Flüssige Arzneiformenlehre

Je schwerer, dicht und voluminös die Nahrung desto schneller die leehrt sich der Magen

Je leichter und weniger dicht desto besser schwimmt es im Magen, desto länger geht es. 

Magenperistaltik jede 20 sek-> Übergabe in Duodenum

1. Säurelabile Wirkstoffe muss man coaten

2. nüchterne Einnahme braucht weniger lang bis es aus dem Magen rausgeht

3.Für in Magen Freisetzung brauchen wir ein immediate release

4.Tablette die 24 Std. im Magen: Eine Tablette die schwimmt

Total emptying: 4-6 Stunden - >Tablette muss in dieser Zeit aufgenommen werden

50% der Nahrung aus dem Magen nach 2.5 bis 3h

Speed vom GIT: 2cm/min

Gallensäure werden in der Leber hergestellt und funktionieren als Detergentien, um Fette zu emulgieren.

Galle sind Derivate von Cholesterol, toxisch in hohen Konzentrationen und folgen einem enterhepatischen Kreislauf (Bsp. Morphin) 

Pankreasenzyme und Gallensäure werden in Duodenum freigegeben

Die Oberfläche vom Dünndarm (5m^2) besteht aus Falten (15m^2), die dann aus Villi bestehen (40m^2). Villi bestehen aus mikrovilli (100 m^2)

Glatte Muskulatur ist in 2 unterschiedlichen Richtungen gefalltet.

Dünndarm hat grössere Oberfläche als Lunge und Haut zusammen

-Mukus wird durch Globet cells produziert

-Funktionen: pH-Protektion, Peristaltik des GIT, Kontakt Membran-Bakterien minimieren

- Mucusschicht nimmt von Mundraum bis Dickdarm immer weiter zu. Mucusschicht im Dickdarm=50-100 mikrometer

-Im Magen haben wir immobile und mobile Mucus, im Dünndarm nur immobile, da keine Bakterien

Coating mit leichten PEG führt zu kleinen Mucoadhäsion durch Minimierung der hydrophobischen und elektrostatisch WW. Hohe Permeation

-> je höher das MW von PEG desto länger wird es im Dünndarm zurückgehalten

Ist weniger lang aber dicker als Dünndarm

-Hat tiefe Krypten, keine Villi, aber eine protektive Mucus gegen Bakterien (im Dünndarm keine Bakterien)

-Transit time:12-25 h, viel länger als Dünndarm

Aus Liter Wasser werden NUR 160 g Wasser fäkal ausgeschieden - >Effiziente Wasserresorption

Magen und Dünndarm je 1500 cm^3 Wasserresorption

Dickdarm: 8500 cm^3 Wasser

Osmotische Diarrhöe durch Stoffe die wir aufnehmen (Laxantien, Zucker, Salz) - >exogene Faktoren

Sekretorische Diarrhöe durch Stoffe die schon im Körper vorkommen (endogen Faktoren)

Behandlung mit Loperamid oder Rehydration

Im Magen und Dickdarm keine Mikrovilli sondern nur im Dünndarm

Kontinuierliche Peristaltik nur im Magen und Dünndarm nicht im Dickdarm 

Gallensalze nur im Dünndarm und nicht im Magen und Dickdarm

1.Nüchtern oder nicht nüchtern

2.Krankheiten

3. Drogen

4.Alter, Sport, Diät, Stress

Löslichkeit und Dissolution der Droge. Kann sehr unterschiedlich von Mensch zu Mensch sein

Permeabilität des Membran

Oberfläche im GIT segment

pH 

Transit time

Aktiver Transport ja oder nein

Je grösser die Dosis desto grösser muss die Solubilität sein

Klasse 1: Hohe Solubility und Permeabilität - > einfach zu formulieren (Levofloxacin, Metoprolol) 

Klasse 2: Tiefe Solubility und hohe Permeabilität (Carbamazepin, Naproxen, Tolbutamid, Glibenclamid)

Klasse 3: Hohe Solubility und tiefe Permeabilität (Ramipril, Enalapril, Atenolol) 

Klasse 4: Tiefe Permeabilität, Tiefe Solubility (Furosemid) 

Solubility und Permeability kann man mit Caco2-Zellen testen

Meiste Antikörper mit Anwendung im Anti-inflammatorischen Bereich, danach Onkologie

Antikörper kann man unterschiedlich modifizieren. Es ergeben sich 9600 Möglichkeiten.

