Pharma 3.1

SABA, ago béta 2

• courte durée d'action (2-6 h)

Indications: Asthme, BPCO

Effets indésirables

– Trémor: effet direct sur le muscle squelettique

– Tachycardie: effet sur récepteurs β2 cardiaques

(oreillettes) et sur vaisseaux périphériques (vasodilatation)

– Hypokaliémie: effet direct sur le muscle, entrée de K+ dans la cellule (rare)

– Agitation, nervosité

LABA, longue durée d'action ( ~12 h)

Indications:

– Asthme

– BPCO

Effets indésirables

– Trémor: effet direct sur le muscle squelettique

– Tachycardie: effet sur récepteurs β2 cardiaques (oreillettes) et sur vaisseaux périphériques (vasodilatation)

– Hypokaliémie: effet direct sur le muscle, entrée de K+ dans la cellule (rare)

– Agitation, nervosité

SABA

Indication salbutamol

• Traitement et prévention des bronchospasmes dans l'asthme bronchique et la bronchite chronique avec ou sans emphysème pulmonaire.

• Traitement du bronchospasme aigu et prévention de l'asthme d'effort.

• Traitement d'entretien de l'asthme chronique et de la bronchite chronique

• Effets indésirables: en général rares

• Fréquents: Tremblements (des mains en particulier), céphalées

• Occasionnels: Palpitations, tachycardie.

• Précautions -> liste

LABA

Indication

•traitement à long terme des affections obstructives réversibles des bronches liées à l’asthme bronchique et à la bronchite chronique avec ou sans emphysème pulmonaire.

•Traitement à long terme des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) avec réversibilité partielle de l’obstruction bronchique.

Pharmacocinétiques

– Bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) 10 à 20 minutes après inhalation;

– pas d’ effet maximal avant 3 heures,

– durée d’action est d’au moins 12 heures.

•Métabolisme par l’enzyme CYP3A4

Effets indésirables

•Fréquents: palpitations. Occasionnels: tachycardies.

•Fréquents: crampes musculaires. Tremblements, agitation, céphalées

Ipratropium: SAMA, Tiotropium: LAMA

• Pharmacodynamie

– Analogue de l’atropine : antagoniste du r.cepteur M3 (M3 : IP3, ↑Ca2+ i

• Indication

– Idem que LABA/SABA,….. mais moins efficaces

– En monoth.rapie ou en combinaison pour le traitement aigu et de longue dur.e

• Pharmacocin.tique

– Des pics plasmatiques obtenus quelques minutes après l’inhalation

– demi-vie ipratropium: 1.5 – 3.5 h, tiotropium : 27-45h

• Effets indésirables:

• Fréquent: maux de t.te; vertiges, s.cheresse de bouche, naus.es;troubles de la motilit. intestinale. Occasionnellement: r.tention urinaire.

• inhib. des phosphodiestérases (III et IV), augm de l'AMPc / GMPc, antago compétitif des réc à l'adénosine type A1

• Effets:

• relaxation de la musculature lisse

• anti-inflammatoire: effets sur médiateurs de l’inflammation

• Indication:

– Obstruction bronchique réversible lors d’asthme bronchique ou de pneumopathie obstructive chronique (COPD).

– L’administration parentérale de théophylline est réservée au traitement de l’état de mal asthmatique.

• Métabolisme : CYP1A2

• Effets indésirables:

• très fréquents: hypokaliémie, augmentation du taux de calcium sérique, hyperglycémie, hyperuricémie, modification des électrolytes sériques. Tachycardie, arythmies, chute de la pression artérielle, palpitations. Troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhée. diurèse accrue, augmentation de la créatinine sérique

• Marge thérapeutique étroite (drug monitoring) :

– cible thérapeutique plasmatique : 30-100 μM,

– effets indésirables > 100 μM

• Intoxications:

– nausées – vomissements, céphalées, palpitations, hypotension, douleurs précordiales, tachycardie, agitations, convulsions

CSI

–haute affinité pour récepteurs aux glucocorticoïdes

Indication/effets

–Anti-inflammatoire

–Efficace pour prévenir les symptômes et améliorer les fonctions pulmonaires

–Affections obstructives des voies respiratoires telles qu’asthme bronchique, bronchite chronique obstructive, dans lesquelles une corticothérapie d’entretien est indiquée.

