Fettsäuren Metabolismus
+ Klausurfragen
+ Klausurfragen
Verstoffwechselung Glycerin
Glyzerinkinase wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert
Letzter Schritt β Oxidation
retro-Claisenkondensation eines Thioesters
Transport durch die Mitochondrien Membran
Acyl-CoA-Carnithin-Shuttle
• Committed step der ß-Oxidation: Carnitin-Acyltransferase I (= Carnitin-palmityltransferase I, CPAT I) wird durch Malonyl-CoA allosterisch gehemmt
• Acylcarnitin ist aus ‘stereoelektronischen bzw. solvationsbedingten Gründen’ ungefähr so reaktiv wie ein Thioester
• Der Transporter, die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase ist ein Antiporter
• Mittellange und kurze Ketten (≤ C12) können wohl ohne irgendwelche Transporter die mitochondriale Membran durchqueren
• Krankheitsbilder bei Defekt der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 oder 2
• Unfähigkeit v. a. der Muskulatur zu Oxidation von Fettsäuren
• Auftreten der Myopathien oft erst im Erwachsenenalter
• Fettsäuren mittlerer Länge können noch oxidiert werden
Carnitin-Acylcarnitin-Translokase
Energiegewinn β Oxidation
Pro Abbauschritt entsteht 1 FADH2 und 1 NADH (total 4 e-) und 1 Acetyl-CoA
• äquivalent zu ≈ 4 ATP + 1 Acetyl-CoA pro Abbauschritt
• Abbau von 1 Acetyl-CoA im Citratcylcus ergibt 1 GTP/ATP und 3 NADH und 1 FADH2 (äquivalent zu ≈10 ATP)
β Oxidation Reaktion
X
Isoformen der Enzyme
VLCAD: very long chain Acyl-CoA dehydrogenase, membrane-bound:
C12 - C18 LCAD: long chain Acyl-CoA dehydrogenase (soluble): long and unsaturated
MCAD: medium long chain Acyl-CoA dehydrogenase: C4 - C14
SCAD: short chain Acyl-CoA dehydrogenase: C4 - C8
ECH: Enoyl-CoA hydratase
KT bzw KACT: Ketoacyl thiolase
HAD bzw. HACD: L-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
Genetische Defekte im Fettsäure- Katabolismus
Häufigster Defekt im FA Katabolismus in kaukasischer Bevölkerung (USA, Nordeuropa) ist in MCAD
• Träger 1/40, Kranke 1/10’000
• Defekt in der Oxidation C6 - C12 Fettsäuren
• Hohe Level von C8 in Blut
• Hypoglykämie
• Koma
• Episodenhaftes Auftreten
• 25 - 60 % Lethalität in früher Kindheit wenn nicht
diagnostiziert
• low fat, high carb diet
• Anderer schwerwiegender Defekt in HAD von TFP (LCHAD) (long chain hydoxyacyl dehydrogenase)
• Inzidenz ca. 1/100’000
• in den ersten Monaten lethal
Der Abbau ungesättigter Fettsäuren
Der Abbau ungesättigter Fettsäuren erfordert zusätzliche Enzyme
Cobalamin (Vitamin B12)
- 3 Katalysierte Reaktionen
- wofür wird es in Säugern verwendet?
Vitamin B12 wird nur von Bakterien und Archaea synthetisiert
• Cobalamin (Vitamin B12)-abhängige Enzyme katalysieren 3 Reaktionstypen
• 1. Intramolekulare Umlagerungen (Skelettumlagerungen)
• R kann eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder ein substituiertes C-Atom sein
• 2. Methylierungen
• 3. Reduktion von Ribonukleotiden to Desoxyribonukleotiden (class II reductases,
Lactobacillus leishmanii)
• In Säugern wird Vitamin B12 (in Form von Adenosylcobalamin) nur für die Umlagerung von L- Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA verwendet (und in Form von Methylcobalamin bei der Methioninbiosynthese)
β-Oxidation in Peroxisomen
• Bei Tieren für sehr lange oder verzweigte Fettsäuren (> 22 C- Atome), präpariert für weiteren Abbau in Mitochondrien (stoppt bei ~C8-Ketten)
• (in Pflanzen aber Hauptort der β-Oxidation)
• Erster Oxidationsschritt überträgt die Elektronen direkt auf O2, wobei H2O2 entsteht, was durch Katalase entsorgt wird
• NADH kann nicht in den Peroxisomen oxidiert werden ➙ Export zu Mitochondrien
• Acetyl-CoA wird exportiert bzw. in Glyoxysomen für Biosynthese verwendet
Defekte im Fettsäurekatabolismus der Peroxisomen
Peroxisomendefekt ist Ursache für Zellweger Syndrom Adrenoleukodystrophie (X-ALD): Defekt im
Adrenoleukodystrophieprotein (ALDP, ein ABC Transporter), welches sehr lange Fettsäuren (C26) in die Peroxisomen einschleust
Inzidenz 1/20’000 bis 1/100’000
➙ Ansammlung der langen Fettsäuren intrazellulär
➙ Schäden der Myelinscheiden in der weißen Hirnsubstanz keine ursächliche Therapie
Der Film ‘Lorenzo’s oil’ beruht auf der wahren Geschichte von Lorenzo Odone, der im Alter von 5 Jahren erkrankte, kurz danach Augenlicht und Hörsinn verlor und mit 30 verstarb
Lorenzo’s oil wurde von Lorenzo Odones Eltern entwickelt, besteht aus Glyzeroltrioleat (C18 FA) und Glyzeroltrierucat (C22 FA), die Idee ist die feedback-Inhibition der Synthese langer Fettsäuren bei Überschuss von langen Fettsäuren; hilft wohl nicht besonders viel. Gentherapie wohl als als einzige wirkliche Möglichkeit
Ort der Fettsäure Synthese
Fettgewebe und Leber
Unterschied Synthese und Abbau
Synthese im Cytosol; Abbau in mitochondrialer Matrix /Peroxisomen
Wie gelangt Acetyl-CoA in das Cytosol?
