10.1 Benzodiazepine
Vorlesung vom 17.12.2024
Vorlesung vom 17.12.2024
was sind wichtige Einsatzgebiete von Benzodiazepinen?
Beruhigungs- und Schlafmittel (Sedativa, Hypnotika)
Angstlösende Mittel (Anxiolytika)
in Anfangsphase der Therapie von Depressionen und Psychosen
(zur Dämpfung der antriebsteigernden Wirkung mancher Antidepressiva bzw. bei ausgeprägter Unruhe/Anspannung oder Fremdaggressivität – Benzodiazepine wirken selbst nicht antidepressiv oder antipsychotisch!)bei psychiatrischen und internistischen Notfallsituationen (z.B. bei Erregungszuständen; bei Herzinfarkt)
bei Angst-, Panik-, Zwangs-, Belastungs-, Anpassungsstörungen
wirken antidepressiva oder antipsychotika schneller?
was ist die Zielstruktur von Benzodiazepinen?
GABAA-Rezeptoren
welcher Neurotransmitter ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im ZNS?
Glutamat
welcher Neurotransmitter ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS?
GABA
wie wirken Benzodiazepine?
sie binden an GABAA-Rezeptoren, was deren Affinität für GABA erhöht
was passiert wenn GABA an einen GABAA-Rezeptor bindet?
- postsynaptische GABAA Cl- Kanäle öffnen sich
- Cl- Einstrom in Zelle
- neronale Dämpfung
- geringere Erregungsweiterleitung
was bedeutet es dass BZD allosterisch sind?
sie binden beim GABAA-Rezeptor an anderer Stelle als das GABA selbst
wie hängt die Wirkung von BZD mit GABA zusammen?
BZD haben keine Wirkung ohne GABA
BZD wirken besonders gut bei niedrigen GABA- Konzentrationen
Wirkung der BZD ist aktivitätsabhängig und selbstlimitierend
(GABA-Wirkung wird nicht über das physiologische Maß verstärtk --> sicher)
GABAA-Rezeptor ist Pentamer, was bedeutet das?
- er besteht aus 5 Untereinheiten:
2 alpha-Untereinheiten
2 beta-Untereinheiten
1 gamma-Untereinheit
wodurch werden unterschiedliche GABAA-Rezeptoren möglich gemacht?
- durch die unterschiedlichen Isoformen der Untereinheiten die verknüpfbar sind
GABAA-Rez. mit unterschiedlichen α/β/γ-Isoformen:
- unterschiedliche Verteilung
- unterschiedliche Funktionen
an welchen GABAA-Rezeptoren wirken BZD?
an Rezeptoren mit alpha1,2,3,5-Isoformen
welche Wirkungen haben BZD an den Verschiedenen GABAA-Rezeptoren?
erwünschte und unerwünschte pharmakologische Wirkungen lassen sich nicht immer trennen
wirken alle BZD pharmakodynamisch gleich?
wovon hängen die Übergänge der Wirkungen ab?
in der Wirkung stärker werdend:
(Anxiolyse, Muskelrelaxation, Sedierung, Hypnose, Narkose)
- Dosis (z.B. Narkose bei sehr hoher Dosis)
- Kinetik
- Applikationsart
warum ist eine differentialtherapeutische Anwendung bei BZD wichtig?
aufgrund Unterschiede in Kinetik und Wirkdauer
wovon hängt die Dauer der Wirksamkeit ab?
- von der Plasma-Halbwertszeit:
- ultrakurz wirksam HWZ < 2h
- kurzwirksam: HWZ 2-6h
- langwirksam: HWZ > 24h - patientspezifische Variablen (z.B. Gesundheit der Leber)
- Interaktionen mit anderen Pharmaka
- aktive Metaboliten
(im Prozess der Metabolisierung können die verschiedenen Stufen (Metaboliten) auch wirken)
wie und wo erfolgt die Metabolisierung von BZD?
Leber:
- N-Desmethylierung
(Herauslösung einer Methylgruppe CH3) - Hydroxylierung
(anhängen einer Hydroxilgruppe OH) - Glucuronidierung
(bindung von Glucuronsäure)
Niere
- renale Ausscheidung
was sind wichtige Benzodiazepine? (4 Stück)
- Oxazepam
- Alprazolam
- Lorazepam
- Diazepam
was sind Merkmale der Therapie mit Benzodiazepinen?
schnell und hochwirksam
große therapeutische Breite
"Ceiling"-Effekt: Sicher
wie wirken Barbiturate im Gegensatz zu BZD?
- sie haben eine eigenwirkung, die über das physiologische Maß drüber geht
--> gefährlicher (können tödlich wirken)
was sind die Hauptnebenwirkungen von BZD?
