Pharmakokinetik

Wissenschaft unerwünschter Wirkungen von Stoffen und Lebewesen

-die zeitliche Änderung der Pharmakon Konzentration im Organismus

-Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt

-Beantwortet: Was macht der Organismus mit dem Pharmakon?-->Potenz (1/EC50) und Effizienz (%in maximal Wirkung)

-"Bewegung"-->Kinetik

Liberation(=Freisetung)-Invasion

Ab(Re)sorption(=Aufnahme in die Blutbahn)-Invasion

Distribution(=Verteilung im Organismus)-Invasion

Metabolismus-Elimination

Exkretion-Elimination

-Invasion->in den Körper hinein

-Evasion->aus dem Körper heraus

Def. Aufnahme vom Applikationsort in die Blutbahn.

 • Applikationsart / -weg

• Zubereitungsform (Galenik)

• Physikochemische Eigenschaften (z.B. Lipophilie)

 die Lehre von der Zusammensetzung und Zubereitung bzw. Herstellung von Arzneimitteln

1-systemisch: Die systemische Applikation Systemisch wirkende Arzneimittel sind Medikamente, die in die Blutbahn gelangen und sich über den Kreislauf im gesamten Organismus verteilen.

• enteral(über den Darm, den Intestinaltrakt betreffend); Magen verdaut alles, Hauptresorption in Dünndarm, Aufnahme erfolgt in Dünndarm
  • per os/oral-->naturally via Mund
  • rektal--> das Rektum betreffend, Enddarm (rektale oder vaginale Arzneimitteln)

2-lokal (topisch):

Die lokale oder topische Applikation Beispiel: Augen-, Ohren- & Nasentropfen, Vaginaltabletten oder Zäpfchen, Abführzäpfchen, Salben und Pasten. Medikamente, die lokal angewendet werden, Dermatika : streichfähige Zubereitungen zur auftragen auf die Haut.

• z.B. Krem
• Lunge-->z.B. Asthmasprey--> an dieser Stelle hohe Konzentration an Arzneistoffe

3-parental: Applikation unter Umgehung des Magen-Darmtrakts. Dazu gehören Injektionen. Weiterhin zählen zu den parenteralen Applikationsformen unter der Zunge o. in der Wangentasche Applikation. Die Resorption erfolgt über die Mundschleimhaut 

Hauptresorptionsort bei enteraler Resorption ist der Dünndarm (Magen nur 0,2%, Dickdarm 0,4% der Resorptionsfläche).

Oral:nicht  invasiv--> baskin degil

Peptide können nicht oral aufgenommen werden, weil es Enzyme, die Peptidbindungen spalten, in Magen und Darm gibt, weil wir als Nährstoff auch Eiweiß nehmen. Ungeschützt würde kein Peptid-Medikament den Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt überstehen.

Definition: Bei der ersten Passage eines peroral verabreichten Arzneistoffs erfolgende Biotransformation in der Leber

Metabolisierung eines Pharmakons in der Leber nach der Resorption im Magen-Darm-Trakt.

In der Pharmakokinetik wird unter dem Begriff First-Pass-Effekt die extrahierte Menge eines Arzneimittels nach der ersten Leberpassage verstanden.

Nach der Resorption im Darm wird der Wirkstoff über die Pfortader zur Leber transportiert und dort teilweise von den Leberzellen verstoffwechselt. Nur ein Teil gelangt in die untere Hohlvene und steht dann zur weiteren systemischen Verteilung zur Verfügung.

Der Anteil ist stark von der Leberfunktion und von den chemischen Eigenschaften des Arzneimittels abhängig.

-Bateman-Funktion Blutplasma.

-Ein Modell zu der Aufnahme (Invasion) oder Bildung und Elimination (Evasion) eines Stoffes (Arzneistoff oder eines Zwischenprodukt in einer radioaktiven Zerfallsreihe) in Abhängigkeit von der Zeit beschreibt.

