Glukokortikoide

Antiinflammatorische Wirkung steigt mit zunehmender Lipophilie. Zunehmende Lipophilie durch:

- 2. DB am A-Ring (C4-C5)

- Halogenierung des B-Rings

- Ester- oder Acetylbildung am C17 oder Hydroxylierung am C-16

- Esterbildung oder Halogenierung am C-21

Nachteil:  Lipophilie î Depot im Fettgewebe î Gefahr syst. UAW î

Gestörte Stressreaktion unter Glukokortikoid-Langzeittherapie erfordert eine Anpassung der Kortikoiddosis an Stressbedingungen, z.B. Operationen, Infekte

Substitution in der Regel mit 15-30mg Hydrocortison

Zusätzliche Cortison-dosis bei:

• erhöhter Körpertemperatur: >37°C Dosis verdoppeln, >38° Dosis verdreifachen, >39° Dosis vervierfachen
• anstrengende Abendveranstaltungen: zusätzlich 5-10mg Hydrocortison
• zu erwartende Anstrengungen (Bergwanderung, Skitour etc.): morgendliche und evtl. nachmittägliche Dosis verdoppeln

Dolor: Schmerz

Rubor: Röte

Calor: Wärme

Tumor: Schwellung

Functio Laesa: eingeschränkte Funktion

Gastrotoxizität:

• Glukokortikoide erhöhen das Risiko für diverse gastrointestinale Ereignisse. Z.B. Gastritis, gastrointestinale Blutungen, peptische Ulzera
• Aber: das geschätztes relative Risiko einer Glukokortikoid-Mono-therapie für peptische Ulzera variiert von 1,1 (nicht signifikant) bis 1,5 (marginal signifikant)
• Das Risiko steigt bei einer Kombination von Glukokortikoiden + NSAR!!!

=> beeinflussbar durch NSAR-Wahl, Dosierung und Ulkusanamnese (Alter, Aspirin, Komorbiditäten):

Geringstes Risiko: Ibuprofen

Mittleres Risiko: Diclofenac, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Prioxicam

Glukokortikoid-Monotherapie -> keine Ulcusprävention

Glukokortikoid + NSAR/Aspirin -> Ulcusprävention mit PPI oder Ersatz des NSAR durch COX-Hemmer

Dosierung des PPI ca. 20mg/d; Rabeprazol ist für diese Indikation nicht zugelassen

Systemische Glukokortikoide wirken immunsuppressiv und erhöhen so das Infektionsrisiko.

Meist handelt es sich dabei um gewöhnliche virale (v.a. Herpesviren), bakterielle (z.B. Staphylococcus aureus), sowie mykotische (v.a. CandidaSpezies) Infektionen.

Opportunistische Infektionen treten in der Regel nur auf, wenn noch weitere Faktoren das Immunsystem supprimieren (andere Medikamente oder Erkrankungen)

Infektionsanzeichen können unter einer Glukokortikoid-Therapie vermindert sein -> verhindert das frühzeitige Erkennen einer Infektion (Hemmung der Cytokinausschüttung -> Abnahme der entzündlichen und febrilen Reaktion ).

Osteoporose (Frauen > Männer)

-> Berechnung des Frakturrisikos mit FRAX möglich

• Abnahme der Knochenmineraldichte
• Reversibilität, jedoch langsam
• Frakturrisiko steigt dosisabhängig an
• 5-fach erhöhtes Risiko für vertebrale Frakturen auch bei gleicher Knochenmineraldichte an der Hüfte

Körpereigenes Glukokortikoid wird in der NNR gebildet (Cortisol: 10-15 mg/d)

Der normale Cortisonspiegel im Körper hat einen zirkadianen Verlauf: maximal morgens zw 6:00-8:00; minimal abends zwischen 18:00 und 24:00, unabhängig vom Schlaf.

Anstieg der Cortisolproduktion unter Stress bis auf das 10fache bei Körperlicher Belastung, Infektionen, Operationen.

=> Gabe morgens, um den Rhytmus nicht zu stören!

nur lokal, keine systemischen Effekte und UAWs (oral / parenteral)

EINNAHMESCHEMAS

• Zirkadiane Therapie: Einnahme zwischen 6-8h (zur Zeit des höchsten endogenen Glukokortikoidspiegels)
• Alternierende Therapie: jeden 2. Tag die doppelte übliche Dosis

PRÄPARATE / DOSIERUNG

• Topische Therapie anstreben

• Präparate mit kurzer Wirkdauer vorziehen (kurze Suppression des Regelkreises)
• Möglichst kurz und niedrig dosieren

Ob eine Behandlung indiziert ist, ist abhängig vom Ausmass der Hyperglykämie und der Behandlungsdauer

