Single-Use Technologie
ZHAW Biotechnologie 5. Semester // Fragenkatalog (Korrektheit ohne Gewähr)
ZHAW Biotechnologie 5. Semester // Fragenkatalog (Korrektheit ohne Gewähr)
53. Wie wird heute eine schnelle mAb- Prozessentwicklung vom mL- bis in den Kubikmeterbereich realisiert? Diskutieren Sie die Stufen und Bioreaktoren.
- Labormassstab (mL-Bereich): ambr® 15 und ambr® 250 Bioreaktoren von Sartorius --> Screening
- Pilotmassstab (L-Bereich): Biostat® STR und Mobius® Bioreaktoren von Sartorius und Merck --> Entwicklung und Optimierung von Produktionsprozessen
- Produktionsmassstab (Kubikmeterbereich): Xcellerex XDR und HyPerforma DynaDrive Bioreaktoren von Cytiva und Thermofisher --> intensive Bedingungen (Perfusionskulturen & Fed-Batch)
54. Welcher Single-Use Bioreaktortyp hat die Spinnerflasche in mAb-Produktionen ersetzt?
Wellendurchmischter Bioreaktor (Wave-System ab 1998)
55. Welche Typen wellendurchmischter Single-Use Bioreaktoren gibt es und wie werden sie eingesetzt?
3 Typen: 1D-, 2D- und 3D-Wellensysteme
- Kippbewegung durch Kippen des Bags (Wellenerzeugung)
- Blasenfreie Oberflächenbelüftung
- 1D: älteste; dominieren in Zellkulturapplikationen
- 2D und 3D: besserer Massentransfer für Produktionsorganismen mit hohem Sauerstoffbedarf und Kulturbrühen mit nicht newtonschen Fluidströmungsverhalten
56. Welche 5 Typen von Single-Use Mischsystemen kennen Sie?
- Gerührte Systeme
- Wellendurchmischte Systeme
- Oszillierende Systeme
- Hydraulisch gemischte Systeme
- Pneumatische Systeme
57. Skizzieren Sie ein typisches Upstreamprocessing bis zum Produktionsbioreaktor (1m3) einer Single-Use mAb Produktion
58. Nennen Sie 4 Single-Use Systeme, die sich für die Biomasseabtrennung und Klärung in mAb-Produktionen im Pilotmassstab bewährt haben.
Zellernte und Klärung (DSP):
- Tiefenfilter
- Mikrofiltrationssysteme
- Ultrafiltrationssysteme
- Zentrifugen
59. Was haben das Celsius-Pak System von Sartorius und das RoSS pFTU Plate Freeze & Thaw von Single-Use Support gemeinsam?
Gefrier- und Auftau-Einheiten sind kontrolliert und skalierbar, sowie mit den Bags der meisten Bag-Hersteller kompatibel. Sie sind gegenwärtig bis zu Batchgrössen von 500 L erhältlich.
60. Wie lässt sich eine interne Perfusion mit Single-Use Systemen umsetzen?
Durch interne Perfusionsmembrane
61. Wie lässt sich eine externe Perfusion mit Single-Use Systemen realisieren
Durch Ports am Kultivierungsbag, die den Anschluss externer Perfusionssysteme, wie ATF oder TFDF (Tangential Flow Defiltration) ermöglichen.
62. Wie beurteilen Sie im Hinblick auf ein schnelles Scale-up und eine schnelle Zulassung den Einsatz von Kultivierungssystemen mit unterschiedlichem Energieeintrag?
Wichtige Punkte bei der Beurteilung von Kultivierungssystemen mit unterschiedlichen Energieeintrag:
- Skalierbarkeit: Systeme mit hohem Energieeintrag à Steigerung der Produktionsmenge
- Prozessintensivierung: Erhöhung der Effizienz und Produktivität (bspw. durch Perfusion)
- Flexibilität: Anpassung an die spezifischen Zelltypen und Produkte wie Impfstoffe etc.
- Risikominimierung: gleichmässiger Energieeintrag belastet die Zellen nicht
63. Nennen Sie 6 Typen von Single-Use Sensoren.
In-situ und ex-situ Sensoren (Sterilbarriere oder berührungsloses Messprinzip)
- pH-Sensoren
- pO 2 -Sensoren
- pCO2-Sensoren
- OD-Sensoren
- T: optisch, nicht-invasiv
- Online Nährstoffsensoren (Glukose, Laktat, Glutamat)
64. Welches Messprinzip liegt der Mehrheit der Single-Use pH- und DO Sensoren zugrunde?
pH-Sensoren: Messprinzip der Glas-Elektrode, das die elektrische Spannung in Abhängigkeit von der Wasserstoffionenkonzentration erfasst,
DO-Sensoren: Amperometrisches Messprinzip, bei dem der durch gelösten Sauerstoff erzeugte elektrische Strom gemessen wird.