-Mithilfe der halblogarithmischen Darstellung der Batemann-Funktion und dem Abschälverfahren lassen sich die Absorptionsgeschwindigkeits-und Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten bestimmen.

• beschreibt den zeitlichen Konzentrationverlauf eines Stoffes bei gleichzeitiger Invasion und Evasion 1. Ordnung
• bei einmaliger Gabe!!

bezeichnet den prozentualen Anteil des Wirkstoffs einer Arzneimitteldosis, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Bsp. F = AUC (p.o.) / AUC (i.v.)

-Retard-definition:Unter dem Begriff Retard ist eine spezielle Arzneiform zu verstehen, aus der nach Einnahme der Wirkstoff langsam freigesetzt wird. Somit wird eine gleichmäßige Versorgung mit der therapeutisch wirksamen Substanz über einen bestimmten Zeitraum gewährleistet.

Retardsysteme sind:

-Retard-Kapsel

-Multiple Unit Pellet System=MUPS

-Oral Osmotisches System= OROS (osmotic-controlled release oral-delivery system):Es handelt sich um eine Tablette, welche neben dem Wirkstoff ein Osmogen enthält. Wasser geht in die Tablette über, löst das Osmogen und drückt den Wirkstoff aufgrund des osmotischen Drucks durch ein Loch in der Tablettenwand heraus.

Vorteile:Retardarzneiformen können durch die einmal tägliche Gabe die Compliance stark erhöhen. Das Dosierungsintervall wird länger und der prozentuale Swing verringert sich.

TTS, ist eine spezielle Applikationsform zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe über die Haut für die systemische Therapie.

Die werden auf die Haut geklebt und setzen den in einem Trägermedium gelösten-suspendierten Wirkstoff langsam über einen bestimmten Zeitraum. Haut resorbiert den Wirkstoff und er gelangt über subkutane Blutgefäße direkt in den Blutkreislauf.

a) Membran-, Reservoirpflaster = 1. Generation

  Wirkstoffdepot in Suspension:Das Arzneistoffreservoir liegt in Form einer Lösung bzw. Suspension des Wirkstoffs in Mineral- bzw. Silikonöl vor.

 Poröse Membran: Arzneistofff durch eine Membran abgedeckt, die nach Applikation zwischen Reservoir und Haut befindet. 

nicht teilbar

b) Matrix-Pflaster = 2. Generation

Wirkstoff in Matrix (Polymergel): Die Matrix besteht aus einer Lösung bzw.Suspension des Arzneistoffes in einem Hilfsstoff, in der Regel Polypropylen..

keine Membran: keine Membran zwischen Arzneistoffreservoir und Haut; es liegt also direkt auf der Haut auf.

teilbar

Ein Arzneistoff für die transdermale Applikation muss über bestimmte Eigenschaften verfügen.

• ausreichende Hautpermeabilität: Dies erfordert eine hohe Lipophilie und eine Molekülmasse von unter 500 Dalton.
• Wirkungseintritt schon in geringen Dosen, da aufgrund der geringen Pflasterfläche keine hohen Plasmaspiegel erzielt werden können.
• kurze Halbwertszeit
• ausreichend große therapeutische Breite

-Die Verabreichung eines Wirkstoffs über transdermale Pflaster hat den Vorteil, dass der Wirkstoff kontinuierlich abgegeben wird, so das gleichbleibende Plasmaspiegel erzielt werden. Das Pflaster muss meistens erst nach mehreren Tage gewechselt werden, was zur Compliance des Patienten beiträgt.

-Kein First-Pass-Effekt: Wirkstoff wird direkt in den Blutkreislauf gegeben, First-Pass-Effekt wird verhindert, da der Wirkstoff nicht im Magen-Darm-Trakt resorbiert und in der Leber metabolisiert wird.

