NO

Arginin + O2 (Cofaktoren) --> Citrullin + H2O+ NO

Domäne: Reduktase --> Oxygenase ; Calmodulin (Ca2+ Bindestelle) --> Aktivierung 

Cosubstrat: 1,5 NADPH (äquivalent 3 e-) ; O2

Synthase Cofaktoren: FAD, FMN (e- weitergeben), BH4 (Katalysator), Fe (Häm), Zinc (extra Strukturstabilisation zwischen 2 Ox. Domäne)

eNOS, endotheliale

nNOS, neuronale

--> konsitutiv 

iNOS 

--> induzierbar (mit Cytokine bei Inflammation)

Endothelzellen 

ZNS, vegetatives Nervensysteme, Darmnervesystem  (nitrerge Nerven)

Schwellkörper 

Immunzellen (Makrophagen)

BH4 Mangel --> Eisen reduziert O2 to Superoxid, was leicht mit NO reagieren kann zu Peroxynitrit, was BH4 abbaut --> stärkere Entkopplung bzw. Gefäßschädigung (Bluthochdruck Arterosklerose etc.) = "endotheliale Dysfunktion"

eNOS befinden sich im Innenseite der Blut- und Lymphgefäße und reguliert Blutdruck + Gefäßfunktion 

LPS (Bakterien) 

Cytokine (IL, INF gamma, TNF) 

pathogene (HIV Proteine) 

Hitzeschock 

(inflammatorische Prozesse)

--> befinden sich in Makrophagen und 1000x NO Konzentration produziert

--> WM: Blockade eisenhaltige Enzyme in Zielzellen, direkte DNA Schädigung 

--> am autoimmunerkrankung und entzündliche Prozesse beteiligen 

Endothelium (intima) --> diffundiert zu Thrombozytenaggregation (wirkt hemmend)

--> diffundiert zu Tunica media 

--> Guanylcyclase (GTP --> cGMP) 

--> sekundäre messeger aktiviert PKG (Proteinkinase G) 

--> Myosin Leichtkette Phosphatase (MLKP) wird aktiviert (Dephosphorylierung des Myosins)

--> Vasodilatation

Protektiver Factor für Gefäßsystem 

- Hemmung Thrombozytenaggregation

- Hemmung Adhäsion von Leukozyten an Gefäßwand

- Hemmung Proliferation von glatter Gefäßmuskelzellen 

- Relaxation des BLutgeffäßes (Vasodilatation)

Einengung der Lumen der Koronararterien oder Thrombusbildung relevante Einengung/ Verschluss 

häufigste Herzkrankheit 

Bei Bedarf Blutdruck nicht steigern kann --> evt. Sauerstoffmangel 

Ursache: Rauchen, Diabetes, Fett, Bewegungsarmut, Angeborene Krankheiten

"Brustenge" (Gefühl im Brust bis linken Schulter/Nacken) 

Verengung des Lumens --> Keine Sauerstoff/ Blutdruckanpassung zwischen Bedarf und Verbrauch 

Linke Ventrikel druck sehr erhöht, Korronarwiderstand erhöht, endokardische Durchblutung erniedrigt

Anfälle: Myokard Sauerstoffmangel; Verminderung oder Ausfall der Durchblutung im Myokard 

Formen:

1. Stabile (chronisch, immer wieder bei Belastung, dauert wenige Minuten) 

2. Instabil (plötzlich, auch im Ruhe, unvorhersagbar, tendenz intensiver und länger dauernd) --> Plötliche Herztod, akuter Myokardinfarkt/ Nekrose/ Tod 

Sonderform: im EKG nicht nachweisbar (stumme Myokardischämie)

Symptome: Luftnot, Schweißausbruch, Übelkeit 

1. Verbesserung Durchblutung bzw. Sauerstoffversorgung 

2. Senkung myokardiales Verbrauchens

Mittel: NO-Donator, ß-Adrenorezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Ranolazin

organische Nitrat oder Nitratester (Prodrug) --> enzymatisch Umwandlung in NO 

Für Angina Pectoris Anfall 

rasche Nitrat Toleranz

Glycerolnitrat (Nitrolingual) Spray 8-12 Std. 

ISDN isosorbitol-2,5-dinitrate (Isoket) 3 Std

ISMN isosorbitol-5-mononitrat (Ismo) 4 Std.

Pentaerythinyltetranitral (Pentalong) 10 Std (sogar 20) 

NO frei --> löslich Guanylcylase Enzym: GTP --> second messenger cGMP --> Aktivierung Proteinkinase G

--> Phosphorylierung IP3 Ca2+ Kanal --> Hemmung Ca2+-ATP ase und verringert intrazelluläre Ca2+ Konzentration

--> Myosinleichtkette Phosphatase Aktivierung --> Myosin dephosphoryliert, aus Aktin gelöst

--> Gefäßdruck verringert --> Gefäße erschlaffen

Vasodilatiation 

- Blutdruck senkend 

- Vorlast (Rückblutung zum Herz), Nachlast (peripherie Druck) veringert 

- Verbesserung Durchblutung (erweiterte Gefäß)

- Verringert die myokardialle Sauerstoffverbrauch 

Kinetik: oral/sublingual Resorption, renal ausscheidung

Nebenwirkung: wegen Blutdruck --> Kopfschmerzen, Schwindel, Übel, Schwächegefühl, Flush, Reflextachykardie, Endothelschädigung 

Toleranz: von Nitrate nach NO Vasodilation möglich wegen

- verstärkte Freisetzung von Angiotensin II 

- verstärkte Freisetzung von Endothelin 

- verstärkte oxidativer Stress wegen vermehrte reaktive Sauerstoffspezies Bildung (Glycerolnitrate)

- NO Umwandlung zum ONOO- 

- Hemmung der mitochondriale Adehyldehydrogenase (mALDH2) was wiederum für Bioaktivierung benötigt wird --> Ausschöpfung von SH Reserve 

Pause 12 Studen (Nachts?) 

Beispiel Corvaton 

auch organische Nitrat bzw. Nitratester, (Prodrug) aber nicht enzymatsich abgebaut (keine Reduktase bzw. Cofaktoren benötigt) --> SIN-1 Ringöffung = freisetzung von NO Moleküle; renal Ausscheidung 

Indikation: AP Prophylaxe (Tags: Nitrate, Nachts: Molsidomin)

WW mit PDE5 (Sidenafil) und andere Antihypertonika (wegen Blutdruckabfall) 

Besonderheit: nur für ältere Patiente oder als letzte Therapiewahl