Bei muskelrelaxierender / anxiolytischer Dosierung kaum UAWs
- häufig zentrale Dämpfung
(ungewollte Sedierung, Benommenheit, Verwirrtheit, Schwindel,Gleichgewichtsstörungen, ↓ Konzentrationsvermögen, ↓ Reaktionsvermögen, cave z.B. Autofahren) häufig Muskelschwäche
(Sturzgefahr bes. bei älteren Patienten)bei schneller i.v.-Gabe: Atemdepression, Blutdruckabfall, Herzstillstand
was sind die symptome einer Intoxikation mit BZD?
motorisch: Sprechstörungen, Störungen der Bewegungskoordination, motorische Verlangsamung, Muskelschwäche
zentralnervös: Doppelbilder, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerz, Apathie, Bewusstseinsstörungen → Koma
respiratorische Insuffizienz, Kreislaufdepression, evtl. Reizleitungsstörungen
wie therapiert man eine Intoxikation mit Benzodiazepinen?
induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle, Flumazenil (Anexate®)
was sind kontraindikationen für BZD?
absolut:
Myastenia gravis (Ermüdung der Muskulatur)
schwere Ateminsuffizienz
relativ:
viele Intoxikationen (da z.B. Alkohol Wirkung verstärken kann)
Abhängigkeit
spinale und cerebelläre Ataxie
schwere Leber- und Nierenerkrankung (Dosisreduktion)
chronische Ateminsuffizienz (Asthma, COPD; Schlaf-Apnoe-Syndrom)
unter welchen Umständen besteht eine erhöhtes Risiko für eine Suchtentwicklung?
höheren Dosen (aber auch bei niedrigen/therapeutischen Dosen möglich)
längerer Anwendung (> 4-6 Wochen)
Substanzen mit kürzerer HWZ / schnellem Wirkeintritt
Abhängigkeitserkrankungen, aktuell oder in Anamnese
chronischen Erkrankungen, z.B. Schmerz- oder Schlafstörungen
bestimmte Persönlichkeitscluster (z.B. Dysthymie: Depression)
wie setzt man BZD ab?
- ganz langsam & kontrolliert absetzen --> Suchtrisiko verringern
zusätzliche gefahren bei zu schneller Absetzung:
- Entzugssymptome
- Rebound (Rezidiv der Grunderkrankung)
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was sind wichtige Einsatzgebiete von Benzodiazepinen?
Beruhigungs- und Schlafmittel (Sedativa, Hypnotika)
Angstlösende Mittel (Anxiolytika)
in Anfangsphase der Therapie von Depressionen und Psychosen
(zur Dämpfung der antriebsteigernden Wirkung mancher Antidepressiva bzw. bei ausgeprägter Unruhe/Anspannung oder Fremdaggressivität – Benzodiazepine wirken selbst nicht antidepressiv oder antipsychotisch!)bei psychiatrischen und internistischen Notfallsituationen (z.B. bei Erregungszuständen; bei Herzinfarkt)
bei Angst-, Panik-, Zwangs-, Belastungs-, Anpassungsstörungen
wirken antidepressiva oder antipsychotika schneller?
was ist die Zielstruktur von Benzodiazepinen?
GABAA-Rezeptoren
welcher Neurotransmitter ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im ZNS?
Glutamat
welcher Neurotransmitter ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS?
GABA
wie wirken Benzodiazepine?
sie binden an GABAA-Rezeptoren, was deren Affinität für GABA erhöht
was passiert wenn GABA an einen GABAA-Rezeptor bindet?
- postsynaptische GABAA Cl- Kanäle öffnen sich
- Cl- Einstrom in Zelle
- neronale Dämpfung
- geringere Erregungsweiterleitung
was bedeutet es dass BZD allosterisch sind?
sie binden beim GABAA-Rezeptor an anderer Stelle als das GABA selbst
wie hängt die Wirkung von BZD mit GABA zusammen?
BZD haben keine Wirkung ohne GABA
BZD wirken besonders gut bei niedrigen GABA- Konzentrationen
Wirkung der BZD ist aktivitätsabhängig und selbstlimitierend
(GABA-Wirkung wird nicht über das physiologische Maß verstärtk --> sicher)
GABAA-Rezeptor ist Pentamer, was bedeutet das?
- er besteht aus 5 Untereinheiten:
2 alpha-Untereinheiten
2 beta-Untereinheiten
1 gamma-Untereinheit
wodurch werden unterschiedliche GABAA-Rezeptoren möglich gemacht?