•Cinétique: budénoside: biodisponibilité systémique: 38% de la dose administrée, délai effets jusqu’à plusieurs heures après l’inhalation

• Inh de la dégranulation des mastocytes et de la libération des médiateurs de l’inflammation

Indications: asthme bronchique, bronchite asthmatique.

Effets indés occasionnels: légère irritation de la gorge, toux et troubles respiratoires passagers, rares: pneumonie éosinophile ou infiltrations pulmonaires avec

éosinophilie. troubles de la vision

antag des réc aux leucotriènes

•Indication: prévenir les crises d’asthme. Pas efficace pour traiter les crises aiguës ou en cas d’état de mal asthmatique

•Effets indésirables:

Très fréquent: infections

Fréquent: taux accrus de transaminase, rougeurs, myalgies.

Rappel: rôle de la voie des leucotriènes dans l’asthme

induit par les AINS

Inh de l'enzyme de conversion de l'angiotensine IECA

Effets: Suppression de la production d’AngII et aldosterone, diminution de l’activité sympathique (via AT1 receptor), Potentialisation des diurétiques. Vasodilatation artères > veines. Diminution du remodelage/hypertrophie cardiaque, hyperplasie vasculaire, dus à AngII, Inhibition de la dégradation de la bradykinine

Efficacité: Amélioration des symptômes chez les patients ICG (après 4-12 semaines), Prolongent survie, diminution des hospitalisations

Effets indésirables: Hypotension, Toux, angio-oedème, IR (arrêt /diminution posologie si diminution GFR >20%), augm de la kaliémie > 6 mmol/l

Posologie en fonction de la symptomatologie (doses croissantes), à prescrire avant les β-bloquants

• Antagonistes hautement sélectifs des récepteurs AT1

• Effets inhibiteurs sur

– Vasoconstriction, réponse vasopressive rapide et lente

– Sécrétion vasopressine, aldostérone, catécholamines surrénale

– Transmission noradrénergique

• Avantages:

– Idem IEC, (kyperkaliémie, angio-oedème moins fréquent..)

– Diminution des effets dépendant de la bradykinine (toux,..)

• Efficacité: Diminution de la mortalité dans l’IC aigüe et chronique due à une dysfonction systolique après infarctus, Bénéfice (Candesartan) sur la mortalité comparable à IECA

• Effets secondaires: Angio-oedème, toux (moins fréquent que IEC), sinon idem que IEC
Avantages sur IEC: hyperkaliémie, toux angio-oedème: moins fréquent

Sacubitril=inh de la néprilysine (endopeptidase ciblant ANF)

• Pharmacodynamie, Vasodilatation : augm cGMP urinaire et plasmatique, augm natriurèse, augm activité rénine plasmatique
Néprilysine: inhibe la clairance de la β amiloïde du cerveau et du LCR (relevance clinique ?..)

• Efficacité clinique versus énalapril: (chez patients IC NYHA II-IV + dysfonction systolique): diminution risque de décès cardiovasc et diminution hospitalisation pour IC

• Effets indésirables comparables à énalapril

Les bloqueurs β adrénergiques dans IC

• Métoprolol: ago inverse β1 sélectif, pas d’activité sympathomimétique intrinsèque

• Carvedilol : agoniste inverse β1,β2, α1, + modulateur négatif de l’activité proliférative

Efficacité: réduction des hospitalisation et mortalité pour IC NYHA II-IV

Indication:

• ttt l’IC modérée à sévère (classes II à IV de la NYHA)

• Insuffisance cardiaque avec FE réduite, mais stable

• En association avec IECA

Contrindications: IC décompensée, bradycardie sévère, asthme, BPCO (carvédilol)

indés: fatigue hypotension, aggravation IC, rétention liquidienne

Posologie: graduelle jusqu’à dose maximale tolérée

• antagonistes compétitifs du récepteur MR (aldostérone)

But

• Atténuer les mécanismes de compensation:

• dysfonction ventriculaire gauche, diminution flux

plasmatique rénal et activation du système RAA

(aldostérone plasmatique peut augmenter de >20x)

Effets: diminution de la réabsorption rénale distale de sodium, effet sur autres réc ‘minéralocorticoïdes’, cardiaques

Effets indésirables

• Hyperkaliémie, (risque plus élevé en association avec IECA ou ARA)

• Gynécomastie

• Contrindications: hyperkaliémie, fonction rénale diminuée

Efficacité

• Diminution de la morbidité et de la mortalité chez les patients avec ICG sous traitement standard (RALES, EPHESUS)

• Indications pour patients avec IC sur dysfonction ventriculaire gauche, symptomatiques malgré traitement standard.

diurétique

Effets

• Diminution du volume extracellulaire, de la pression de remplissage.