65. Welches Freeze-and-Thaw-System kann unabhängig vom Bagtypen bis zu einem maximalen Arbeitsvolumen von 500 L eingesetzt werden?
RoSS pFTU Plate von Single-Use Support
66. Nennen Sie eine Firma, die sich auf Single-Use Abfülltechnologie, insbesondere von toxischen Substanzen, in der Schweiz spezialisiert hat.
Lonza: Wichtiger ADCs-Produzent (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate)
67. Erklären Sie, weshalb die Verwendung der Single-Use Technologie für Impfstoffproduktionen so wichtig ist
- Hygiene & Sicherheit: Kreuzkontamination vermeiden
- Flexibilität & Skalierbarkeit: schnelle Anpassung an Nachfrageschwankungen
- Kosteneffizienz: günstiger in der Anschaffung & Wartung
- Schnellere Produktionszeiten: Reinigung und Sterilisation entfällt
- Nachhaltigkeit & Abfallmanagement: Wasserverbrauch reduziert
- Qualitätskontrolle: bessere Standardisierung möglich
68. Weshalb haben sich einige Firmen darauf spezialisiert, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit Single-Use- statt mit wiederverwendbaren Systemen herzustellen?
- Kontaminationsrisiko minimieren
- Erhöhte Flexibilität & schnellere Umstellung
- Reduzierte Reinigung & Validierung
- Höhere Sicherheit für Mitarbeiter
- Verbesserte Produktionskapazität & Skalierbarkeit
69. Diskutieren Sie, weshalb für die Herstellung von Zelltherapeutika Single-Use Systeme zwingend sind.
- Kontaminationsvermeidung
- Kosteneffizienz
- Flexibilität und schnellere Implementierung & Umstellung
- Skalierbarkeit
- Risikominimierung
- Regulatorische Compliance (Standardisierte Anforderungen)
70. Nennen und beschreiben Sie Anwendungen für die Single-Use Technologie bei der Herstellung von Produkten für die zelluläre Landwirtschaft.
- Inokulumproduktion
- Skalierung
- Nährstoffversorgung
- Fermentation
- DSP
- Formulierung & Abfüllung
71. Wie beurteilen Sie die weitere Entwicklung der Single-Use Technologie? Begründen Sie Ihre Antwort.
- Erweiterte Anwendungen und Marktakzeptanz: Wird andauern durch Zell- und Gentherapeutika
- Technologische Fortschritte und Innovationen: Mit pflanzlichen & tierischen Zellen für zelluläre Landwirtschaft, vor allem in Inokulumproduktion
72. Wie erklären Sie sich die Zunahme mikrobieller Single-Use Bioreaktoren seit den letzten 3 Jahren?
- Technologische Fortschritte und Leistungsfähigkeit
- Wachsende Nachfrage nach Biopharmazeutika
- Reduzierte Kosten und Investitionsaufwand
1. Definieren Sie den Begriff Single-Use System.
SU-Systeme sind Gerätschaften, deren zell- bzw. medien- und produktberührenden Teile aus Kunststoffmaterialen bestehen und nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt sind. Der Begriff "single-use", „disposable“ oder „Einweg“ bezieht sich auf die Anzahl der Nutzungen der Systeme !
2. Welche europäische Organisation beschäftigt sich im deutschsprachigen Raum mit Aspekten der Single-Use Technologie?
DECHEMA – Fachgruppe: Single-Use Technologien für biobasierte Anwendungen (Trifft sich 2-3-mal im Jahr bei einem Partner oder in Frankfurt am Main, dem Hauptsitz der DECHEMA.)
3. Wie lassen sich Single-Use Systeme kategorisieren?
Arbeits- und Gebrauchsgegenstände, einfache periphere Elemente, Geräte und Anlagen (Plattformtechnologien)
4. Was sind Single-Use Plattformtechnologien? Recherchieren Sie im Internet und nennen Sie 4 Plattformen mit Namen sowie ihre Hersteller.
Plattformprozesse sind technisch umgesetzt, gut definierte Abläufe von Prozessen oder Prozessschritten
Vorteile: Effizienter Workflow und gut kalkulierbar, beschleunigt Markteinführung von neuen Produkten, Liefersicherheit und Potential zur Prozessoptimierung.