Massnahmen: keine einheitlichen Empfehlungen

Primär immer Indikation und Dosis der Steroid-Therapie überprüfen

->Dosisreduktion bewirkte eine Verbesserung der Situation

-> Therapiestopp bewirkt i.d.R. eine Reversibilität

• Diätetische Massnahmen und körperliche Aktivität…

• Antidiabetika; OAD/prandiale Insulintherapie

• Das klinische Problem: Exogen zugeführte Steroide supprimieren die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse. Absetzen der Steroide kann zu einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz führen

• Bedarf an Cortisol

– Abhängig vom körperlichen Stress

– Basalbedarf Cortisol 5-15 mg (DHEAS 25 mg/d)

– Bedarf bei maximalem Stress um 100 mg/d

• Faustregel: Ca. 50% der Patienten entwickeln eine NNRI

– Relevante Schwelle liegt bei 5-7.5 mg Prednisonäquivalenten pro Tag
– Kurze Therapie = kurze Suppressionszeit; Lange Therapie = Lange Suppressionszeit

Einsatzgebiete extrem breit gefächtert, super Wirksamkeit, aber bei unadäquatem Einsatz gibt es enorme UAWs!

• allergische Erkrankungen: Asthma, Urticaria, Anaphylaktische Reaktion, Angioödem
• Gastrointestinale Erkrankungen: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa • Vaskulitiden: Gefässerkrankungen • Rheumatische Erkrankungen: Rhematisches Fieber, Rheumatische Arthritis, SLE, Gicht
• Neuromuskuläre Erkrankungen: Myasthenia gravis • Dermatologische Erkrankungen: Psoriasis • Blutkrankheiten: bestimmte Leukämien • Akute Abstossungsreaktion nach Organtransplantation • Antiemetisch • Analgetisch: Co-Analgetisch durch antiphlogistische und antiödematöse Effekte

• Mit CYP3A4-Induktoren/-Hemmer (bsp Azol-Antimykotika, Clarithromycin)

• Verstärkte UAW

• – NSAID (GIT-Beschwerden)
• – Schleifen-, Thiazid-Diuretika, Laxantien (Hypokaliämie)
• – ACE-Hemmer (Blutbildveränderung)

• Wirkreduktion von

• – Antidiabetika
• – Oralen Antikoagulantien

Hypertonie:

• Cushing's Syndrom (endogen): 80%

• Pharmakologische Anwendung (exogen): 20%

Mechanismus (noch nicht komplett geklärt) -> Wirkung via Mineralokortikoid- und Glukokortikoidrezeptoren.

Kontraindikationen:

=> Bei vitaler (lebensrettender) Indikation gibts keine absolute KI. Die KI sind v.a. in der Langzeittherapie relevant!

Relative KI:

• – Ulkus ventrikuli/-duodeni
• – Osteoporose
• – Infektionskrankheiten
• – Erhöhte Thromboseneigung
• – Psychische Vorerkrankungen
• – Glukokortikoid-induzierte Myopathie
• – Glaukom
• – Schwangerschaft

AUSSCHLEICHEN, weil 3 klinisch relevante Probleme auftreten können:

1. Wiederaufflammen der zugrundeliegenden Krankheit

2. Steroidentzugssyndrom (Krankheitsgefühl, Myalgie, Arthralgien)

3. Nebennierenrinden-Insuffizienz (siehe UAW)

Risikofaktoren für eine Glukokortikoid-induzierte Hyperglykämie

• Dosis und Therapiedauer
• Alter
• BMI
• Positive Familienanamnese für Diabetes mellitus 
• Bereits existierende Hyperglykämie
• Es ist auch möglich, dass gewisse Erkrankungen, für die Glukokortikoide eingesetzt werden, eigenständige Risikofaktoren sind (z.B. Rheumatoide Arthritis)

Steigerung der Gluconeogenese und Lipolyse

• Katabol, diabetogen
• Hyperlipidämie
• Fettumverteilung bis zum Cushing-Syndrom (Vollmondgesicht, Stiernacken, Stammfettsucht, Striae)

Gewichtszunahme ca. 4-8% unter einer Therapie mit Prednison 5-10 mg/d für 2 Jahre (reversibel! bereits ab tiefen Dosen!)

Glukokortikoid-Therapie führt zum Blutzuckeranstieg, kann Diabetes mellitus verursachen oder verschlimmern.

-> Erhöht sind v.a. postprandiale Blutzuckerwerte, Nüchternblutzuckerwerte sind nicht oder nur leicht erhöht. Der "Ruhezustand" sollte der gleiche sein.

