Medizinische Grundlagen II

Extrazelluläre Ablagerungen Beta- Amyloid Abeta1-42

Intrazelluläre Ablagerung Neurofibrillen (NFT)

--> Reduktion von Rezeptoren (nACh) Verlust von Synapsen und Neuronen 

- dies ist nicht viel anders als bei normalem Alter aber deutlich ausgeprägter! (+Ablagerungen, die sich von normalem Altern unterscheiden)
v.a. in Hippocampus, Großhirnrinde, Nucleus basalis Meynert
--> Progrediente Degeneration

Was wir bräuchten als Therapie: Effektivere Kausale Therapien! 
-> Neuroprotektiva. Impfungen, Kupfer- Präperate (Entwicklung, Erprobung) -> von vorne herein verhindern, dass es zu Ablagerungen kommt

Was wir haben: weniger Medikamente, die geringe Effektstärken haben (Verzögerung der Progression) -> greifen erst spät ein 
- NMDA- Antagonisten (Memantine) - Gingko bilboa
-ACh- Esterase- Inhibitoren 

Zeitverlauf
- ABeginnt quasi schon 15-30 Jahre vorher (Mittleres Lebensalter)
-> Kognitive Leistungsfähigkeit ist gleich, aber Amyloidablagerung nimmt zu

Therapeutische Intervention erst sobald sich Demenz manifestiert hat (Klinische Diagnose)
- Therapeutische Interventionen erst dann zugelassen/ dann erst hilfreich 

Studien: 
- In Vorstadien: Medikamenten eher nicht bzw. haben zu viele Nebenwirkungen
- Methodisch: Patienten müssen sehr lange untersucht werden 
 

--->in Frühphase präventive Methoden bzw. sobald Klinische Manifestation droht-> Prozess der Ablagerung muss gestoppt werden
 

Zentralnervös wirksame Medikamente, die gestörte Hirnfunktionen in Bereichen wie Gedächtnis, Konzentration, Lernen und Denken verbessern sollen 

Zielgruppe: Patienten mit Demenz/ dementiellem Syndrom möglicherweise auch Frühstadien ("MCI") 

Zukunft: Zentralnervös wirksame Medikamente, die Entwicklung und Fortschreiten dementieller Erkrankungen (v.a.AD) verhindern

Es gibt bisher : 

4 Medikamente als ACh-Hemmer (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin)-> für leichte und mittel (keine Zulassung für schwer)

1 NMDA- Antagonist (Glutamatmodulator): Memantine--> Wirkmechanismus

*Kombination von AcH-E-I und Memantine auch möglich

Gingko biloba -> Wirkmechanismus unbekannt -> Verbesserung der Lebensqualität

- bei der schweren Demenz nur Zulassung für Memantine
 

Vitamin E ist nach neueren Studien bei dementiellen Erkrankungen nicht sicher wirksam
 

-heute wird in nahezu allen Einrichtungen Rivastigmin bevorzugt -> Kann als Pflaster appliziert werden und ist sehr verträglich

1x/Tag

(-hat auch Zulassung für Parkinson-Demenz)

Übelkeit
 

Schwere Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffizienz

- Magengeschwüre, Krampfanfälle, Asthma, Synkopen , 
Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt ,... 

Verwirrtheit, Kopfschmerz

-Sie können den beschleunigten kognitiven Abbau verzögern

-nach etwa 6 Monate sind die meisten Patienten wieder auf Ausgangsniveau angekommen (Veschiebung der Kurve um ca 1/2 Jahr)
___ 

Normes Altern: langsamer Decline
Alzheimer- Erkrankung: deutlicher Knick (kognitiver Abbau) 
Antidementiva: Können Phasenverschiebung bewerkstellen 
-> Gewünschter Effekt: Entschleundigung -> "disease- modifying therapies"
 

seit 2002 keine neuen Medikamente mehr zugelassen

Über 99% ohne Erfolg; momentan keine Kandidaten, die aus der Forschung hervorstechen

- passive Immunisierung gegen Amyloid (Plaques) 
- Plaquereduktion schon früh nachgewiesen, klinische Bedeutung fraglich 
-erst Abbruch, nach Zwischenauswertung "Kehrtwende" beu klinischen Studien 

