Bio 2

• Überwucherung
• Verhärtung &/ oder Vernarbung
• übermässige Ablagerung von extrazellulären Matrixbestandteile, inkl. Kollagen
• einzelne Gewebe/ Organe oder ganze Organsysteme
• auch ohne blutende Wunde
  • Infektion (bakteriell, viral, pilzartig)
  • Bestrahlung (UV, Röntgen, Ionisation)
  • chemisch (Entzündungsreaktion)
  • Fremdkörper
  • Immunantwort
  • Ischämie (Verminderung/ Unterbrechung der Durchblutung) /Nekrose (Myokardinfarkt)

• Aktivierung der Makrophagen bei Gewäbsschädigung
  • Zytokine und Wachstumsfaktoren
  • Proliferation der Fibroblasten bzw. Myofibroblasten
    • Kollagen und Glykosaminoglykane Synthese
    • Verdichtung der ECM
• keine Terminierung des Prozesses -> die Faservermehrung verdrängt und ersetzt immer mehr Parenchym

• Sekundärfolge anderer Krankheiten
  • Autoimmunerkrankung
  • Infektionen (Tuberkulose)
  • Einatmen von Schadstoffen, Quarzstaub, Asbestfasern
  • Rauchen
  • COVID-19 Erkrankung
• ohne bekannte Ursache -> idiopatische Lungenfibrose
  • die meisten Fälle
• erschwerter Sauerstofftransport
  • vernarbtes und verdicktes Gewebe zwischen den Lungenbäschen (Alveolen)

• entsteht durch chronische Leberschädigung
  • Anhäufung ECM-Proteinen
    • verzerrt Leberarchidektur -> faserige Narbe -> Knötchen (Zirrhose)
    • aus sich regenerierenden Hepatozyten 
• Hauptursachen
  • chronische Hepatitis-C-Virus-Infektionen
  • Alkoholmissbrauch
  • nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) [Fettleber mit Entzündung]
• entzündliche Lymphozyten infiltrieren hepatisches Parenchym
• Hepatozyten werden apoptotisch
• Kupffer Zellen werden aktiviert und setzen fibrogene Mediatoren frei
• HSC proliferieren & werden aktiviert -> sondern viel ECM Proteine ab
  • erhöhter Widerstand gegen den Blutfluss im hepatischen Sinusoid
• sinusoidale Endothelzellen verlieren Fenestration

• Etwa 60-80 % der Leberzellen
• werden "parenchymale" Zellen genannt
• Erfüllen die meisten Funktionen der Leber
  • Eiweißsynthese
  • Stoffwechselgleichgewicht (Lipid und Glukose)
  • Stoffwechsel
  • Entgiftung (Amonium und Bilirubin)

• ca. 10-15 % der Leberzellen
• Nicht-"parenchymale" Zellen
• Kupfferzellen sind ansässige Makrophagen
• säumen die Thesinusoide
• Verschlucken Partikel und Erreger → sind eine primäre Verteidigung für die Leber
• Sekretion von Zytokinen (Entzündungsreaktion)

• ca. 5 % der Leberzellen
• Nicht-"parenchymale" Zellen
• Dendritische Zellen
• Funktionen:
  • Vitamin-A-Speicher
  • Antigenpräsentation
  • Phagozytose
  • Bildung von Narbengewebe (ECM)

functio laesa

• bei chronischer Entzündung werden HSC (hepatische Sternzellen) aktiviert
  • durch lösliche Mediatoren von Kupfferzellen, Endothelzellen oder Lyphozyten begünstigt
  • typischer Aktivierungsmarker; α-Smoothmuscle-Aktin
  • kontraktile Eigenschaften
  • pro-inflammatorische Zytokinsynthese erhöht (aktivieren entzündungsprozesse)
  • gesteigerte Synthese von Wachstumsfaktoren
  • gesteigerte Synthese von ECM Proteine => Kollagen
  • Fibrozyten (aus dem Knochenmark) wandern in die Leber -> differenzieren Zellen zu ECM produzierenden hepatischen Zellen um