Antikörper bestehen aus 2 Fab-Teilen (variabel) und 1 Fc-Teil (schwere Kette) 

Fc-Teil bindet an Rezeptor aktiviert Komplementsystem und NK-Zellen. - > Nicht nur FcTeil sondern auch Fc-Rezeptor hat einen Effekt

Injektion von nur Fab Teilen hat eine kürzere Halbwertszeit als wenn mit FC-Teil

Antikörper sind nie identisch sondern nur ähnlich, 

Humanes Gen wird in DNA Vektor eingebaut

Vektor wird in Bakterium (Wirtzelle muss klonal sein) eingebaut

Fermentation und Produktion des Proteins (Am besten in der Lag oder Expo-Phase mit Fermentation aufhören, da sonst zu viele Schadstoffe) 

Fermentation und Reinungung

-> Selbst wenn man ein Humanes Gen einpflanzt, kann sich das Produkt im Verlaufe des Prozesses verändern

-> Der Prozess ist das Produkt, anderer Prozess=anderes Produkt

Man muss zwei Aufreinigungsschritte machen

Nanofiltration für Virusentfernung

HIC-Chromatographie zur Entfernung hydrophobe Gruppen

Acid step: Kann Protein zerstören

Affinity chromatographie: Typisch als Reinigungsschritt, Nachteil: Protein A von der Säule gelangt auch ins Produkt

Muss Effizienz, Safety und Quality haben. Wirs in einem nicht Nager und Nager herausgefunden, Nager mit humanen Rezeptoren, sonst immunologische Antwort

Temperatur, Schütteln, pH-Wechsel, X-Ray durch Logistik, UV-Licht - >Tageslicht reicht aus. 

Lyophilisiert: Ist stabiler als Flüssig, Einfacherer Transport da weniger Gewicht, kann höhere Konzentrationen durch Rekonstitution erreichen

Liquid: Günstiger, Benutzerfreundlich da keine Rekonstitution, Kann durch unterschiedliche Formen appliziert werden. 

Solvent: Wasser

Puffer: Acetate, Citrat, Phosphat (pH und Puffer sind key parameters in der Proteinformulierung). Histidin- und Natriumacetat ideal für Lyophilisation

Surfactants: Polysorbat - >Stabilisiert Protein gegen Shaken induziertes Ausfallen

Zucker: Mannitol, Saccharose, Sorbitol

Aminosäuren: Arginine, Glycin

Salze: Magnesium-, Natriumchlorid

Antioxidantien:Methionin

Polymere: PEG

Chelate

Perservarivs

--> Wahl von Excipients ist sehr eingeschränkt

Je grösser die Ladungen desto grösser die Anziehung zweier Teilchen.

Je grösser die Dielektrizitätskonstante desto kleiner die Anziehung zweier Partikel. NaCl löst sich besser in Wasser (D=80) als in Hexane (D=1.9)

Je grösser der Abstand zweier Partikel desto kleiner die Anziehung

Monovalente Ionen (NaCl) : D>30

Bivalente Ionen: D>60

-Sehr direktional. Linear=Starke H-Brücke

-Negativ geladenes O (Akzeptor) hat eine kleiner Distanz als neutral geladenes O, da stärkere Anziehung

-Die Bindungslänge ist länger wenn ein N in der H-Brücke enthalten ist. Bindungslänge mit N+ kleiner als N 

Ideale Distanz: 3-4Amström, schwache Bindung

-Zu nahe oder zu weit weg führt zu Repulsion

-Je polarer und kleiner das Atom desto kleiner der VdW-Radius

-Im Eis bildet ein Wassermolekül 4 H-Brücken. In Wasser 3.4 H-Brücken

-Wasser ist gutes LöMi für polare Moleküle und schwächt ihre elektrostatische Anziehung

-Wasser fördert hydrophobe Anziehungen unter unpolaren Molekülen (treibt sie zusammen), um mehr H-Brücken unter den Wassermolekülen zu formen, mehr Freiheitsgrade zu gewinnen und einen möglichst kleinen Entropieverlust zu haben.

Wenn Solubility parameter(Solute) =Solubility parameter(Solvent), dann ist der optimale solvent

Ist umgekehrt proportional zum Volumen und Temperatur des Lömi und proportional zu deltaH

Je polarer das LöMi, desto höher Solubility parameter 

Solubility parameter beinhaltet nur die Energie die für das Aufbrechen des Kristalgitters notwendig ist (Vom Solute) oder die Energie um die cohäsive Kräfte der Flüssigkeit zu überwinden (Von Solvent) 

-Beinhaltet nicht die Energie die durch liquid-Solute Interaktionen dazugewonnen wird.