-höchste Dosierung: in einer von zwei parallel laufenden Studien gewisse Verlangsamung des Fortschreitens der Demenz

- Effekt: 0,6 Punkte auf MMST (Vorteil 18%)


- beträchtliche Nebenwirkungen; bis zu 1/3 Hirnödem 

- in USA wird Zulassung beantragt

Empfehlungen

Multi-target Strategien
Staatliche Unterstützung für multilaterale Kooperationen
β-Amyloid (Aβ): Theorie seither weitgehend enttäuschend
Modifikationen der Aß-Theorie, Neurotransmitter- und tau
Protein-Hypothesen einbeziehen Erprobung und Einsatz älterer Medikamente und von Phytotherapeutika in neuen Indikationen (Demenz)

Tau-orientierte Medikamente: Immuntherapien, MikrotubuliStabilisatoren, Tau-Aggregationsinhibitoren, Protein-Kinase Inhibitoren

--> 20 Mio Betroffene weltweit (AD), nur geringe therapeutische Fortschritte 

- Einschleichendes Aufdosieren  (start low, go slow)
- Unterschiede v.a. bei der Verträglichkeit (z.B. Pflaster)
- AChE- Inhibitoren: leichte bis mittelgradige Demenz

- wahrscheinlich keine Langzeitprognose- Änderung 
- Ausreichend lange Behandlung nötig (>3 Monate)

- Entscheidend: psychosoziale Betreuung der Patienten und ihre Angehörigen

- Gesamtbehandlungsplan (internistisch, psychiatrisch, psychosozial!)

- Diagnose und ggf. Kontrollen durch
- Betreuungsperson zur Unterstützung und Compliance- Sicherung
- mindestens leichtgradige Dmeenz vom Alzheimer- Typ
- Beginn so früh wie möglich 
- bei schwerer Demenz derzeit nur Memantine zugelassen
- Antidementiva bei rein vaskulärer Dmeenz noch "off-label"
- bei gemischten Formen indiziert
- bei Parkinson- Demenz: Rivastigmin Zulassung
- bei DLB und FTD als Heilversuch vertretbar

individuell, Monate bis Jahre

Wechsel: empirische Befunde rechtfertigen Versuch, v.a. auf Rivastigmin
- positive Befunde für Kombination von Donepezil + Memantine

Therapieende: Progression, MMSE <10 als Anhaltspunkt, Unverträglichkeit

Verträglichkeit: initial v.a. gastrointestinale und kardiale Nebenwirkungen
- im Verlauf sind v.a. Bradykardie, Operationen u.a. limitierend

Lebensqualität / Autonomie 

3 Säulen

1) Beratung/Begleitung (Patienten, Angehörige); Nicht- medikamentöse Therapien; Vernetzte integrierte Versorgung 

2) Antidementiva- Inhiboren; Memantine /// gingo biloba; Folsäure/Vitamine

3) Andere Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, andere)

Def. 
- Alltagsrelevante Abnahme der kog. Funktionen länger als 6 Monate
- Nicht erklärbar durch andere psychische Störungen (z.B. Depression) 

 Demenzformen und Epidemiologie 
- Häufigste Form: Alzheimer- Demenz: 60-70%, 1% der 65J., x2 alle 5 Jahre
-Klinsicher Verlauf und Pathophysiologie der Alzheimer Demenz (Abeta42)

Diagnostik vor Therapie: 
1. Demenzsyndrom: Anamnese, Untersuchung, Screening, Bildung 
2. Differentialdiagnostik: Ursachensuche, ÜberprüfungU/ Evaluation 

Therapieansätze: 
Aufklärung- Beratung- Therapie- Begleitung
- Demenz (Alzheimer- Erkrankung): Acetylcholinesterasehemmer, Memantine
- bis 80% Begleitsymptome (Angst, Depression, psychotische Symptome, Schmerzen)
- internistische Begleiterkrankungen 
- Gesamtbehandlungsplan: medikamenös und nicht medikamentöse