Typische Single Use Plattformtechnologien:
- Lagern, Transport, Mischen
- Inokulumproduktion & Kultivierung
- Downstreaming
- Formulierung und Abfüllung
Hersteller:
- FlexFactory, GE Healthcare (jetzt Teil von Cytiva)
- Mobius® Single-Use Systems, Merck KGaA (MilliporeSigma)
- HyPerforma™ Single-Use Bioreactor Systems, Thermo Fisher Scientific
- Allegro™ Single-Use Systems, Pall Corporation
5. Nennen und begründen Sie 5 Vorteile von Single-Use Systemen.
- Hohe Bio- und Prozesssicherheit
- Vorkonfektioniert, meistens gammasterilisiert, qualifizier- und validierbar
- Reduzierung von Kreuzkontaminationen
- Grüner
- Keine bzw. reduzierte Aufwendungen für Reinigung und Sterilisation
- Schneller und flexibler
- Kurze Implementierungszeit
- Leichter und schneller Produktwechsel sowie Produktionserweiterung
- Billiger
- Geringere Investitions-, Infrastruktur- und Wartungskosten
- Reduzierung von Kultivierungs-, Reinigungs-, Sterilisations-, Qualifizierungs- und Wartungsoperationen
- Kleiner
- Reduzierung des Grundflächenbedarfs
- Keine Rohrleitungen
6. Nenne und begründen Sie 5 Nachteile von Single-Use Systemen.
- Material
- Materialeigenschaften
- Leachables (L) und Extractables (E)
- Skalierbarkeit
- Begrenzung auf Grund der Materialeigenschaften und Fertigungstechnologien
- Kosten, Umwelt
- Höhere Betriebskosten
- Erhöhte Lageranforderungen
- Entsorgungsproblematik
- Geringer Automatisationsgrad
- Produktberührte Mess- & Automatisierungstechnik muss auch entsorgt bzw. gereinigt und sterilisiert werden
- Begrenzte Verfügbarkeit an Single-Use Sensoren und Armaturen
- Schulung
- Viele manuelle Tätigkeiten, wachsender Schulungsaufwand mit steigendem Produktionsmassstab
- Lieferantenabhängigkeit
- Begrenzte Standardisierung
- Liefervorlaufzeiten
7. Nennen Sie 2 typische Materialien, die primär für die Herstellung von Single-Use Systemen verwendet werden
- Kunststoffe
- Flexibel (Film - Bag) oder rigide (Kessel, Formteile)
- Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyamid (PA), Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polyethylen Terephthalat (PET), Ethylenvinylalkohol (EVOH), Ethylenvinylacetat (EVA)
- In Kombination mit unterschiedlichen Verbindungsschichtmaterialien
- Polymeradditive und Füllstoffe
- Glas
- Metall
- Klebematerialien
8. Nenne Sie 5 Herstellungsverfahren, die für die Herstellung von Single-Use Systemen verwendet werden.
Spritzgiessen (Injection molding)
Extrusionsverfahren (Extrusion process)
Blasformverfahren (Blow molding process)
Blasfolienextrusion (Blow film extrusion)
3D Druck (Injection extrusion-based printer)
9. Erklären Sie, welche Schritte, bei dem Herstellungsverfahren ablaufen, wo mehrlagige Single-Use Folien erzeugt werden können, die zu Kultivierungsbags weiterverarbeitet werden.
Blasfolienextrusion:
- Wichtigster Bestandteil: Extruder (Aufgabe: Förderung des Kunststoffgranulats bzw. der später entstehenden Kunststoffschmelze)
- Aufschmelzen des Kunststoffes durch Reibung
- Homogenisieren und Druckaufbau (Drücken der Kunststoffschmelze durch den schmalen Werkzeugspalt)
- Schmelzschlauch aufblasen
- Abkühlen & mittels Quetschwalzen flachlegen
- Mehrschichtfertigung (momentan 11 Schichten)
10. Skizzieren Sie den typischen Aufbau der Struktur einer Multilayerfolie, die 5 Layer hat und beschreiben Sie die Funktion der einzelnen Layer. Benennen Sie ausserdem den Kunststoff der hier am häufigsten verwendet wird.
Polyethylen
11. In welchen 2 Bereichen einer biopharmazeutischen Produktion werden Single-Use Systeme aktuell am häufigsten verwendet?
Downstream und Formulierung & Abfüllung
[Bags und Filtersysteme (Connectors, clamps) --> älteste SU-Systeme]
12. Was ist eine hybride Produktionsstätte und wie häufig kommt dieser Typ heute vor?
- Einbindung von Single-Use Systeme in herkömmlichen Anlagen
- Stand der Technik (75%)
13. Definieren Sie den Begriff Single-Use Produktionsstätte
Sind Produktionsstätten, in denen die Stoffwandlung, der Transport und die Lagerung von Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten und Endprodukten ganz oder weitgehend in Single-Use Systemen erfolgen (als geschlossenes System + Stationsbetrieb)
14. Wo sind die Unterschiede zwischen einer Single-Use Produktionsstätte, die ein geschlossenes System darstellt und einer Single-Use Produktionsstätte, die im Stationsbetrieb arbeitet?
