Génétique médicale
Prof Caignec - 9 Hérédité non mendélienne, Triplet Mito
Prof Caignec - 9 Hérédité non mendélienne, Triplet Mito
C’est passé de 80 à 350 chez une fille. Elle va avoir un début de signes...
plus précoce, une cataracte plus précoce p.ex., une myotonie avec un âge plus précoce, mais pas forcement de déficience intellectuelle.
Elle a un fils, c’est passé de 350 à 3000, donc ça a beaucoup dérapé au cours de la méiose. Là a 3000 on a..
une forme congénitale avec un garçon qui a lui une déficience intellectuelle et qui a eu une hypotonie à la naissance et une myotonie sévère.
On a donc dans ce cas là, on fonction du nombre de triplets, une..
aggravation du phénotype et un âge de début de la maladie qui est de plus en plus précoce
Symptomatologie et nombre de CTG
On définit différentes classe de myotonie de Steinert selon le nombre de triplet. Le seuil se trouve à...
50 répétition. Si ça dépasse on va voir: (voir image)
l'hérédité mitochondriale est aussi appelé?
Hérédité maternelle ou cytoplasmique
Maladies mitochondriales : gènes de l’ADN nucléaire ou gènes de l’ADN mitochondrial
Ce qui faut comprendre c’est que lorsqu’on a une anomalie sur un de ces gènes et qui entraine une anomalie protéique de certains gènes de ces complexes mitochondriaux, ça peut conduire à...
une maladie mitochondriale qui a certaines caractéristiques.
Dans ces protéines là il y a des protéines qui sont codés par des gènes de l’ADN nucléaire, donc localisé soit sur l’autosome, soit sur le chromosome X. Dans ce cas là on aura des modes de transmission...
classiques dont on a déjà parlés, et selon la localisation des gènes , si c’est un autosome on va avoir une maladie autosomique, et si le gène est localisé sur l’X, on peut avoir une maladie mitochondriale lié à l’X
Mais dans ces maladies mitochondriales on a aussi des protéines qui sont codés par...
l’ADN mitochondriale. Ces protéines vont se retrouver dans ces complexes protéiques. Donc on a 2 sources de protéines, on a des protéines qui sont issus de gènes de l’ADN nucléaire et d’autres protéines qui sont issus de gènes de l’ADN mitochondriale.
Les gènes de l’ADN nucléaire mutés seront responsables de maladies avec des modes de transmission...
mendélienne ! Par contre ceux de l’ADN mitochondriales non
Ce qu’il faut savoir c’est que les mitochondries qui hébergent cet ADN mitochondriale, dans les cellules germinales ils sont présentes en grande majorité dans l’ovocyte et très peut dans le spermatozoïde. Ou moment de la fécondation, le spermatozoïde va pas transmettre ses mitochondries. On va donc pas en tenir compte. Donc les mitochondries, la transmission ce fait...
uniquement par l’ovocyte et donc c’est uniquement une transmission maternelle! ça ça donne des arbres dont la transmission est un peut particulière avec uniquement une transmission maternelle.
l'hétéroplasmie dans l'hérédité mitochondriale
Dans l’ovocyte il va y avoir un certains nombre de mitochondries. Certaines mitochondries auront un ADN...
mitochondriales mutés, et d’autres non.
On a donc une certaines proportion d’ADN mitochondriale muté et d’autre non muté. Cette proportion est variable d’un ovocyte à l’autre. Plus le nombre de mitochondries mutés sera importante, plus le phénotype sera sévère. D’ou une variabilité phénotypique
Homoplasmie: c’est quand dans une cellule...
toutes les mitochondries sont mutés. C’est plutôt rarement le cas
On a plus souvent des cellules avec...
une hétéroplasmie, c.a.d. des cellules avec des mitochondries qui auront un ADN mitochondriale muté et d’autre qui auront un ADN mitochondriale non muté.
Donc une forme de mosaïsime qui va faire que le phénotype sera...
variable. ça c’est un peut aléatoire car ça dépend un peut de la proportion des mitochondries mutés qui sont transmises dans un ovocyte donné
Donc une femme qui a un certain nombre de mitochondries mutés, parmi les ovocytes qu’elle va produire, certaines auront..
auront une proportion importante de mitochondries mutés et d’autres moins importante. ça c’est un peut imprévisible.
C’est un peut le hasard. ça va donner a des phénotypes qui vont être assez variables
Il faut suspecter une maladie mitochondriale devant un tableau :
- inexpliqué
- présentant une association "illégitime" de symptômes
- évolutif
Ces maladies mitochondriales ont une particularité, c’est que les signes qui sont observés, on a l’impression qu’il...
n’y a pas vraiment de lien entre eux. Il y a quand même un lien, c’est que les organes qui sont préférentiellement touchés c’est les organes qui consomment beaucoup d’énergie. Là on comprend pourquoi, parce que comme la mitochondrie produit l’énergie de la cellule, les organes qui ont besoin de beaucoup d’énergie à un certain moment, quand ils n’ont pas cette énergie, ils vont dysfonctionner.
Le cerveau, la rétine, le coeur sont ceux qui ont besoin..
beaucoup d’énergie, ça explique cette association de signes qui peuvent sembler inhabituel, car embryologiquement on voie pas très bien le lien entre ces différentes organes.
