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2.15-2.16 - Experimentelle Ansätze und Potenziale für die Entdeckung von Medikamenten

Ming

Ming

8
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M. C.
Study
M. C.
Diese Karteikarten bieten einen Überblick über experimentelle Ansätze zur Identifizierung und Validierung von Zielmolekülen für die Medikamentenentwicklung, insbesondere im Bereich der Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD). Sie behandeln Mechanismen wie Mutationen in Dnmt3a und die Rolle von ROCK, sowie Methoden zur Identifizierung potenzieller Zielmoleküle durch genetische Analysen, klinische Beobachtungen und omics-Technologien. Diese Karteikarten sind ideal für Studierende und Forscher, die sich mit molekularen Mechanismen und experimentellen Strategien in der Pharmakologie vertraut machen möchten.
Flashcards
8
Students
0
Language
German
Category
Medical
Level
University
Created / Updated
06.01.2022 / 07.01.2022
  • 1  / 8

Flashcards

Wie identifiziert und bewertet man einen Target-Kandidaten bei einer bestimmten Krankheit?

 

  1. Screening nach potenziellen Targets
  2. Bewertung/ Validierung des identifizierten Targets
    • Studie zum Funktionsgewinn/-verlust
    • Ex vivo in zellulären Modellen
    • In vivo in Tiermodellen
  3. Entwicklung von Arzneimitteln
  4. Klinische Versuche am Menschen

experimentellen Strategien zur Identifizierung eines molekularen Ziels bei einer bestimmten Krankheit

 

  1. Wähle ein zelluläres (EC, VSMC, Makrophagen), tierisches (ApoE-/-, LDLR-/-, E3L-Mäuse) oder menschliches Krankheitsmodell (CVD) und die Assays/Messwerte für die Studie 
  2. Screening nach einem möglichen Zielmolekül:
    1. Identifizierung der genetischen Mutation bei Patienten (z. B. PCSK9 als LDLR-Regulator);
    2. Identifizierung des molekularen Zielmoleküls des vorhandenen Arzneimittels (z. B. Aspirin als Cox-Inhibitor);
    3. Aus klinischer Beobachtung (z. B. Rho/ROCK-Signalweg bei Nicht-Cholesterin-Wirkungen von Statinen)
    4. Screening/Systembiologie unter Verwendung von Arrays/omics (normaler vs. pathologischer Zustand):
      1. Genomics
      2. Transkriptom
      3. Protein array/ AK array
      4. Proteomics
      5. Lipidomics
      6. Glycomics
      7. Microbiomics
  3. Evaluierung/ Validierung des identifizierten Zielmoleküls (Bsp JNK2 bei Atherosklerose):
    1. Assoziationsstudie: Assoziation der Expression/ Funktion des Kandidaten mit der Krankheit;
    2. gof-Studie: Überexpression des Zielmoleküls;
    3. lof-Studie: Knockout (CRISPR) / Silencing (siRNA) / Proteinabbau / Inhibitor / Mutante.
       

Was gibt es für Ansätze zur Identifizierung eines potenziellen Zielmoleküls einer KH?

+ 3 bsp

  • Target screening
  • Target validation
  • Medi-Entwicklung

Beispiele:

  • PCSK9: genetic analyse; ist mit Lipid-Metabolismus assoziiert (genetischer Ansatz)
  • CHIP: ist mit Atherosklerose assoziiert (genetischer Ansatz)
  • Statine: ROCK pathway Inhibition; hemmt HMG-Reduktase 

Wie evaluiiert/ validiert man Rolle von ROCK in Atherosklerose?

2. Screen: klinische Beobachtungen: ROCK pathway von Statin-non-cholesterol Effekte

3. Evaluate/ Validate: ?

Mutationen in Dnmt3a (eine de novo DNA-Methyltransferase) wurden als CHIP-Mutation identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für CVD assoziiert ist.

Wie lässt sich nachweisen, dass Dnmt3a tatsächlich zur Entstehung von Atherosklerose beiträgt?

 

  • KO in ApoE
  • herausfinden, ob das Gen ein gof oder lof ist: knock-out und knock-in

Mutationen in Dnmt3a (eine de novo DNA-Methyltransferase) wurden als CHIP-Mutation identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für CVD assoziiert ist.

 

Wenn Dnmt3a tatsächlich beteiligt ist, nimm mögliche Ergebnisse an und beschreibe in der Grafik (Sie können ein mögliches Ergebnis annehmen, das möglicherweise nicht den tatsächlichen Ergebnissen entspricht), und ziehen Sie Schlussfolgerungen auf der Grundlage Ihrer angenommenen Ergebnisse.

 

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Mutationen in Dnmt3a (eine de novo DNA-Methyltransferase) wurden als CHIP-Mutation identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für CVD assoziiert ist.

 

Nennen Sie bitte mindestens 4 molekulare Mechanismen, durch die Dnmt3a zur Entwicklung der Atherosklerose beiträgt.

 

JNK

check:

  • SMC
  • foam cells
  • Integration
  • EC Dysfunktion
  • Entzündung

Target discovery

  • Zuerst KH identifizieren, dann Target
    • Erster Schritt: drug discovery
    • Neuartiges Molekül in biochemischem Stoffwechselweg
      • Modulation zur Vorbeugung oder Umkehrung von Krankheiten vorhergesagt
  • Target validieren
    • Zsmhang zwischen Target und KH
    • Sammeln von Beweisen, dass die Modulation des Ziels den gewünschten Nutzen bringt
      • Falsche biologische Hypothese kann zum Scheitern von Medikamenten in der späten Phase des Forschungsprozesses führen (teuer)
    • Vollständige Validierung erst, wenn die gewünschte Wirkung beim Patienten eintritt

Study