Humangenetik

Vererbung:

genomisches Imprinting (del paternales Allel) CAVE:  del maternales Allel -> Angelman

Defekt:

Mikrodeletion 15q12

Phänotyp:

Intelligenz: gemindert

Körper: männlich, adipositas, hypogonadismus, initial Trinkschwäche, später Adipositas

Gesicht: Zeltförmiger Mund

Diagnose:

Methylierungstest

FISH, Array

Vererbung:

heterozygote Mutation / sporadisch

Defekt:

Mikrodeletion 16p13.3 (10%)

Phänotyp:

Intelligenz: gemindert

Körper:  Mikrozephalie, Minderwuchs,

Gesicht: lat. abfallende Lidachsen, große Nase, hypoplastische Maxilla

Diagnose:

FISH / Array

Vererbung:

Autosomal dominant

Defekt:

Mikrodeletion 22q11

Phänotyp: hier sehr verschieden

Intelligenz:

Körper: 75% Herzfehler, musk. Hypotonie

Gesicht: Gaumenspalten, Schluckstörungen, näselnde Sprache

Diagnose:

FISH / DNA Array

Vererbung:

genomisches Imprinting (del maternales Allel) CAVE:  del paternales Allel -> PWS

Defekt:

Mikrodeletion 15q12

Phänotyp:

Intelligenz: gemindert

Körper: psychomotorische Entwicklungsstörung mit Ataxie, Epilepsie, fehlender Sprache, Lachanfälle, Mikrozephalie, breites Gangbild

Gesicht: Initial kaum, wenn älter -> Progenie (Kinn nach vorne)

Diagnose:

Methylierungstest (kann auch unauffällig sein)

FISH, Array

Vererbung:

autosomale Trisomie / Risiko:  Alter der Mutter

Defekt:

Trisomie 21 47,XY,+21

Phänotyp:

Intelligenz: vermindert

Körper: Brachyzephalie, flache Nase, ansteigende Lidachse, Epikanthus, kleiner Mund, Vierfingerfurche, Sandalenlücke, Herzfehler, ggf. Morbus Hirschsprung, Epilepsie, Leukämierisiko

Diagnose:

Pränataldiagnostik / ETS, ZTS: verbreiterte nackenfalte, hydrops fetalis, kurze Femora, flaches Gesicht, Herzfehler

Chromosomenanalyse, CAVE: bei Robertson Translokation hohes Wiederholungsrisiko

Vererbung:

abhängig der Repeats. >100 fast 100%

Defekt:

CGG-Repeats auf X ( normal: 6-54)

Phänotyp:

Intelligenz: vermindert, verzögerte Entwicklung, kontaktarm, ggf autistisch

Körper: Bindegewebsschwäche, Makroorchidismus bei Männern

Gesicht: lang, schmal, prominentes Kinn, große Ohren, Epikanthus

Diagnose:

PCR zur Bestimmung der Repeats

Southern Blot

Vererbung:

infertil

Defekt:

47, XXY

Phänotyp: vorpubertär unauffällig

Intelligenz:  keine geistige Behinderung

Körper: Gynäkomastie, Hochwuchs, kleine Genitalien

Gesicht: wenig Bart

Diagnose:

Chromosomenanalyse (aus Lymphozyten)

Vererbung:

infertil

Defekt:

45,X

Phänotyp:

Intelligenz: normal

Körper: Pterygum Colli, Mamillen weit auseinander, Minderwuchs, neugeboren sehr klein, Lymphödeme an Hand, Fuß, Nierenfehlbildungen, Schwerhörigkeit

Diagnose:

Pränataldiagnostik ( zervikales Lymphödem )

Chromosomenanalyse

Vererbung:

i.d.R. De-Novo-Deletion, meist paternal.

Defekt:

Del 5p

Phänotyp: in den ersten Monaten katzenähnliches Schreien

Intelligenz: schwere geistige Behinderung

Körper: nach Geburt untergewichtig, Hypoton

Gesicht: Mikrozephalie, Epikanthus, prominentes Philtrum

Diagnose:

lichtmikroskopisch erkennbar

Vererbung:

idR. paternale de-novo-Deletion

Defekt:

del 4p

Phänotyp:

Intelligenz: vermindert

Körper: Epilepsie, Wachstumsretardierung

Gesicht: sehr breiter Nasenrücken,  LKG-Spalte, Mikrozephalie, hohe Stirn

Diagnose:

lichtmikroskopisch erkennbar

Vererbung:

genetisch heterogen, 1/3 de-novo-mutation

Defekt:

PMP22-Duplikation/Deletion auf 17p12(codiert für Myelin)

Phänotyp: beginn zwischen 5 und 20 Jahren

Körper: motorische und sensible Neuropathien, proredient, Muskelschmerzen, dann Steppergang, bis nichts mehr geht

Diagnose:

phys. Untersuchung, ggf

Vererbung:

x-chromosomal rezessiv

Defekt:

Dystrophie-Gen auf Chromosom X p21.2, dort Deletion/Frameshift. Dadurch musk. Sarkolemm instabil. -> Apoptose

Phänotyp:

Intelligenz: x

Körper: Motorische Unsicherheit, spätes Laufenlernen, initial dezente Klinik, aber CK-Werte erhöht -> Zufallsbefund.