Innere Mitochondrienmembran impermeabel für Acetyl-CoA
➙ Wird als Citrat über den Citrat-Transporter (MTC) ausgeschleust und im Cytosol “regeneriert”
• Der Citrat Carrier wird hauptsächlich in Leber, Pankreas und Niere exprimiert; sehr wenig in Muskel und Gehirn
• Oxalacetat hat keinen Transporter und wird zu Malat und Pyruvat umgesetzt
• Malat und Pyruvat können zurück in die mitochondriale Matrix (Malat– 𝛼-Ketoglutarat Antiporter oder Citratcarrier oder Dicarboxylatcarrier bzw. Pyruvattransporter, MPC)
• Im Cytosol gibt es keine Nikotinamidnukleotid-transhydrogenase (nicotinamide nucleotide transhydrogenase), die NADH zu NADPH umwandelt
• Malat wird aber durch das Malatenzym im Cytosol oxidiert ➙ liefert 8 von 14 benötigten NADPH für Synthese einer Palmitinsäure
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Cartes-fiches
Verstoffwechselung Glycerin
Glyzerinkinase wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert
Letzter Schritt β Oxidation
retro-Claisenkondensation eines Thioesters
Transport durch die Mitochondrien Membran
Acyl-CoA-Carnithin-Shuttle
• Committed step der ß-Oxidation: Carnitin-Acyltransferase I (= Carnitin-palmityltransferase I, CPAT I) wird durch Malonyl-CoA allosterisch gehemmt
• Acylcarnitin ist aus ‘stereoelektronischen bzw. solvationsbedingten Gründen’ ungefähr so reaktiv wie ein Thioester
• Der Transporter, die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase ist ein Antiporter
• Mittellange und kurze Ketten (≤ C12) können wohl ohne irgendwelche Transporter die mitochondriale Membran durchqueren
• Krankheitsbilder bei Defekt der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 oder 2
• Unfähigkeit v. a. der Muskulatur zu Oxidation von Fettsäuren
• Auftreten der Myopathien oft erst im Erwachsenenalter
• Fettsäuren mittlerer Länge können noch oxidiert werden
Carnitin-Acylcarnitin-Translokase
Energiegewinn β Oxidation
Pro Abbauschritt entsteht 1 FADH2 und 1 NADH (total 4 e-) und 1 Acetyl-CoA
• äquivalent zu ≈ 4 ATP + 1 Acetyl-CoA pro Abbauschritt
• Abbau von 1 Acetyl-CoA im Citratcylcus ergibt 1 GTP/ATP und 3 NADH und 1 FADH2 (äquivalent zu ≈10 ATP)
β Oxidation Reaktion
X
Isoformen der Enzyme
VLCAD: very long chain Acyl-CoA dehydrogenase, membrane-bound:
C12 - C18 LCAD: long chain Acyl-CoA dehydrogenase (soluble): long and unsaturated
MCAD: medium long chain Acyl-CoA dehydrogenase: C4 - C14
SCAD: short chain Acyl-CoA dehydrogenase: C4 - C8
ECH: Enoyl-CoA hydratase
KT bzw KACT: Ketoacyl thiolase
HAD bzw. HACD: L-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
Genetische Defekte im Fettsäure- Katabolismus
Häufigster Defekt im FA Katabolismus in kaukasischer Bevölkerung (USA, Nordeuropa) ist in MCAD
• Träger 1/40, Kranke 1/10’000
• Defekt in der Oxidation C6 - C12 Fettsäuren
• Hohe Level von C8 in Blut
• Hypoglykämie
• Koma
• Episodenhaftes Auftreten
• 25 - 60 % Lethalität in früher Kindheit wenn nicht
diagnostiziert
• low fat, high carb diet
• Anderer schwerwiegender Defekt in HAD von TFP (LCHAD) (long chain hydoxyacyl dehydrogenase)
• Inzidenz ca. 1/100’000
• in den ersten Monaten lethal
Der Abbau ungesättigter Fettsäuren
Der Abbau ungesättigter Fettsäuren erfordert zusätzliche Enzyme
Cobalamin (Vitamin B12)
- 3 Katalysierte Reaktionen
- wofür wird es in Säugern verwendet?