• stimuliert Aktivierung von HSC zu Myofibroblasten
• steigert Matrixexpression
• inhibiert Matrixmetalloproteinase (MMP) [baut ECM ab]
• Hepatozytenapoptose
• hemmt Leberzellprofileration (Neuaufbau des Lebergewebes)

• Proliferation aktivierter HSC -> ECM Synthese

• Mangelhafte Synthese wichtiger hepatischer Biomoleküle (Transportproteine, Gerinnungsfaktoren, Globuline)
• Einschränkung der Detoxifikation von endogenen (Bilirubin, Ammoniak, Steroidhormone) und exogenen (Medikamente) Giftstoffen
• Unzulänglichkeiten bei der Regulierung des Vitamin- und Spurenelementstoffwechsels

• Organverhärtung
• narbige Schrumpfung
• Zerstörung der Läppchenstruktur mit meist knotigen Regenerationsprozessen
• Störung der Blutzirkulation in der Leber
• portale Hypertension (Bluthochdruck in der Pfortader)

• chronisch
• Lebergewebe wird zunehmend zerstört
• Funktionsverlust

INPUT

• Gegenagenten
  • Antioxidant
  • Entzündungshemmende Mittel
  • TGF-β Signalweg Störrer (Antikörper)
  • Antikörper gegen CTGF
  • Rho-Rock-Kinase-Inhibitoren
• Faktoren
  • Reaktive Sauerstoffspezies
  • TGF-β, CtGF, PDFG
  • Rho-Rock-Kinase
  • Entzündliche Zytokine
  • EMT

OUTPUT

• Gegenagenten
  • siRNA
  • Prolylhydroxylase-Inhibitoren
  • BMP-1-Hemmer
  • Lysyloxidase und Transglutaminase-Inhibitoren
• Faktoren
  • Kollagen-Biosynthese-Maschinerie
  • Intrazelluläre postranslationale enzyme (Hydroxylierung, Glykosylierung)
  • Exrazelluläre postranslationale Enzyme Prokollagen-clipping, Vernetzung

• Thromboplastinzeit
• Gerinnbarkeit des Bluts
• Bestimmung
  1. Venöses Blut wird durch Citratzusatz (=> Kalziumkomplex) ungerinnbar gemacht
  2. Zentrifugation
  3. Kalziumüberschuss wird zu Plasma gegeben
  4. Zeit wird gemessen bis zur Bildung von Fibrinfäden (ca. 11-16 sec.)
  • Angegeben in Prozent der Norm
  • als Prothrombinratio (INR) → der INR-Wert ist im Gegensatz zum Quick-Wert unabhängig vom verwendeten Reagenz

• Die Cholinesterase wird in den Hepatozyten gebildet, ist sie im klinischen Alltag ein guter Marker, um den Verlauf einer Lebererkrankung bzw. Leberzirrhose zu bestimmen
• Gemessen wird die Aktivität der Butyrylcholinesterase, die auch Plasmacholinesterase genannt wird
• Referenzbereich: Butyrylcholinesterase: 4 bis 13 kU/l
• Sinkt die Cholinesterase-Aktivität, ist das ein Zeichen für eine verminderte Syntheseleistung der Leber Sie ist meist durch eine Schädigung der Hepatozyten bedingt → Leberzirrhose

• Stadieneinteilung der Leberzirrhose
• anhand dieser Stadien lässt sich die Prognose des Patienten abschätzen
• Es wird anhand von fünf Kriterien (drei Laborwerte und zwei klinische Befunde) eine Gesamtpunktzahl erstellt, wobei jeweils 1-3 Punkte vergeben werden, so dass ein Score von 5 bis 15 erreicht werden kann