- die vor allem die Aktivität des ZNS beeinflussen

- eine Wirkung auf psychische Funktionen ausüben, also Affekt, Antrieb, Kognition und integrativ- exekutuve Hirnfunktionen beeinflussen 
- Sie wirken also mehr oder weniger gezielt auf gestörte neurophysiologische, neurobiochemische und hormonale Stoffwechselprozesse im Gehirn und normalisieren primär zentralnervöse, sekundär auch periphere Fehlregulationen 

- Im weitesten Sinne jede Substanz, die in die Regulation zentralnervöser Funktion eingreift und seelische Ablaufe modifiziert ("psychotroper Effekt"), ein Psychopharmakon

1. Chemische Struktur: Problem: chemisch ähnliche Substanzen können stark unterschiedliche Wirkung haben

2. Wirkmechanismus: Problem: Wirkung der Substanzen im Gehirn und insbesondere Wechselwirkungen auf die Balance der Transmittersysteme sind nicht völlig aufgeklärt. 
Es gibt keine Wirkung nur an einem Ort alleine
 

3. Klinische Wirkung: Erfahrung bzg. der Wirkung: Sedierend, aktivierend. Problem: eher erfahrungs- als theoriegeleitet

4. Tradition: Antikonvulsiva, Antidepressiva....

1. "klassische" trizyklische Antidepressiva (TZA)
2. modifizierte trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva,

3. chemische andersartige Antidepressiva, 

4. Phytopharmaka (pflanzliche Stoffe, z.B. Johanniskraut)

Monoaktive Substanzen: 

MAO- Hemmer -> Mono-amino-oxidase-hemmung

SSRI -> 5-HT-Wiederaufnahmehemmung (Serotonin)

SNRI -> Na-Wiederaufnahme-hemmung (Noradrenalin)

Dual wirksame Substanzen:

TZA -> Na- und 5-HT- Wiederaufnehmehemmung

NaSSA -> NA- und spezifische- 5-HT-Rezeptorblockade

SSNRI -> NA-und-5-HT- Wiederaufnahme- Hemmung

SNDRI -> DA- und NA- Wiederaufnahme- Hemmung (Dopamin+NA)

Aktivierend:  MAO- Hemmer, Desipramin, Nortriptylin, SSRI,...

Neutral: Imipramin, Clomipramin

Sedierend:  ...

Antidepressiva

Stimmungsstabilisierer (Mood stabilizer, Phasenprophylaktika)
Neuropleptika/ Antipsychotika
Tranqulizer/ Anxiolytika (beruhigend, angstlösend)
Hypnotika

Antidementiva (Nootropika) - wirken nicht gegen Demenz, aber Symptome
Psychostimulanzien

Entzugs- und Entwöhnungsmittel

-Psychopharmaka zur Akut- Therapie

-Psychopharmaka zur Rezidivprophylaxe (Rückfallverhütung)

- die Übergänge zwischen vielen Psychopharmaka fließend sein können

- Wirkeigenschaften zum Teil dosisabhängig sind

- exakte Abgrenzungen zwischen den einzelnen Psychopharmakagruppen nicht immer möglich sind

1. Peroral  ("durch den Mund")
- Variante: sublingual (unter Zunge)

2. Parenteral ("am Darm vorbei") 
a) Intravenös, intraarteriell
b) intramuskulär 
c) subkutan (unter Haut)
d) ... 

1. Inhalation 
2. Nasal
3. Rektal (Zäpfchen)
4. Transdermal (Über Haut->Salbe)

Pharmakokinetik

Pharmakodynamtik

Def. Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Aztneistoff im Körper unterliegt (geht nicht um Wirkung)
 

Dazugehörig: Absorption, Verteilung, Biotransformation, Elimination

Definition: Lehre über die Wirkung von Arzneistofen im Organismus

Dazugehörig: 
- Wechselwirkung mit Rezeptoren
- Beeinflussung der Enzymaktivität
- Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle
- Beeinflussung von Transportsystemen
- Hemmung von Biosynthesen in Mikroorganismen

- Informationen zur optimalen Therpiegestaltung -> Wirksamkeit erreichen (und z.B. Nebenwirkungen)
- Festlegen, Erreichen und Erhalten therapeutischer Spiegel
- Vergleich von Zubereitungsformen gleicher Wirksubstanzen (z.B. Kapseln, die sich erst im Magen auflösen/Substanz im Membranpartikel eingepackt/ ...)
- Beschreibung und Beurteilung pharmakokinetischer Interaktionen (Balance finden)