-Verhinderung der gastrointestinale Nebenwirkungen

-es hängt von der Größe, Ladung, physikochemische Eigenschaften (Hydro- /Lipophilie), Transportprozesse

-Membranufnahme durch: Diffusion, Transportkanäle, Endocytose, Gradienten ( diffusion, potential-->für geladene Dinge)

-Gut membrangängige Stoffe sind: Klein, Ungeladen, Lipophile

Ein Verteilungskoeffizient gibt an, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt.

-Je änhlicherer ph-wert des Arzneistoffes und des Mediums ist, desto mehr leigt es "ungeladen."

.Durch den Abtransport durch den Blutstrom akkumulieren Säuren an dem Ort höherer pKa Werte und Basen an dem Ort niedriger pKa Werte, da sie dort als Ionen vorliegen und die Plasmamembran nicht überqueren können. Dies wird als Ionenfallenprinzip bezeichnet. Im Magen liegt ein starker pH Gradient vor. Bsp. Acetyl Salicylsäure (pH=4,4) liegt im Magen fast komplett nicht dissoziiert vor. Dadurch kommt es zum Transport durch die Magenmukosa. Im Blut finden sich mit Albumin säurebindende Proteine und basisch bindende Proteine. Dadurch haben die Pharmaka keine Wirkung, werden aber auch nicht schnell ausgeschieden -> Akkumulation und Ausscheidung erfolgt später.

Speicherung=Anreicherung des Arzneistoffs in bestimmten Körpergewebenoder -organen

Bsp:

a) Anreicherung lipophiler Arzneistoffe im Fettgewebe

z.B. Narkosemittel-->lipophil-->geht gut im Gehirn

b) Plasmaproteinbindung:reversible Bindung von Stoffen - meist Arzneistoffen - an Proteine im Blutplasma.

• der gebundene Anteil des Arzneistoffs ist meist pharmakologisch inaktiv

• gegenseitige Verdrängung aus Proteinbindung möglich (pharmakokinetische Wechselwirkung) 

Bsp. Albumin, Lipoproteine, Glykoproteine,Globuline. Proteinbindung kann durch Ionenbindungen, Wasserstoffbrückenbindungen, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen oder hydrophobe Wechselwirkungen erfolgen.

 der an Proteine gebundene Anteil eines Arzneistoffes meist pharmakologisch inaktiv ist. ->: Je kleiner die Plasmaproteinbindung einer Substanz ist, desto mehr Substanzmenge steht den Zielgeweben zur Verfügung.

 z.B. Acetylsalicylsäure,

beeinflusst die Halbwertszeit eines Arzneistoffs, da er im gebundenen Zustand weder verstoffwechselt, noch renal ausgeschieden werden.

für die WW von Arzneistoffen relevant, da sich Substanzen gegenseitig aus der Plasmaproteinbindung verdrängen können ->effektiv wirksame Konzentration eines Arzneistoffs plötzlich ansteigen.

-Hängt von der Lipidlöslichkeit ab

-Lipophile Substanzen werden in der Leber metabolisiert. Die Niere scheidet wasserlösliche Substanzen aus. 

-Erfolgt in zwei Phasen:

Zuerst wird durch Phase I Enzyme CYP (Hydrolasen, Oxidasen, Reductasen) die Wirkung beendet. Dann durch Phase II- Enzyme modifizieren Substanzen, sodass sie Wasserlöslich werden und so renal ausgeschieden werden können.

- alkalischen Diurese: Löslichkeit von basischen substanzen kann durch saure Substanzen erhöht werden. 

erfolgt: hydrophile Substanzen

a) renal: Niere

glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion

Lipophile Substanzen

b)biliär: Leber-->Galle-->Darm; Leber-->Blut-->Niere

über die Leber -> Galle -> Darm -> Leber. Lipophile Substanzen werden über den entero-hepatischen Kreislauf über den Dickdarm letztendlich ausgeschieden. Davor werden sie aber immer wieder re-resorbiert. Der First Pass Effect ist die Umwandlung des Wirkstoffes bei der ersten Passage durch die Leber. Dabei kann es zur Entgiftung oder zur Akkumulation toxischer Metabolite komme

als Leber-Darm-Kreislauf bezeichnet. Er beschreibt die Zirkulation von Substanzen im Körper, welche von der Leber über die Gallenblase zum Darm und wieder zurück zur Leber erfolgt

Katalysieren v.a. Phase-I der Biotransformation (z.B. Hydroxylierung, Oxidation) Katalysieren v.a. Phase-I der Biotransformation (z.B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)-->Die Wirkung wird beendet.