• schneller wie Metabotrope Rezeptoren, da keine biochemische Schritte notwendig sind
• Öffnen der Ionenkanäle und Einstrom bestimmter Ionen durch postsynaptische Membran
• De- oder Hyperpolarisation der postsynaptischen Zelle (EPSP oder IPSP)
• Enzymatischer Abbau der Neurotransmitter oder Resorption -> wichtig, da sonst Signal ständig weiter geleitet wird

• Direkter Übergang des Aktionspotentials durch Gap Junctions
• Schnelle Signalübertragung für stereotype, synchrone Bewegungen (Herzmuskel) oder Fluchtreflexe

• Chemische Umsetzung
  • Vesikel mit Neurotransmittern diffundieren zum synaptischen Spalt und verschmelzen mit der Membran -> Exozytose (Dauer von Schritt 2-3 etwa 100 – 200 µs)
  • Transmitter durchqueren synaptischen Spalt (30 nm in 0.6 µs)
  • NT-Rezeptor-Interaktion an der postsynaptischen Membran
     

1. Aktionspotential führt zu Depolarisation -> Ca²⁺ -Einstrom über spannungsabhängige Ca-Kanäle
2. Exocytose der synaptischen Vesikel (enthalten Neurotransmitter)
3. Ausschüttung von Neurotransmitter
4. Diffusion der Neurotransmitter an postsynaptische Membran

• Da sich auf der Membran des Somas und der Dendriten nur Liganden-gesteuerte Ionenkanäle befinden, entstehen hier Potenziale, die aber über die Distanz abnehmen
• Nur, wenn genügend EPSPs am Axonhügel eintreffen und ein bestimmter Schwellenwert überschritten wird, entsteht ein
  Aktionspotenzial

• Transmitter 1 erzeugt ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP) durch
  Nettoeinwärtsstrom (hauptsächlich Na⁺) ➔ positive Ladung ins Zellinnere
• Transmitter 2 verursacht ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP), da der von ihm bewirkte Leitfähigkeitsanstieg primär auf K⁺ und Cl^--Ionen zurückgeht, die einen Nettoauswärtsstrom bewirken➔negative Ladung ins Zellinnere

-> wenn die EPSP bis zum Axonhügel überwiegen, wird ein Aktionspotential ausgelöst

• Axone verschiedener Nervenzelltypen leiten das AP unterschiedlich schnell weiter (maximal 30 m/s – 120m/s)
• Selektionsvorteil z.B. bei Fluchtreaktionen oder Schutzreflexen
• Passive elektrische Eigenschaften: Je grösser der Durchmesser eines Axons, desto kleiner wird der Innenwiderstand im Vergleich zum Membranwiderstand (Ausbreitung des Stroms vorrangig im Inneren)

• Während der Ladungsumkehrung an der Membran (nach dem öffnen der Na- und K-Kanälen, bis Ruhepotential wieder eingestellt ist) kann kein neuer Reiz beantwortet werden
• kann bis zu 300 ms andauern

• Ein Aktionspotential entsteht nur, wenn der Schwellenwert von -55mV erreicht
  ist (Alles oder Nichts!!!)
• Die Information kann daher nur über die Frequenz der Aktionspotentiale über das Axon, aber nicht über die Stärke der Aktionspotentiale kodiert werden

1. Ruhepotential nur K-Hintergrundkanäle sind offen (K diffundiert aus dem Axon) 
   • Zellinneres ist negativ geladen
2. Wenn Spannung -55 mV (genügend K-Kationen sind aus der Zelle diffundiert, Unterschied zur ECM wird kleiner)
   • spannungsabhängige Na-Kanäle werden geöffnet
   • Na-Kationen diffundieren in die Zelle
   • Spannung nimmt stark ab -> Impuls
   • -> Depolarisation
3. abhängige K-Kanäle öffnen sich mit Verzögerung Na-Kanäle werden geschlossen
   • Potential nimmt stark ab und fällt tiefer wie Ruhepotential
   • -> Hyperpolarisation