Atrophie optique de Leber
Transmission à pénétrance..
très incomplète
Hérédité mitochondriale
Identification d’une mutation de l’ADNmt pose..
- des problèmes en conseil génétique
- un risque majeur de transmission maternelle
- des difficultés du diagnostic prénatal lié à l'hétéroplasmie
Les maladies à triplets répétés instables
Dans notre génome on a des séquences spécifiques qui correspondent au gènes, les exons et les introns, les promoteurs etc. et puis on a plein de séquences répétés de différents types. Une façon de les caractériser c’est...
par la taille de la séquence répété, de mégasatellite qui fait plusieurs kb à aux satellite, minisatelitte et microsatellite. Ce qui va nous intéresser ce sont les microsatellites, c.a.d. que la séquence qui est répété un certains nombre de fois et très petite, elle fait de 1-4 bp
Ces maladies à triple répété sont..
instables. Il y on a un certaine nombres.
Ce sont souvant des pathologies...
neurodégénératives. On voit qu’il y a souvent des pathologies avec une ataxie, ca veut dire une démarche anormale, parfois une déficience intellectuelle, parfois des anomalies musculaires, des anomalies cognitives cérébrales.
Nous on va détailler FRAXA qui est la maladie de...
l’X fragile, puis DM1, la distrophie myotonique de type 1 ou de Steinert.
Il y a diff. type de maladies et ces séquences répétés peuvent être localisés à...
diff. endroit du gène. On peut avoir une séquence répété dans un exon ou dans la région 3’UTR ou 5’UTR ou dans une région promotrice et quelque soit la localisation ça peut entrainer un dysfonctionnement du gène et donc une pathologie.
Le mécanisme qui peut être responsable de la maladie peut aussi être...
différent, ca peut être une perte de fonction ou ça peut être un gain de fonction.
On va détailler le syndrome de l’X fragile et on va voir que ce qui conduit à la maladie c’est...
la perte de fonction du gène en question, avec le triplet qui est CGG qui est localisé dans la région 5’UTR
Comme le gène est localisé sur le chromosome X ça sera..
une transmission lié à l’X.
Mais ça peut aussi être un gain de fonction, la maladie...
de Huntington, transmission autosomique dominante avec une expansion de triplet, le triplet c’est CAG.
Ce triplet code l’a.a. Glutamine, ce triplet est localisé sur une région...
codant du gène.
Quand ce triplet est présente on un trop grand nombre de répétition, ça va...
perturber la fonction de la protéine qui va acquérir des nouvelles fonctions, qui va perturber le fonctionnement d’autres gènes et qui sera responsable d’un gain de fonction.
Là c’est le schéma rapresentant le gène qui va être responsable de la maladie de l’X fragile avec un certains nombres d’exons localisés sur la partie terminale du bras long du chromosome X et dans la région...
5’UTR
On a un certains nombres de triplets...
CGG.
Dans nos gènes, a cet endroit là p.ex., de façon physiologique on a toujours un certain nombre de triplets CGG.
C’est uniquement lorsque ce nombre de triplets sera trop grande que ça sera anormale que..
ça va entrainer des modifications d’expressions des gènes et la maladie.
Là, sur l’autre allèle il y a une dizaine de triplets. Ce nombre de triplets chez une femme qui a 2 chromosomes X, il est pas le même d’un chromosome X..
à l’autre chromosome X. ça c’est une situation habituelle ou on a 4 CGG sur un X et une dizaine sur l’autre X. Quand c’est dans ces valeurs là, 4 et 10, c’est normale. Une femme qui a ça sur les 2 allèles a pas de pathologie.
Ce qui se passe plus souvent c’est qu’il y a..
une zone grise (marqué en rose ici).
Prenant la maladie de Huntington, entre 6 et 36 répétitions on est dans une...
situtation normale
Plus de 41, 52 etc. sur un allèle on aura...
la maladie
Mais entre 36 et 41 c’est une zone...
grise ou la prédiction de la pathogénicité est incertaine. Certaines personnes vont la développer, d’autres pas.
Il y a une zone grise pour la plupart de ces maladies avec un nombre de triplets entre la zone pathologique (violet) et normale (blanche) pour laquelle la prédiction est un peut incertaine.
Si on prend l’exemple de SCA1: ça c’est le nombre de triplet (de 6 a 39) sur un allèle. Là on a un triplet répété 6x p.ex. et là, dans la partie blanche, un nombre de triplets comprit entre 6 et 39 et dans la partie violet entre 39 et 83.
De 6 à 39:
quand sur les 2 allèles de ce gène là on a un nombre de triplets comprit entre 6 et 39, on a pas la pathologie. Ce gène est localisé sur un autosome. On peut donc avoir p.ex. 10 répétitions sur un allèle et 22 sur l’autre allèle, le nombre de répétitions est normale et donc il y a aura pas la pathologie
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Hérédité mitochondriale
Identification d’une mutation de l’ADNmt pose..
- des problèmes en conseil génétique
- un risque majeur de transmission maternelle
- des difficultés du diagnostic prénatal lié à l'hétéroplasmie