Diagnosekriterien = die selben die beim DM2

Nüchternblutzucker > 7mmol/l

Postprandialer Blutzucker > 11.1 mmol/l

HbA1c < 6.5% (wiederspiegelt die letzten 3 Mt, hier nur bedingt geeignet zur Diagnostik)

Kortikosteroide = Mineralkortikoide + Glukokortikoide

Glukokortikoide Eigenschaften (GR): entzündungshemmend, immunsuppressiv, antiproliferativ, vasokonstriktiv

Mineralkortikoide Eigenschaften (AR): Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts durch Na-Retention (Niere)

Glukokortikoide = Kortikosteroide mit hoher glukokortikoider Aktivität

Die Äquivalenzdosen und die Cushingschwellendosis müssen beachtet werden. Grosse individuelle Unterschiede!

• Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit • Muskelschwäche • Hypotonie, Schwindel • Nausea, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall, Gewichtsverlust • Zunehmende Hautpigmentierung • Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie • Blutbildveränderung: u.a. Anämie, Neutropenie, Eosinophilie...

-> zu wenig Cortisol: zu viel K; zu viel Cortisol: zu wenig K

• UAW unter Glukokortikoid-Einmalgabe: kaum UAW auch unter hohen Dosen!!! (Membranstabilisierung macht fast keine Nebeneffekte, eher die verzögerten genomischen Effekte.)

• UAW unter Glucokortikoid-Langzeittherapie:

• - latrogene Niereninsuffizienz (Hypocortisolismus)
• - Stoffwechselstörungen, Gewichtszunahme
• - Hyperglykämie, Diabetes
• - Osteoporose
• - kardiovaskuläre UAWs
• - GIT: Gastrotoxizität
• - ZNS: Verwirrtheit, Delir usw.
• - Immunsystem geschwächt
• - Muskel-Atrophie
• - Haut-Atrophie (irreversibel, kaum behandelbar!), Infektionen, Kontaktallergien, Dermatosen etc.
• - Intraokulare Hypertonie / Glaukom (höchstes Risiko bei Ophthalmologika)

Hydrocortison = Cortisol (es gibt keine Cortison-Salbe, sondern Cortisol oder Hydrocortison, das bereits aktiviert ist!)

Cortison: C-11 =O; inaktives Prodrug, hepatische Aktivierung zu Cortisol, topisch unwirksam

Prednison: C-11 =O -> inaktives Prodrug, hepatische Aktivierung zu Prednisolon, topisch unwirksam; Prednisolon: Einführung einer 2. DB zw C-1 und C-2 (reduziert mineralkortikoide Wirkung und erhöht Lipophilie)

Glukokortikoide weisen 2 unterschiedliche Wirkmechanismen auf:

1.Verzögerte genomische Effekte vermittelt über Bindung des Cortisols an zytosolische Glukokortikoidrezeptoren. Der Kortikoid-Rezeptor-Komplex…

a) …transloziert in den Zellkern und verändert der Genexpression proinflammatorischer Proteine
b) …hemmt Transkriptionsfaktoren (z.B. NF-kB) und unterdrückt die Synthese proinflammatorischer bzw. Immunreaktion vermittelnde Proteine
antiinflammatorische und immunsuppresive Wirkung
-> Genomische Effekte laufen bereits bei tiefen Konzentrationen ab

2. «Rasche» nicht genomische Effekte durch Membranstabilisierung; unabhängig vom zytosolischen Glukokortikoidrezeptoren (und damit von Genexpression und Proteinsynthese)
Die raschen nicht genomischen Effekte laufen nur bei hohen Konzentrationen ab.

-> NOTFALL-BEDARF HOHE DOSEN

«Rasch» = Wirkung innert Stunden, im Notfall werden Kortikosteroide deshalb mit schneller wirksamen Substanzen (z.B. Antihistaminika, Adrenalin) kombiniert.

Glukokortikoide erhöhen abhängig von der Therapiedauer und der Dosierung, das Risiko für psychiatrische und kognitive Symptome (meist mild und reversibel):

Emotionale Labilität, Hypomanie, Manie, Depression, Psychose, Delirium, Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen (v.a. wenn eine die Einnahme aufgeteilt wird: 1-0-1-0), Akathisie (Sitzunruhe)

Stimmungsstörungen: zu Beginn meistens gut, noch bevor sich der Zustand der zugrundeliegenden Erkrankung gebessert hat. Hypomanie häufiger als Depression. Die Prävalenz der Depression steigt bei Langzeittherapie.

Psychose: erst bei höherer Dosierung (>20mg/d) Prednison auf. Bei 10% halten die Symptome trotz Dosisreduktion an. Therapie mit Antipsychotika möglich.

Gedächtnisstörungen: Beschriebene Dosierung: 5-40mg Prednison/d, >1 Jahr; selten: Steroid-Demenz, irreversible kognitive Störung

Suizidalität: 5-7fach erhöhtes Risiko, absolutes Risiko aber tief; RF = junge Patienten

Hydrocortison (Hydrocortone) = 30

Prednison (Lodotra, Prednison Streuli, Spirig, Axapharm...) = 7.5

Betamethason (Betnesol) = 1