CYP Enzyme inaktivieren Arzneimittel durch Anhängen von funktionellen Gruppen. Andere Stoffe können CYP Enzyme hemmen oder deren Expression aktivieren. Bei Hemmung kommt es zu Akkumulation des Pharmakons bei Induzierung zu schnellem Abbau von A (fehlende Wirksamkeit). Das ist vor allem relevant, wenn ein Medikament mit einem anderen eigenommen wird

● Prodrugs sind Derivate eigentlicher Arzneistoffe, die erst durch Metabolisierung daraus freigesetzt werden

Prodrugs dienen hauptsächlich der Verbesserung der Pharmakokinetik eines Medikaments, zum Beispiel der Verbesserung der Resorption und damit der Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs.

ie Verwendung eines Prodrug kann auch die Selektivität der eigentlichen Wirksubstanz erhöhen. Zum Beispiel kann die Nebenwirkungsrate von Zytostatika dadurch reduziert werden, dass man sie an Makromoleküle bindet oder chemisch so verändert, dass sie erst durch die Enzyme der Tumorzelle aktiviert werden.

-->Verbesserung der

● Resorption und Bioverfügbarkeit Bsp. Ramipril u.a. ACEHemmer

● Passage der Blut-Hirn-Schranke Bsp. Levodopa

● Gezielte Anreicherung im Gewebe Bsp. PPI

● Spezielle Form => Resorptionsester Bsp. Val-aciclovir, Estradiolvalerat, Candesartan-cilexetil, Cefuroxim-axetil

Ramipril

 Levodopa

Val-aciclovir

. Clopidogrel

CYP Enzyme inaktivieren Arzneimittel durch Anhängen von funktionellen Gruppen. Andere Stoffe können CYP Enzyme hemmen oder deren Expression aktivieren. Bei Hemmung kommt es zu Akkumulation des Pharmakons bei Induzierung zu schnellem Abbau von A (fehlende Wirksamkeit). Das ist vor allem relevant, wenn ein Medikament mit einem anderen eigenommen wird

-TUM 300 bak!!

Johanniskraut

Nikotin

Rifampicin

Phenobarbital

Clarithromycin

Grapefruitsaft

Ketoconanazol

Verapamil

Die Plasmahalbwertszeit (t1/2) gibt an, in welcher Zeit die Plasmakonzentration eines Stoffes auf die Hälfte des ursprünglichen Wertes abfällt. 

Nach 5 Halbwertszeiten ist ein Pharmakon zu über 95% eliminiert!

Kinetik erster Ordnung!

 1.ter Ordnung ist eine Exponentialfunktion. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,84 h also 50 min. Nach 5 Halbwertszeiten sind weniger als 5 % des Pharmakons vorhanden was einer Wirksamkeitsstopp zur Folge ha

-Der Wirkspiegel ist abhängig von Dosis, Interval, Resorptions-und Eliminationsgeschwindigkeit.

-Nach regelmäßiger Gabe eines Pharmakons über 4-5HWZ ist Plateauphase (steady-state) erreicht!

1-halbiertes Dosierungsintervall, gleiche Dosis => Kumulation, Gefahr der Überdosierung

2-Dosierungsintervall = HWZ => steady-state nach 4-5 HWZ

3-verdopplets Dosierungsintervall, gleiche Dosis => Wirkspiegel nicht erreicht, Unterdosierung