15. Welche 2 Facility Layouts für Single-Use Produktionsstätten dominieren und wie unterscheiden sie sich?
Ballroom
- Flexibles Raumkonzept
- Grosser Raum mit geringer Reinraumklassifizierung
- Keine feste Ausrüstung und minimale Trennung
- Parallel zwei verschiedene Produkte herstellen
Dance Floor
- Flexibles Raumkonzept
- Ist ein kleinerer und stärker definierter Raum
- Alternative zum Ballroom-Konzept
- Keine fest installierten Geräte und minimale Abtrennung
- Anordnung der Medien und Puffervorbereitungseinrichtungen in unmittelbarer Nähe zu den Fertigungsprozessen
16. Erklären Sie anhand einer typischen mAb-Produktion, in welchen Prozessstufen Single-Use Systeme existieren und Anwendung finden. Gehen Sie auch darauf ein, wo aktuell das Bottleneck ist.
Anwendungen von SU-Systeme:
- Upstream (Zellkultivierung)
- Medien- und Pufferaufbereitung
- Downstream (Reinigung)
- Formulierung und Abfüllung
Aktuelles Bottleneck: Downstream-Bereich, speziell bei der Filtration und Chromatographie. Hier sind die Volumenanforderungen größer als das, was Single-Use Systeme oft effizient bewältigen können
17. Diskutieren Sie, ob die Einbindung von Single-Use Systemen in eine bestehende Anlage oder der Bau einer neuen Anlage (Greenfield Anlage) für eine mAb-Produktion effizienter bezüglich Material-, Personal- und Produktflüssen sowie Technologietransfer auf einen anderen Standort umzusetzen ist.
Einbindung von Single-Use Systemen in eine bestehende Anlage (Brownfield):
- Vorteile:
- Kostensparend: Nutzung vorhandener Infrastruktur senkt Investitionskosten.
- Schnelle Implementierung: Anpassungen sind schneller als ein kompletter Neubau.
- Flexibilität: Kombinierte Nutzung von Edelstahl- und Single-Use-Technologien.
- Nachteile:
- Raumengpässe: Begrenzter Platz für neue Single-Use-Systeme kann den Material- und Personalfluss behindern.
- Alte Infrastruktur: Anpassungen an bestehende Anlagen sind technisch komplex.
- Technologietransfer: Erschwert durch ältere Systeme, begrenzte Standardisierung.
Bau einer neuen Anlage (Greenfield):
- Vorteile:
- Optimierter Layout: Material-, Personal- und Produktflüsse sind von Anfang an effizient geplant.
- Maximale Flexibilität: Maßgeschneidert für Single-Use-Technologien, minimiert Cross-Contamination.
- Technologietransfer: Leichter auf andere Standorte, dank moderner und standardisierter Systeme.
- Nachteile:
- Höhere Kosten: Erhebliche Anfangsinvestitionen erforderlich.
- Längere Bauzeit: Verzögerte Markteinführung durch Bauzeiten
18. Was besagt der Begriff der Reinraumklasse und welche Reinraumklassen kennen Sie?
Beschreibt die Luftreinheit in einem Reinraum, und unterliegen strengen, genormten Anforderungen basierend auf der maximal zulässigen Partikelkonzentration (Partikel je m³ Luft) und Partikelgröße. Sie werden nach dem Reinheitsgrad der Luft klassifiziert (nach EG-GMP-Leitfaden, Annex 1: A, B, C oder D; nach DIN EN ISO 14644-1: ISO 1-9)
19. Welcher Bereich einer mAb-Produktion mit Single-Use Systemen ist im Hinblick auf die Reinraumklasse der kritischste und warum?
Abfüllbereich (Klasse A):
- Sterilität des Endprodukts (Kontaminationsrisiken)
- Direkter Produktkontakt (keine weiteren Reinigungsschitte)
- Einzeldosis-Abfüllung
20. Welcher Reinraumbereich wird für die Single-Use Fermentation einer mAb-Produktion typischerweise gewählt?
Reinraumbereich Klasse C (Geschlossenes System, Produktionsprozess ist geschützt)
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Flashcards
1. Definieren Sie den Begriff Single-Use System.
SU-Systeme sind Gerätschaften, deren zell- bzw. medien- und produktberührenden Teile aus Kunststoffmaterialen bestehen und nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt sind. Der Begriff "single-use", „disposable“ oder „Einweg“ bezieht sich auf die Anzahl der Nutzungen der Systeme !
2. Welche europäische Organisation beschäftigt sich im deutschsprachigen Raum mit Aspekten der Single-Use Technologie?
DECHEMA – Fachgruppe: Single-Use Technologien für biobasierte Anwendungen (Trifft sich 2-3-mal im Jahr bei einem Partner oder in Frankfurt am Main, dem Hauptsitz der DECHEMA.)
3. Wie lassen sich Single-Use Systeme kategorisieren?
Arbeits- und Gebrauchsgegenstände, einfache periphere Elemente, Geräte und Anlagen (Plattformtechnologien)
4. Was sind Single-Use Plattformtechnologien? Recherchieren Sie im Internet und nennen Sie 4 Plattformen mit Namen sowie ihre Hersteller.