• La plupart des patients avec IC présentent une rétention liquidienne

Efficacité

• Améliorent les symptômes (dyspnée,exercice) , diminution des oedèmes

• Pas de données sur la survie

• Résistance aux diurétiques

Posologie

• Doses faibles initiales, puis augmentation des doses en fonction des symptômes, éventuellement combinaison de diurétiques.

Effets indésirables

• Contrôler la kaliémie (voir mécanismes d’action)

• Péjoration de la fonction rénale

Pharmacodynamie: donneur de NO, activation de la guanylate cyclase dans musculature lisse, vasodilatation, diminution de la précharge, peu d’effets sur les résistances périphériques

Efficacité

• Réduction symptômes IC, augmentation de la capacité à l’exercice.

• En association avec IECA ou ARA, augmentation de la survie

Effets indésirables:

• Céphalées, vertiges, tachycardie

• Attention association avec autres hypotenseurs (sildénafil)

• Tolérance au nitrates

Mécanisme d’action:

• inhibition de la Na+/K+-ATPase

• altération des échanges Na+-Ca2+ cellulaires

Effets:

1. Effet cardiaque

• Effet inotrope positif

• Augmente le débit sanguin

• Augmentation de la perfusion périphérique

• Augmentation de la pression pulmonaire,

• Augmentation de la diurèse

2. Effets vagaux

• Diminution de l’automaticité au noeud du sinus et AV

• Augmentation de la durée du potentiel de repos diastolique

• Bradycardie, bloc atrio-ventriculaire

• Risque: arrhythmies ventriculaires

Pharmacocinétique

• T ó vie = 36 heures

• Elimination rénale proportionelle à la filtration glomérulaire: cave

insuffisance rénale

Effets indésirables

• Arythmies (bloc AV), bradycardie

• Nausées, vomissements diarhées, anorexie

• Céphalées, obnubilation, somnolence

Problèmes:

• marge thérapeutique étroite,

• interactions médicamenteuses avec anti-arythmiques (vérapamil,

amiodarone, quinidine), et autres.. toujours vérifier

• interaction avec K+ plasmatique

Efficacité

• diminue le risque d’hospitalisation lié à l’IC, n’augmente pas la survie.

• indications:

• péjoration d’une insuffisance cardiaque malgré un ttt avec diurétiques, IECA/antagonistes AT-1, β-bloquants .

• Patients avec IC et fibrillation auriculaire.

• Effets

– Bradycardie

– Inhibition courant pacemaker If (contrôle la déplorisation diastolique spontanée au noeud sinusal, touche la rythmicité

• Effets indésirables

– Cave bradycardie !

• Indication:

– chez des adultes en rythme sinusal présentant une

insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec

une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35% et une

fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm

– en complément d'une thérapie standard optimale (en accord avec

les recommandations en vigueur)

• Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité

cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de

l'insuffisance cardiaque

But: support cardiovasculaire à court terme, Agonistes dopaminergiques et β adrénergiques et Inhibiteurs des phosphodiestérases

• agonistes dopaminergique D1 et D2, β adrénergique

• doses faibles: effet vasodilatateur, augm de la perfusion rénale, augm contractilité cardiaque

• doses élevées: vasoconstriction périphérique (effet α adrénergique)

• Erythropoïétine recombinante: identique à hormone endogène

• Mécanisme: liaison à récepteur sur cellule souche érythroïde

• Cinétique: démi-vie plasm 4-8h/  biologique: 1 sem

• Indications

– Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’IRC chez l’adulte.

– Traitement de l’anémie symptomatique des patients cancéreux adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.