-Solubility parameter also nur nützlich für unpolare Systeme ohne H-Brücken Bildung

Solubility parameter ist die Summe aller F-Werte +Basiswert von 276 geteilt durch das Molare Volumen (cm^3/mol->molare Masse LöMi/Dichte LöMi)

Wenn gleich gross wie sol. parameter Wasser=Löslich

-Je hydrophiller/polarer desto kleiner der logP Wert

-Kann man auch berechnen: LogP ist die Summe F-Werte der Molekülfragmente + Korrekturfaktor für Benzolringe

-Gibt Auskunft über die Geometrie eines Detergents und ihren Typ der Mizelle

-Je grösser das Volumen der lipophilen Kette, je kleiner ihre Länge und je kleiner die Fläche des hydrophilen Kopfes, desto grösser CPP

-Mizellenbildung wenn CPP<1/3, Bilayer wenn CPP=1, Reverse Mizellen wenn CPP>1

-Die Fläche des hydrophilen Kopfes kann man experimentell bestimmen

Monomeren-Konzentration: Steigt unterhalb des CMC linear an. Oberhalb des CMC bleibt die Monomerenkonzentration konstant mit zunehmender Tensidkonzentration

Mizellen-Konzentration: Unterhalb CMC keine Mizellen vorhanden. Oberhalb CMC nimmt Mizellenkomzentration linear mit der Tensidkomzentration zu.

Ionische Surfactants haben einen höheren CMC als nonionic. Da sionic sich komplet auflöst. Zigabe von Salz senkt CMC. 

Bei ionischen Surfactants: Unterhalb der minimalen CMC Temperatur ist die Mizellenbildung Enthalpie gesteuert. Der CMC ist tief

-Oberhalb der minimalen CMC Temperatur ist die Mizellenbildung Entropie gesteuert und stark abhängig von der Temperatur 

Löslichkeit der wasserlöslichen Stoffe und osmotischer Druck nehmen oberhalb des CMC zu

Oberflächenspannung nimmt oberhalb CMC ab. 

HLB= 7 + Summe hydrophilen Gruppen - Summe lipophile Gruppen

Tween 80 wird bevorzugt, weil es eine tiefe CMC  (schnelle Mizellenbildung bei tiefer Tensidkonzentration) und einen hohen HLB (hydrophil) 

-Besteht aus mehr als 50% Aceton-unlösliche Phosphatide aber ist in Methanol löslich

-Gibt kein Maximum im oralen Einnahme von Lecithinin. Bei Injektion dürfen max. 12g Phospolipide eingenommen werden

-Hydrogeniertes Phosphatidylcholin ist stabil, da keine Doppelbindung in der Fettsäure 

-Lecithin kann hydrolisiert oder oxidiert werden. Instabil

Solubility: Maximale Masse des Solutes das in einem bestimmten Volumen Solvent bei einer bestimmten Temperatur und themodynamischen Gleichgewicht eine gesättigte Lösung formt.

Dissolution: Kinetischer Prozess bei der ein Transfer von Molekülen oder Ionen von Festphase in die Flüssigphase (Diamant) - >Kein Zusammenhang mit Solubility 

-Geschieht bei einer bestimmten Temperatur und muss im Gleichgewicht sein

-Feststoff muss in der gesättigten Lösung vorhanden sein, damit keine übersättigte Lösung entsteht

-Das Löslichkeitsprodukt ist das Produkt der Kationen-Konzentration mal die Anionen-Konzentration.

-Wenn das Produkt grösser ist als das Löslichkeitsprodukt K's, dann fällt es aus

-Ceftriaxon hoch löslich als Natriumsalz, schlecht löslich als Kalziumsalz

-Kalziumsalz hat in Wasser einen viel kleineren K's als im Plasma. Es kommt zu Ausfällung in Wasser

-Sie beschreibt beschreibt die Auflösungsgeschwindigkeit von Partikeln aus der Arzneiform durch Diffusion

-Je grösser die Oberfläche, Diffusionskoeffizient und Konzentrationsdifferenz Hinter boundary layer und im Medium desto höher die Auslösungsgeschwindigkeit

-Je dicker sie Boundary Layer (Grenzschicht) desto kleiner die Auflösungsgeschwindigkeit.

-Konzentrationsdifferenz ist umgekehrt proportional zu der Dicke der Grenzschicht