• Die Na-Kanäle öffnen sich nacheinander in Richtung der Signalweiterleitung -> Impuls wird weitergeleitet

• Erfolgt eine Depolarisation der Membran, so öffnen sich die spannungsabhängigen Kaliumkanäle, aber verzögert (1-2ms)

• Struktur: Transmembranprotein
• Öffnet sich, wenn die Membranspannung -50mV übersteigt -> Aktionspotential
  • im Ruhepotential sind diese Kanäle geschlossen
• Durch Depolarisierung (Innenseite wird positiver) wird Schieberegler geöffnet
• Inaktivierungstor stoppt Na⁺-Einstrom

• 2 Strukturelemente der Zellmembran: Na⁺/K⁺-Pumpe, Ionenkanäle

1. Die Zellmembran ist für Ionen unterschiedlich durchlässig (Tunnelproteine). Na⁺ Kanäle sind normalerweise geschlossen, K⁺ steht offen -> 3 Na⁺ raus/ 2 K⁺ rein
2. Leckströme von Na⁺ in die Zelle: Na⁺/K⁺-Pumpen transportieren unter ATP-Verbrauch K⁺ Ionen in die Zelle und im Gegenzug Na⁺ aus der Zelle heraus → innerhalb der Zellen herrscht daher eine höhere K⁺ Konzentration.
3. K⁺ diffundiert so lange nach außen, bis sich ein Gleichgewicht zwischen den osmotischen und den elektrischen Kräften einstellt
4. Ladungsunterschied zwischen der Innen- und Außenseite der Zellmembran, erzeugt Ruhepotential, das beim Menschen zwischen -70 und -80 mV beträgt. Dabei ist die Innenseite der Zellmembran negativ, während die Außenseite positiv geladen ist

• Diffusion (Passiver Transport)
  • Hydrophobe Moleküle und (sehr langsam) kleine, ungeladene, polare Moleküle können durch die Lipiddoppelschicht diffundieren
• Erleichterte Diffusion (Passiver Transport)
  • Hydrophile Substanzen einschliesslich ders Wassers difundieren mithilfe von Transportproteinen durch die Membran
• Aktiver Transport
  • Manche Transportproteine arbeiten als Pumpen und transportieren Sunbstanzen entgegen ihrem Konzentrationsgefälle durch die Membran. Die Energie für diese Arbeit liefert in der Regel das ATP

• sensorische Zellen; leiten Signale von Sinnesorgane ans ZNS
• motorische Zellen; leiten Signale von ZNS an Muskelzellen weiter
• Interneuronen; verbinden Nervenzellen mit Nervenzellen und leiten Signale weiter

Gliazellen sind nicht elektrish-erregbare Zellen des Nervensystems

• Astrozyten; strukturieren neuronale Netzwerke und schirmen Neuronen voneinander ab
• Oligodendrozyten; nur im ZNS umwickeln Axone von Nervenzellen
• Schwan'sche Zellen; ist eine Hüll- & Stützzelle um das Axon von peripheren Nervenzellen
• Mikroglia; Immunzellen des Gehirns sind im ganzen ZNS vorhanden

• Genexpression und Proteinsynthese
• Aufrechterhalten des ionischen Gleichgewichts
• Lipid- und Membranproduktion
• Integration von Signal von anderen Neuronen
• Generieren des Aktionspotential am Axonhügel -> Ionensignal/ Ionenstrahl diffundiert durch Soma und wird am Axonhügel in ein elektrisches Aktionspotential umgewandelt

Soma ist der Zellkörper der Nervenzelle

• Aufrechterhaltung des ionischen Gleichgewichts
• Aufrechterhaltung der Struktur
• Signalweiterleitung
• Axonaler Transport (Retrograd -> Signal kommt zurück und Anterograd -> Signal geht weiter)