– Attention au développement d’une carence en Fe

• Effets indésirables: fréquents: hypertension artérielle, céphalée, réaction cutanées, arthralgies

Liaison ATIII et activation

Formation complexe stable AT-Xa et AT-IIa --> inactiver

Faible biodispo

Courte demi vie d'1h

= énoxaparine

Active ATIII, principalement avec Xa

Biodispo de 90

Demi-vie 4h

Fondaparinux=pentasaccharide

Uniquement inhibition de Xa

Biodispo 100

Demi vie 17h

-Anticoagulant oral, Anti Vit K (carbox de II, VII, IX, X dépent de K réduite)

-Absorption orale 100%, latence d'effet, métabolisé par CYP,  lié aux prot plasm, passe placenta, Monitoring par INR

-Anticoag long terme, prévention thrombose

-Indés: hémorragies, malform grossesse, interactions

Inhibiteur direct Xa, anticoag oral

Pas de monitoring ou antidote, CYP, substrat de la P-gp, demi vie 5-9h

Traitement et prévention TVP et AVC

Indés: hémorragie, anémie, thrombocytose, hypersensibilité, ++ transaminase hép., interactions 

Inhibiteur de la Thrombine, anti coag oral
– Pas de test de coag, Antidote: Ac anti-dabigatran (Idarucizumab pour saignements sévères)
– forme active après clivage par estérase plasm.
– Distribution: substrat de P-gp
– Demi-vie terminale 12 -14h
• Glucuroconjugaison, élimination rénale
•indés: Hémorragie, Interactions avec les inh. de la P-gp, et autres médi affectant l’hémostase
– Contrindiqué en cas d’insuff rénale sévère

- anti-agrégant plaquettaire

• liaison (irréversible) et inactivation de la COX-1 
(persistance de l’effet plusieurs jours)
• Inh. synthèse TXA2, faible dose (100 - 160 mg/j.)
• Analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique
• Indications: diminution resténose, thromboses après angioplastie ou stenting vasculaire
• indés: hémorragie, contrindication:3ème trimestre, Interactions médicamenteuses

- anti-agrégant plaquettaire
• Promédicament :activé par CYP450
• inh. récepteur purinergique à lADP ( P2Y1/12) sur plaquettes, inh. l'aggrégation induite par lADP. 
• Indications: diminution resténose et thromboses après angioplastie, prévention des thromboses
• indésirables : saignements ecchymoses, 
hématomes, interactions médicamenteuses

Inhibiteur réc GPIIbIIIa, anti-agr plaqu.

– Ac monoclonal contre GPIIb/IIIa, réc pour fibrinogène, vitronectine
– Utilisation: stenting vasculaire pour infarctus aigü: prévention de la resténose (iv)
– indés : hémorragie, thrombopénie si utilisations répétées

Anti-agrégant plaquettaire

– antagoniste non peptidique du réc IIb/IIIa, inhibe la liaison du  fibrinogène
– indication : angor instable, infarctus sans onde Q (iv)
– indés : hémorragie

-donneur de NO

• faibles doses: relax veines >> artères: diminution P télédiast, Diminution du retour veineux et de la pression de rempl télédiast, baisse des besoins en O2, diminution précharge (+++) et postcharge (+), peu d’effets sur la résistance vasc systémique

• hautes doses: diminution postcharge et pression systolique et diastolique, tachycardie réflexe

• Effet de 1er passage, admin sublinguale (biodisponibilité 70%), pic plasm et effets après 4-6 min.

– Alternatives: iv, spray, admin transdermique

• Tolérance proport. à dose et fréquence d’admin

• indés liés à la vasodilat (céphalées,vertiges, hypotension)

• Indications: traitement crises d’angor, IC gauche sévère

• Contrindic: admin avec les inh de la PDE5 (sildénafil): risque hypotension

-donneur de NO

• faibles doses: relax vv >> aa: diminution P télédiast, Diminution du retour veineux et de la P de rempl télédiast, baisse des besoins en O2, diminution précharge (+++) et postcharge (+), peu d’effets sur la résistance vasc systémique

• hautes doses: diminution postcharge et pression systolique et diastolique, tachycardie réflexe

• Admin orale: biodispo 70% (forme retard)

• Indic: traitement à long terme du syndrome coronaire, de l’IC chr. (en association)

Antag canaux calciques (L)

Anti-arythmique!

