), Blutungen
Durch Leukostase (meist bei Leuko > 200-300/ nl)
- Zerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen, Myokardinfarkt, venöse Thrombosen, Priapismus, Sehstörungen, Atemnot mit pulmonaler Insuffizienz
Bei Krankheitsprogression:
- Fieber, starker Gewichtsverlust, Knochen und Gelenkschmerzen, Blutungsneigung, Thrombosen, Infektionen
Bcr/abl: Schlüssel zur Molekularen Pathogenese
Phänotypische Eigenschaften von malignen Zellen
Einheitliche histologische Malignitätskriterien für alle Tumore
•atypische Mitosen
•invasives Wachstum
•Metastasen
Uterus
Benigne Tumoren: Komplikationen
a.Verdrängung
b.Kompression
c.Stieldrehung
d.Maligne Entartung
Pathologisch-anatomische Kriterien der Dignität
Klinische Kriterien der Dignität
(Anamnese, Untersuchung, bildgebende Diagnostik)
Dignität: „gutartig oder bösartig?“
Benigne
- gutartig
- lokaler Prozeß
- durch Exzision geheilt
Maligne
- bösartig
- kann Metastasen (Absiedelungen) bilden
- prinzipiell Systemerkrankung
Semimaligne
- wachsen lokal invasiv und destruktiv
- metastasieren nicht
Nomenklatur von Tumoren-Besonderheiten
Nomenklatur der Sarkome
•Ebenfalls nach der Histogenese
(= Bezug zu normalem Gewebe)
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-sarkom“
•Beispiele:
- maligner adipozytärer Tumor = Liposarkom
- maligner vaskulärer Tumor = Angiosarkom
Nomenklatur der Karzinome
•Ebenfalls nach der Histogenese
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-karzinom“
•Beispiele:
- maligne plattenepithelial differenzierte Neoplasie =Plattenepithelkarzinom
- maligne drüsig differenzierte Neoplasie =Adenokarzinom
Nomenklatur maligner Neoplasien
Nomenklatur benigner Tumoren
•nach der Histogenese
•grundsätzlich: Gewebe + Suffix „-om“
•Beispiele:
- benigner drüsiger Tumor Adenom
- benigner adipozytärer Tumor Lipom
- benigner vaskulärer Tumor Angiom
- usw.
Dysplasien/Intraepitheliale Neoplasien
Dysplasie: „ungeordnetes Wachstum“
potentiell reversible Störung im Gewebeaufbau in Form einer Differenzierungsstörung des Epithels, die als Vorstadium eines Karzinoms auftreten kann
Zytologische Atypien
- (vgl. histologische Malignitätskriterien)
Architekturstörung
- (z.B. fehlende Schichtengliederung)
• (meistens) genetische Alterationen vorhanden
• auf Epithel beschränkt, kein invasives Wachstum
=> Dysplasien müssen sich nicht in Karzinome weiterentwickeln - teilweise sind sie reversibel
Schritte in der Tumorentstehung
Präkanzerose/Dysplasie
Viele Malignome entstehen mehrstufig in einem Zeitraum von Jahren/Jahrzehnten (!!) und weisen somit histologisch und klinisch erkennbare Vorstufen auf
Autonomes Wachstum
Wachstum unter Verlust der normalen Wachstumskontrolle
durch eine/mehrere genetische Alterationen
Pathologie des Wachstums
Tumor Definition
Tumor (im weiteren Sinn)
= umschriebene Volumenzunahme eines Gewebes
(viele Ursachen möglich: z.B. Hyperplasie, Hypertrophie, Entzündung)
Tumor (im engeren Sinn)
= abnorme Gewebsmasse, die auf eine autonome,
überschiessende Proliferation körpereigener, entarteter Zellen (Tumorzellen) zurückgeht
Syn.: Geschwulst, Neubildung, Neoplasie
(neos (gr.) = neu, plassein (gr.) = bilden, formen)