Vitamin B12 wird nur von Bakterien und Archaea synthetisiert
• Cobalamin (Vitamin B12)-abhängige Enzyme katalysieren 3 Reaktionstypen
• 1. Intramolekulare Umlagerungen (Skelettumlagerungen)
• R kann eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder ein substituiertes C-Atom sein
• 2. Methylierungen
• 3. Reduktion von Ribonukleotiden to Desoxyribonukleotiden (class II reductases,
Lactobacillus leishmanii)
• In Säugern wird Vitamin B12 (in Form von Adenosylcobalamin) nur für die Umlagerung von L- Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA verwendet (und in Form von Methylcobalamin bei der Methioninbiosynthese)
β-Oxidation in Peroxisomen
• Bei Tieren für sehr lange oder verzweigte Fettsäuren (> 22 C- Atome), präpariert für weiteren Abbau in Mitochondrien (stoppt bei ~C8-Ketten)
• (in Pflanzen aber Hauptort der β-Oxidation)
• Erster Oxidationsschritt überträgt die Elektronen direkt auf O2, wobei H2O2 entsteht, was durch Katalase entsorgt wird
• NADH kann nicht in den Peroxisomen oxidiert werden ➙ Export zu Mitochondrien
• Acetyl-CoA wird exportiert bzw. in Glyoxysomen für Biosynthese verwendet
Defekte im Fettsäurekatabolismus der Peroxisomen
Peroxisomendefekt ist Ursache für Zellweger Syndrom Adrenoleukodystrophie (X-ALD): Defekt im
Adrenoleukodystrophieprotein (ALDP, ein ABC Transporter), welches sehr lange Fettsäuren (C26) in die Peroxisomen einschleust
Inzidenz 1/20’000 bis 1/100’000
➙ Ansammlung der langen Fettsäuren intrazellulär
➙ Schäden der Myelinscheiden in der weißen Hirnsubstanz keine ursächliche Therapie
Der Film ‘Lorenzo’s oil’ beruht auf der wahren Geschichte von Lorenzo Odone, der im Alter von 5 Jahren erkrankte, kurz danach Augenlicht und Hörsinn verlor und mit 30 verstarb
Lorenzo’s oil wurde von Lorenzo Odones Eltern entwickelt, besteht aus Glyzeroltrioleat (C18 FA) und Glyzeroltrierucat (C22 FA), die Idee ist die feedback-Inhibition der Synthese langer Fettsäuren bei Überschuss von langen Fettsäuren; hilft wohl nicht besonders viel. Gentherapie wohl als als einzige wirkliche Möglichkeit
Ort der Fettsäure Synthese
Fettgewebe und Leber
Unterschied Synthese und Abbau
Synthese im Cytosol; Abbau in mitochondrialer Matrix /Peroxisomen
Wie gelangt Acetyl-CoA in das Cytosol?
Innere Mitochondrienmembran impermeabel für Acetyl-CoA
➙ Wird als Citrat über den Citrat-Transporter (MTC) ausgeschleust und im Cytosol “regeneriert”
• Der Citrat Carrier wird hauptsächlich in Leber, Pankreas und Niere exprimiert; sehr wenig in Muskel und Gehirn
• Oxalacetat hat keinen Transporter und wird zu Malat und Pyruvat umgesetzt
• Malat und Pyruvat können zurück in die mitochondriale Matrix (Malat– 𝛼-Ketoglutarat Antiporter oder Citratcarrier oder Dicarboxylatcarrier bzw. Pyruvattransporter, MPC)
• Im Cytosol gibt es keine Nikotinamidnukleotid-transhydrogenase (nicotinamide nucleotide transhydrogenase), die NADH zu NADPH umwandelt
• Malat wird aber durch das Malatenzym im Cytosol oxidiert ➙ liefert 8 von 14 benötigten NADPH für Synthese einer Palmitinsäure