Plattformprozesse sind technisch umgesetzt, gut definierte Abläufe von Prozessen oder Prozessschritten
Vorteile: Effizienter Workflow und gut kalkulierbar, beschleunigt Markteinführung von neuen Produkten, Liefersicherheit und Potential zur Prozessoptimierung.
Typische Single Use Plattformtechnologien:
- Lagern, Transport, Mischen
- Inokulumproduktion & Kultivierung
- Downstreaming
- Formulierung und Abfüllung
Hersteller:
- FlexFactory, GE Healthcare (jetzt Teil von Cytiva)
- Mobius® Single-Use Systems, Merck KGaA (MilliporeSigma)
- HyPerforma™ Single-Use Bioreactor Systems, Thermo Fisher Scientific
- Allegro™ Single-Use Systems, Pall Corporation
5. Nennen und begründen Sie 5 Vorteile von Single-Use Systemen.
- Hohe Bio- und Prozesssicherheit
- Vorkonfektioniert, meistens gammasterilisiert, qualifizier- und validierbar
- Reduzierung von Kreuzkontaminationen
- Grüner
- Keine bzw. reduzierte Aufwendungen für Reinigung und Sterilisation
- Schneller und flexibler
- Kurze Implementierungszeit
- Leichter und schneller Produktwechsel sowie Produktionserweiterung
- Billiger
- Geringere Investitions-, Infrastruktur- und Wartungskosten
- Reduzierung von Kultivierungs-, Reinigungs-, Sterilisations-, Qualifizierungs- und Wartungsoperationen
- Kleiner
- Reduzierung des Grundflächenbedarfs
- Keine Rohrleitungen
6. Nenne und begründen Sie 5 Nachteile von Single-Use Systemen.
- Material
- Materialeigenschaften
- Leachables (L) und Extractables (E)
- Skalierbarkeit
- Begrenzung auf Grund der Materialeigenschaften und Fertigungstechnologien
- Kosten, Umwelt
- Höhere Betriebskosten
- Erhöhte Lageranforderungen
- Entsorgungsproblematik
- Geringer Automatisationsgrad
- Produktberührte Mess- & Automatisierungstechnik muss auch entsorgt bzw. gereinigt und sterilisiert werden
- Begrenzte Verfügbarkeit an Single-Use Sensoren und Armaturen
- Schulung
- Viele manuelle Tätigkeiten, wachsender Schulungsaufwand mit steigendem Produktionsmassstab
- Lieferantenabhängigkeit
- Begrenzte Standardisierung
- Liefervorlaufzeiten
7. Nennen Sie 2 typische Materialien, die primär für die Herstellung von Single-Use Systemen verwendet werden
- Kunststoffe
- Flexibel (Film - Bag) oder rigide (Kessel, Formteile)
- Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyamid (PA), Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polyethylen Terephthalat (PET), Ethylenvinylalkohol (EVOH), Ethylenvinylacetat (EVA)
- In Kombination mit unterschiedlichen Verbindungsschichtmaterialien
- Polymeradditive und Füllstoffe
- Glas
- Metall
- Klebematerialien
8. Nenne Sie 5 Herstellungsverfahren, die für die Herstellung von Single-Use Systemen verwendet werden.
Spritzgiessen (Injection molding)
Extrusionsverfahren (Extrusion process)
Blasformverfahren (Blow molding process)
Blasfolienextrusion (Blow film extrusion)
3D Druck (Injection extrusion-based printer)
9. Erklären Sie, welche Schritte, bei dem Herstellungsverfahren ablaufen, wo mehrlagige Single-Use Folien erzeugt werden können, die zu Kultivierungsbags weiterverarbeitet werden.
Blasfolienextrusion:
- Wichtigster Bestandteil: Extruder (Aufgabe: Förderung des Kunststoffgranulats bzw. der später entstehenden Kunststoffschmelze)
- Aufschmelzen des Kunststoffes durch Reibung
- Homogenisieren und Druckaufbau (Drücken der Kunststoffschmelze durch den schmalen Werkzeugspalt)
- Schmelzschlauch aufblasen
- Abkühlen & mittels Quetschwalzen flachlegen
- Mehrschichtfertigung (momentan 11 Schichten)
10. Skizzieren Sie den typischen Aufbau der Struktur einer Multilayerfolie, die 5 Layer hat und beschreiben Sie die Funktion der einzelnen Layer. Benennen Sie ausserdem den Kunststoff der hier am häufigsten verwendet wird.
Polyethylen
11. In welchen 2 Bereichen einer biopharmazeutischen Produktion werden Single-Use Systeme aktuell am häufigsten verwendet?