Effets: Vasodilat (coronaire) dihydropyridines > vérapamil > diltiazem, effets sur la postcharge (+++) peu d’effet sur la précharge (+), Baroréflexe avec augmentation compensatrice du tonus symp, ↓ de la contractilité <3 : dilti ≥ véra >> dihydropyr., anti-arythmiques ( suppression l’automaticité au noeud SA et conduction au NAV) : dilti, véra >> dihydro (effet ‘use-dependent’)

Antag canaux calciques type L, Dihydropyridines

vasodil artères!

Effets: Vasodilat (coronaire) dihydropyridines > vérapamil > diltiazem, effets sur la postcharge (+++) peu d’effet sur la précharge (+), Baroréflexe avec augm compensatrice du tonus symp, ↓ de la contractilité <3 : dilti ≥ véra >> dihydropyr., anti-arythmiques                          (suppression l’automaticité au noeud SA et conduction au NAV) : dilti, véra >> dihydro (effet ‘use-dependent’)

• Bonne biodisp, Nifédipine: latence de l’effet après dose orale: 30 – 60 min, demi-vie env 2 h, Amlodipine: abs plus lente, longue demi-vie, métabolisme par CYP 3A4.

• indés : liés à la vasodilat, hypotension, vertiges, céphalées, péjoration possible de l’angor, tachycardie réflexe. oedèmes périph, toux somnolence...

• Indic: prévention de l’angor, angor instable, angor lié à l’exercice, Infarctus du myocarde: pas d’évidence de bénéfice dans le traitement aigü, ni dans la prévention secondaire, Hypertension artérielle (longue . vie)

– diminuer la sévérité et la fréquence des attaques de l’angor d’effort (prophylaxie à long terme), Effet inotrope et chronotrope négatif, diminution de la consomm. de O2, Diminue les effets cardiaques de la ‘surstimulation’ symp liés à la lésion ischémique et à l'IC

– Attention chez les patients avec réserve myocardique réduite, peut provoquer une décompensation de la fonction cardiaque gauche

– Diminution du remodelage cardiaque, hypertrophie

Efficacité des β-bloquants: diminution de la fréqu et de la sévérité des crises d’angor liées à l’exercice, Amélioration de la survie chez les patients avec IC, Mortalité augmentée (??) chez les patients avec cardiopathie ischémique et fréquence cardiaque > 70/ min, Diminution de la mortalité de la mobidité de l’IC avec traitement à long terme (carvédilol, métoprolol)

-indés: liés à l’effet inotrope négatif: ne pas administrer en phase aigüe si la fonction cardiaque n’est pas connue

-Contrindic: asthme, syndrome obstructif chronique, syndrome de Raynaud, autres syndromes ischémiques périph

(métoprolol = cardiosélectif)

-diurétiques

-anti-hypertenseur

anti-hypertenseurs

inhibiteurs du système rénine-angiotensinealdostérone

IECA

anti-hypertenseurs

antagonistes des récepteurs AT1 à l’AgII

•dynamique: Inh compétitifs de l’HMG-CoA réductase (synth. hép de cholestérol), diminution de la synthèse du cholestérol hépatique, augm de l’expression hép des réc aux LDL et de la clairance plasm des LDL

•cinétique: 1er passage important (OATP1), biodispo syst. 5-30%, limite les effets indés, principalement CYP3A4 (exception pravastatine -> sulfation)

-doubler dose --> +6% réd LDL chol

-efficacité: diminue la mortalité due à évênements cardiovasc., les évênements cardiovasc et AVC

Buts thérapeutiques: Définir la cible: diminution de LDL-C de 20-30% ou plus, Prévention 1° maladie athéromateuse chez patients à risque, Prévention 2° de la maladie coronarienne et de l’ictus chez des patients avec athérosclérose symptom., Traitement des hypercholestérolémies fam.

• indés: Douleurs musculaires, troubles g-i, elévation des transaminases hép (1%), mais hépatotoxicité et insuffisance hépatique rares, Myopathies, effet dose-dépendant, attention aux interactions médicamenteuses, Troubles neurocognitifs, insomnies

A éviter pendant la grossesse : tératogène