Infusion: geht langsam los, dauert etwas bis Spiegel erreicht ist,: wird versucht zu halten
Intravenöse Applikation: Sofort hohe Konzetration, die dann langsam abfällt (kein Anstieg)- 
orale Applikation:  Konzentration nimmt schnell zu, flacht über zeit wieder ab
Multiple Applikation: Zackenverlauf;Nachspritzen: Konzentration steigt immer schnell ab, dann wieder hoch

#1) Substanz wird absorbiert (Absorption) - abhängig davon wie eingenommen (Magen-Darm-Trakt; Muskel, Haut, Subkutis)
Einflussfaktoren: Bioverfügbarkeit (Wieviel kommt tatsächlich am Wirkort an?); das hängt teilweise von... Löslichkeit (z.B. wenn Stoff gut löslich, kann er besser transportiert werden); Lipophilie  (dringt besser durch Membran) ; Absorptionsfläche (wie groß sind z.B. die (Schleim-)Hautflächen, wo etwas aufgenommen werden kann)

2)..... 
 

Absorption dient dazu, dass Stoff in Kreislauf kommt...

Kreislauf -> führt zu Verteilung (auch peripher)der Substanz: 
Blutkreislauf, Blut- Hirn-Schranke (nicht überall gleich wirksam- Durchlässigkeit) , Liquor (ZNS befindet sich in dieser Flüssigkeit), Lymphsystem, Fettgewebe, Albumin-Bindung (Stoffe werden an ein Protein gebunden, das Wirkstoff auch wieder freigibt)

- Einflussfaktoren auf Verteilung: Blutfluss (z.B. Altersabhängig), Proteinbindung, Verteilungsraum, Gewebsperfusion, Löslichkeit (wie kommen Stoffe aus Blutkreislauf ins Gewebe bzw. zu den Zielorganen)

-> Verteilung: nicht zielgerichtet !! -verteilt sich im ganzen Körper 

Wirkstoffe werden wenn sie in Körper eingebracht worden sind VERSTOFFWECHSELT (Metabolismus)
- passiert auf dem Weg zu den Zielorganen/ an den Zielorganen (Bioverfügbarkeit kann dadurch verändert werden)

- wichtiges Organ: Leber (Effizienz sinkt mit Alter-> Verabreichungsmenge im Alter geringer); Blut, Liquor, Zielorgane

Einflussfaktoren: - Alter, Genetik (individualisierte Medikamentengabe?), Allgemeinzustand (Gesundheitszustand, beeinträchtigte Organe, Erkrankungen etc.), Leberfunktion

Komedikation: aufgrund von z.B. altersbedingten andere Medikamente  -> Beeinflusst Wirksamkeit (verstärkend oder abschwächend/ Aufhebung der Wirkung) -> Stichwort: Arztneimittelinteraktion

-Stoff ist absorbiert, verteilt, erreicht die Zielorgane, wird auf dem Weg/ an den Zielorganen zerlegt/ metabolisiert

-> Stoff muss aus dem Körper raus: EXKRETION (Elimination)
- umfasst verschiedene Organe und verschiede Möglichkeiten (nicht nur Niere!)- Niere, Haut, Darm 
 

Einflussfaktoren: Renale Clearance =Ausscheidung aus Niere (ist nicht mit Elimination gleich zu setzen), Halbwertszeit, Steady State(Zustand den man gewisse Zeit aufrecht erhält)

Genetik: Polymorphismen (ganze Familie von Metaboliten), CYP450 (=Metabolisches System)
Alter: Renale Elimination
Geschlecht: Hormonale Einflüsse 
Gewicht: Fett/Verteilung
Allgemeinzustand: Temperatur, Proteine (z.B. die mit verschiedenen Erkrankungen im Zusammenhang stehen)
Physiologische Zustände: Zirkadiane Rhythmen (Elimination)
Leberfunktion: Metabolismus
Dosierung: Kumulation (wenn Elimination nicht funktioniert, weil Leber und Niere beeinträchtigt sind: Wirkstoff kann toxisch werden) 
Administration (Verabreichung): Oral, parenteral
Diät, Komedikation: Antazida, diverse