Downstream und Formulierung & Abfüllung
[Bags und Filtersysteme (Connectors, clamps) --> älteste SU-Systeme]
12. Was ist eine hybride Produktionsstätte und wie häufig kommt dieser Typ heute vor?
- Einbindung von Single-Use Systeme in herkömmlichen Anlagen
- Stand der Technik (75%)
13. Definieren Sie den Begriff Single-Use Produktionsstätte
Sind Produktionsstätten, in denen die Stoffwandlung, der Transport und die Lagerung von Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten und Endprodukten ganz oder weitgehend in Single-Use Systemen erfolgen (als geschlossenes System + Stationsbetrieb)
14. Wo sind die Unterschiede zwischen einer Single-Use Produktionsstätte, die ein geschlossenes System darstellt und einer Single-Use Produktionsstätte, die im Stationsbetrieb arbeitet?
15. Welche 2 Facility Layouts für Single-Use Produktionsstätten dominieren und wie unterscheiden sie sich?
Ballroom
- Flexibles Raumkonzept
- Grosser Raum mit geringer Reinraumklassifizierung
- Keine feste Ausrüstung und minimale Trennung
- Parallel zwei verschiedene Produkte herstellen
Dance Floor
- Flexibles Raumkonzept
- Ist ein kleinerer und stärker definierter Raum
- Alternative zum Ballroom-Konzept
- Keine fest installierten Geräte und minimale Abtrennung
- Anordnung der Medien und Puffervorbereitungseinrichtungen in unmittelbarer Nähe zu den Fertigungsprozessen
16. Erklären Sie anhand einer typischen mAb-Produktion, in welchen Prozessstufen Single-Use Systeme existieren und Anwendung finden. Gehen Sie auch darauf ein, wo aktuell das Bottleneck ist.
Anwendungen von SU-Systeme:
- Upstream (Zellkultivierung)
- Medien- und Pufferaufbereitung
- Downstream (Reinigung)
- Formulierung und Abfüllung
Aktuelles Bottleneck: Downstream-Bereich, speziell bei der Filtration und Chromatographie. Hier sind die Volumenanforderungen größer als das, was Single-Use Systeme oft effizient bewältigen können
17. Diskutieren Sie, ob die Einbindung von Single-Use Systemen in eine bestehende Anlage oder der Bau einer neuen Anlage (Greenfield Anlage) für eine mAb-Produktion effizienter bezüglich Material-, Personal- und Produktflüssen sowie Technologietransfer auf einen anderen Standort umzusetzen ist.
Einbindung von Single-Use Systemen in eine bestehende Anlage (Brownfield):
- Vorteile:
- Kostensparend: Nutzung vorhandener Infrastruktur senkt Investitionskosten.
- Schnelle Implementierung: Anpassungen sind schneller als ein kompletter Neubau.
- Flexibilität: Kombinierte Nutzung von Edelstahl- und Single-Use-Technologien.
- Nachteile:
- Raumengpässe: Begrenzter Platz für neue Single-Use-Systeme kann den Material- und Personalfluss behindern.
- Alte Infrastruktur: Anpassungen an bestehende Anlagen sind technisch komplex.
- Technologietransfer: Erschwert durch ältere Systeme, begrenzte Standardisierung.
Bau einer neuen Anlage (Greenfield):
- Vorteile:
- Optimierter Layout: Material-, Personal- und Produktflüsse sind von Anfang an effizient geplant.
- Maximale Flexibilität: Maßgeschneidert für Single-Use-Technologien, minimiert Cross-Contamination.
- Technologietransfer: Leichter auf andere Standorte, dank moderner und standardisierter Systeme.
- Nachteile:
- Höhere Kosten: Erhebliche Anfangsinvestitionen erforderlich.
- Längere Bauzeit: Verzögerte Markteinführung durch Bauzeiten
18. Was besagt der Begriff der Reinraumklasse und welche Reinraumklassen kennen Sie?
Beschreibt die Luftreinheit in einem Reinraum, und unterliegen strengen, genormten Anforderungen basierend auf der maximal zulässigen Partikelkonzentration (Partikel je m³ Luft) und Partikelgröße. Sie werden nach dem Reinheitsgrad der Luft klassifiziert (nach EG-GMP-Leitfaden, Annex 1: A, B, C oder D; nach DIN EN ISO 14644-1: ISO 1-9)
19. Welcher Bereich einer mAb-Produktion mit Single-Use Systemen ist im Hinblick auf die Reinraumklasse der kritischste und warum?