- durch die unterschiedlichen Isoformen der Untereinheiten die verknüpfbar sind
GABAA-Rez. mit unterschiedlichen α/β/γ-Isoformen:
- unterschiedliche Verteilung
- unterschiedliche Funktionen
an welchen GABAA-Rezeptoren wirken BZD?
an Rezeptoren mit alpha1,2,3,5-Isoformen
welche Wirkungen haben BZD an den Verschiedenen GABAA-Rezeptoren?
erwünschte und unerwünschte pharmakologische Wirkungen lassen sich nicht immer trennen
wirken alle BZD pharmakodynamisch gleich?
wovon hängen die Übergänge der Wirkungen ab?
in der Wirkung stärker werdend:
(Anxiolyse, Muskelrelaxation, Sedierung, Hypnose, Narkose)
- Dosis (z.B. Narkose bei sehr hoher Dosis)
- Kinetik
- Applikationsart
warum ist eine differentialtherapeutische Anwendung bei BZD wichtig?
aufgrund Unterschiede in Kinetik und Wirkdauer
wovon hängt die Dauer der Wirksamkeit ab?
- von der Plasma-Halbwertszeit:
- ultrakurz wirksam HWZ < 2h
- kurzwirksam: HWZ 2-6h
- langwirksam: HWZ > 24h - patientspezifische Variablen (z.B. Gesundheit der Leber)
- Interaktionen mit anderen Pharmaka
- aktive Metaboliten
(im Prozess der Metabolisierung können die verschiedenen Stufen (Metaboliten) auch wirken)
wie und wo erfolgt die Metabolisierung von BZD?
Leber:
- N-Desmethylierung
(Herauslösung einer Methylgruppe CH3) - Hydroxylierung
(anhängen einer Hydroxilgruppe OH) - Glucuronidierung
(bindung von Glucuronsäure)
Niere
- renale Ausscheidung
was sind wichtige Benzodiazepine? (4 Stück)
- Oxazepam
- Alprazolam
- Lorazepam
- Diazepam
was sind Merkmale der Therapie mit Benzodiazepinen?
schnell und hochwirksam
große therapeutische Breite
"Ceiling"-Effekt: Sicher
wie wirken Barbiturate im Gegensatz zu BZD?
- sie haben eine eigenwirkung, die über das physiologische Maß drüber geht
--> gefährlicher (können tödlich wirken)
was sind die Hauptnebenwirkungen von BZD?
Bei muskelrelaxierender / anxiolytischer Dosierung kaum UAWs
- häufig zentrale Dämpfung
(ungewollte Sedierung, Benommenheit, Verwirrtheit, Schwindel,Gleichgewichtsstörungen, ↓ Konzentrationsvermögen, ↓ Reaktionsvermögen, cave z.B. Autofahren) häufig Muskelschwäche
(Sturzgefahr bes. bei älteren Patienten)bei schneller i.v.-Gabe: Atemdepression, Blutdruckabfall, Herzstillstand
was sind die symptome einer Intoxikation mit BZD?
motorisch: Sprechstörungen, Störungen der Bewegungskoordination, motorische Verlangsamung, Muskelschwäche
zentralnervös: Doppelbilder, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerz, Apathie, Bewusstseinsstörungen → Koma
respiratorische Insuffizienz, Kreislaufdepression, evtl. Reizleitungsstörungen
wie therapiert man eine Intoxikation mit Benzodiazepinen?
induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle, Flumazenil (Anexate®)
was sind kontraindikationen für BZD?
absolut:
Myastenia gravis (Ermüdung der Muskulatur)
schwere Ateminsuffizienz
relativ:
viele Intoxikationen (da z.B. Alkohol Wirkung verstärken kann)
Abhängigkeit
spinale und cerebelläre Ataxie
schwere Leber- und Nierenerkrankung (Dosisreduktion)
chronische Ateminsuffizienz (Asthma, COPD; Schlaf-Apnoe-Syndrom)
unter welchen Umständen besteht eine erhöhtes Risiko für eine Suchtentwicklung?
höheren Dosen (aber auch bei niedrigen/therapeutischen Dosen möglich)
längerer Anwendung (> 4-6 Wochen)
Substanzen mit kürzerer HWZ / schnellem Wirkeintritt
Abhängigkeitserkrankungen, aktuell oder in Anamnese
chronischen Erkrankungen, z.B. Schmerz- oder Schlafstörungen
bestimmte Persönlichkeitscluster (z.B. Dysthymie: Depression)
wie setzt man BZD ab?
- ganz langsam & kontrolliert absetzen --> Suchtrisiko verringern
zusätzliche gefahren bei zu schneller Absetzung:
- Entzugssymptome
- Rebound (Rezidiv der Grunderkrankung)