Abfüllbereich (Klasse A):
- Sterilität des Endprodukts (Kontaminationsrisiken)
- Direkter Produktkontakt (keine weiteren Reinigungsschitte)
- Einzeldosis-Abfüllung
20. Welcher Reinraumbereich wird für die Single-Use Fermentation einer mAb-Produktion typischerweise gewählt?
Reinraumbereich Klasse C (Geschlossenes System, Produktionsprozess ist geschützt)
21. Was ist unter dem Begriff FoF zu verstehen?
FoF: Facilities of the Future
Facilities of the Future (FoF) sind zukunftsorientierte Produktionsstätten, die modernste Technologien, Automatisierung und Nachhaltigkeit vereinen, um auf dynamische Marktanforderungen und technologische Entwicklungen effizient zu reagieren
22. Nennen Sie 3 modulare Konzepte einer FoF.
- FlexFactory biomanufacturing process trains (Cytiva)
- Philosophie : Modularen Anlagen und integrierte, flexible Produktionsplattformen
- KUBio-Anlage (Cytiva)
- Modulare Bauweise
- Konfigurierbaren Einheiten, die sich in der
- Gesamtheit zur biopharmazeutischen Fabrik zusammenfügen
- Jede dieser Einheiten ist zu 80 bis 90 % vorinstalliert.
- „KUBio box modular environments“ zur Implementierung in vorhanden Infrastruktur
- Im Vergleich zu herkömmlichen Edelstahlanlagen mit einer Zeitersparnis von bis zu 18 Monaten gerechnet werden
- POD-Anlage, iCON Facility (G-CON)
- Modulare Bauweise
- Das POD-System besteht aus mehreren miteinander verbundenen Einheiten, um grössere Anlagen mit Suiten, Schleusen und Korridoren zu ermöglichen
- Anwendung unter anderem zur Herstellung von Arzneimitteln oder Medizinprodukten (Upstream/Downstream-Verarbeitung, Formulierung, Abfüllung, Verpackung, Gen-/VirusvektorTherapien)
- megaPOD - Hochregal-POD-Einheiten für übergrosse Geräte, Ballsaal-Konfigurationen sind verfügbar.
23. Welche 10 Single-Use peripheren Elemente kennen Sie?
- Schläuche
- Verbindungsstücke und Konnektoren
- Aseptische Transfersysteme
- Diskonnektoren
- Klemmen
- Ventile
- Bagsysteme
- Verteiler und Baugruppen (Manifolds)
- Sampling Systeme
- Identifikationssysteme (RFID-Tags)
24. Beschreiben Sie, was es heisst, mit Single-Use Systemen zu produzieren.
- Sterile SUS auszupacken
- SUS zu prüfen
- SUS in die entsprechenden Container bzw. Trays einzulegen
- SUS zu koppeln
- Die Funktionstüchtigkeit der Kopplungen prüfen
- Mit den SUS zu produzieren
- Benutzte SUS zu entkoppeln und zu entsorgen
25. Welche Schlauchtypen eignen sich für biopharmazeutische Produktionen? Nennen Sie 2 Typen/Materialien.
Flexible Schläuche werden anstelle von festen Rohrleitungen in Single-Use Systemen verwendet!
Thermoplastische Schläuche wie C-Flex, PharMed, Bioprene, PureWeld XL eignen sich für biopharmazeutische Anwendungen à bieten gute Form, Temperaturkonsistenz, sterilisier- und schweissbar; können mit tierfreiem Rezepturen in versch. Härtegraden für spezifische Anwendungen hergestellt werden
26. Wann werden Steam-In-Place Konnektoren verwendet?
Wenn aseptische Einwegsysteme an konventionelle Edelstahlsysteme angeschlossen werden sollen, kommen dampfsterilisierbare Steam-In-Place Verbindungs-Konnektoren zum Einsatz.
27. Was ist ein aseptischer Konnektor und wann wird er verwendet?
Aseptische Konnektoren ermöglichen aseptische Verbindungen in einer nicht klassifizierten Umgebung unter nicht laminaren Bedingungen.
- Sehr sicher
- Verbindungen können schnell und ohne weitere Unterstützung oder zusätzliche Ausrüstung hergestellt werden
- Schläuche unterschiedlicher Grösse können miteinander verbunden werden
- Pioneer: Firma Pal; Heute: Cytiva
28. Gibt es aseptische Konnektoren, die mehr als 1 Kopplung gestatten ? Wenn ja, welche sind das?
Lynx CDR erlaubt bis zu 6 Kopplungen bzw. Trennungen und Wiederverbindungen steril- und leckagefrei zu bleiben.
29. Nennen Sie einen Single-Use Konnektor, mit dem sich aseptische Sondenanschlüsse für Single-Use Bioreaktoren sicher umsetzen lassen.
Highperformer-System: Kleenpak TM Sterile Connector zur Integration einer Sonde in den Thermo Scientific HyPerforma Single-Use Bioreactor (S.U.B.) mit Durchmesser von 12mm
30. Wie funktioniert Schlauchschweissen und wann wird es verwendet?
- Durch Schlauchschweissen kann eine sterile Verbindung zwischen Schläuchen ohne Verwendung von Verbindungsstücken hergestellt werden
- Nur für thermoplastische Schläuche (z. B. C-Flex, AdvantaFlex)
Funktion:
- Metallklinge wird installiert und vorgewärmt
- Schläuche in Halterungen fixiert
- Klinge schneidet und schmilzt die Schlauchenden
- Klinge wird herausgezogen, Enden verschmelzen
- Abkühlung der Schweißstelle
31. Gibt es Single-Use Systeme, die den Transfer über geschlossenen Leitungssysteme unterstützen, wenn keine Durchreicheautoklaven zur Verfügung stehen, d.h. um sterile Komponenten, Flüssigkeiten und Pulver in und aus Isolatoren oder Reinräumen zu transferieren? Wenn ja, wie heissen die Systeme?
Entfernungen und Trennwände stellen potenzielle Probleme dar --> Lösung: Doppeltürtransfersysteme
- Verwenden Einwegbehälter, um sterile Komponenten, Flüssigkeiten und Pulver zu transferieren
32. Nenne Sie 3 Möglichkeiten der aseptischen Entkopplung von Single-Use Systemen?
- Krimverfahren:
Schläuche werden mit einem Krimpwerkzeug in einer Metallhülse gecrimpt.
Hülse und Schlauch werden nach dem Krempen abgeschnitten, wobei beide Enden des abgeschnittenen Schlauchs sicher durch die beiden Hälften der Hülse verschlossen bleiben.
- Einfach und kostengünstiges Verfahren:
Leitung an der Trennstelle mit 2 Kabelbindern verschließen und zwischen den beiden Kabelbindern trennen. Nachteil: Können sich bei unsachgemäßer Handhabung lösen oder auch das Schlauchmaterial verletzen
- Siegelmethode:
Verwendung von Hitze und Druck, um die thermoplastischen Schläuche zu schmelzen und so miteinander zu versiegeln
33. Welche 3 Bagtypen werden unterschieden? Welcher Bagtyp ist am einfachsten herzustellen und welcher am schwierigsten? Begründen Sie Ihre Antwort.
- Tank liner --> einfach handzuhaben
- 2D bags («Pillowbags»)
- Powder bags
- 3D Bags --> schwer handzuhaben
34. Welcher Single-Use Bioreaktor arbeitet vor allem mit kopfkissenähnlichen Bags?
Wellendurchmischte Bioreaktoren (Wave-Bioreaktor-System) --> 2D bags («Pillowbags)
35. Was ist ein Problem der Single-Use Bags (ausgenommen Leachables und Extractables) und wie wird diesem begegnet?
- Begrenzte mechanische Belastbarkeit
- Die Materialeigenschaften sind stark temperaturabhängig. (Bspw. können einige Kunststoff-Folien bei niedrigen Temperaturen spröde werden.)
- Lösung:
- Materialverstärkung (Bag handling systems for liquids: Verwendung von mehrlagigen Materialien oder speziellen verstärkten Strukturen (z. B. 3D Bags)
- Palletanks: Bags werden in stabile Edelstahl- oder Kunststoffbehälter (Palletanks) gelegt, um zusätzlichen mechanischen Schutz zu bieten
Was sind Extractables und Leachables (generell)?
unerwünschte Bestandteile, die aus dem Kunststoff migrieren
36. Was sind Leachables und weshalb sind sie so gefürchtet?
= Stoffe, die unter Pozessbedingungen aus SUS gelöst werden
Verbindungen, die unter normalen Bedingungen aus dem Kunststoff- oder Elastomermaterial der Einwegkomponente in das Arzneimittel auslaugen (auslaugbare Stoffe)
bei Einwirkung von Prozessbedingungen
- Wesentliche Einschränkung von Einwegbeuteln
- können Wachstum und Lebensfähigkeit von Zellen beeinträchtigen
- kürzlich für PE- und CHO-Zellen identifiziert: Bis(2.4-di-tert-butyl-phenyl)phosphat
37. Was sind Extractables?
= Stoffe, die mit Lösungsmitteln aus einem SUS gelöst werden können
Verbindungen, die in Lösungsmitteln unter aggressiven Bedingungen aus den Kunststoffen oder Elastomeren extrahiert werden können.
- extrahierbare Bestandteile: wenn sie aggressiven Prozessbedingungen ausgesetzt sind
38. Was ist beim Einfrieren und Lagern von gefrorenen Flüssigkeiten in Bags zu beachten?
- Problematisch sind die Port Bagverbindungen
- An den Übergängen Schlauchanschluss bzw. Armatur besteht die Gefahr von Sprötbruch
- Lösung: spezielle Bags aus Spezialfolie
39. Was sind Single-Use Manifolds?
Manifolds
- bestehen aus einer definierten Anzahl von Bags, Flaschen oder Spritzen
- werden parallel angeordnet, wobei der letzte als Abfallbehälter dient
- Durch die Verwendung von Y-, T- oder X-Schlauchanschlüssen und Schlauchklemmen werden der anfängliche Fluss und die resultierende Probe in die entsprechenden Manifolds geleitet.