Pseudohypertrophie der Waden

Diagnose:

CK-Screening im Serum (>1000U/l)

MLPA-Nachweis der Deletionen

Vererbung:

X-Chromosomal

Defekt:

MECP-2-Gen auf X q28, Missense/Nonsense/Deletion, bei Mädchen nicht so schlimm wie bei Jungen.

Phänotyp:

Intelligenz: vermindert

Körper: bei Geburt unauffällig, erst ab 6. Monat wächst der Schädel langsam, dann Mikrozephalie und verlust bereits erworbener Funktionen.

Kardinalsymptom: Handstereotypien (Kneten/Waschen)

Diagnose:

Vererbung:

X-Chromosomal

Defekt:

GPC3-Gen (Deletion, Duplikation, u.s.)

Phänotyp:

Intelligenz: vermindert

Körper: Polydaktylie, Makrozephalie

Gesicht: Grobe Gesichtsmerkmale, kurze, breite Nase

Diagnose:

je nach Mutation

Vererbung:

X-Chromosomal

Defekt:

IKBKG-Gen (für NF-kB) kaputt. Da, wo das X-chromosomale NF-kB gestört ist, ist Apoptose vermindert. Ab dem 3. Jahrzehnt ebbt es ab. Für Männer letal.

Phänotyp:

Körper: Hyperkeratosen. "Maserung"

Diagnose:

Phänotypisch.

Vererbung:

autosomal  dominant

Defekt:

CAG-Repeats (ab 35 Repeats Erkrankungswahrscheinlichkeit) "Penetranz" steigt mit Repeats.

"Paternale Antizipation": Wenn vom Vater, dann früher krank.

Phänotyp:

Kindheit + Jungend unauffällig. Erkrankungsalter ab 35j.

Intelligenz: beginnende Demenz ab 35j / Wesensveränderungen

Körper: Bewegungsstörungen, dann unwillkürliche Bewegungen

Gesicht:

Diagnose:

Diagnose mit Repeat-PCR-Amplifikation

DNA-Sonden (Fluoreszenz-markiert) binden an spezifischkomplementäre Chromosomenabschnitte

Kann gen- bzw locuspezifisch, oder chromosomenspezifisch eingesetzt werden (Punktgenau oder großflächig).

-> Erkennt strukturelle und numerische Aberrationen.

klassischerweise Untersuchung der Chromosomen mit Lichtmikroskop. Chromosomen sind spezifisch an Bänderung zu erkennen.

DNA aus Lymphozyten werden verwendet (Vollblut, "Heparin-Blut"), oder andere teilungsfähige, kernhaltige Zellen.

Kann das fehlen größerer Banden aufdecken.

Vereint FISH und Chromosomensanalyse, ist dabei unheimlich viel genauer. Kann alle relevanten Mikrodeletionssyndrome (also etwas größere Deletionen) erfassen. Auch sonstige zahlenmäßige und unbalancierte strukturelle Chromosomenstörungen.

Kann NICHT:

Punktmutation

Deletion (klein)

Duplikation (klein)

(..steht so im Buch.)

Detektiert größere Deletionen.

ddNTPs führen in der Sequenzierung zu Strangabbrüchen

Die Abbruchnukleotide sind am 2' und 3' Atom an der OH-Gruppe verändert

Zeigt letztendlich den gesamten genetischen Code.

Dauert lange, ist teuer, ist alt, ist überholt.

Innovative Verfahren für die Hochduchrchsatz-Sequenzierung.

DNA-Probe wird zuerst fragmentiert, dann ggf per PCR amplifiziert und dann folgt eine massive parallele Sequenzierung von den mio DNA-Fragmenten.Es entstehen dutzende überlappende Sequenzen (50-100bp je). Diese werden per Software sortiert und angeordnet. So kann man an einem Tag das gesamte Genom aufschlüsseln und alle genetischen Veränderungen identifizieren. "Whole genome" Ist aber teuer, deshalb teilt man es auf in:

Exomsequenzierung (nur Exons, ist im klinischen Alltag vertreten, kann auch BRCA1/2 aufdecken usw)

Panelsequenzierung (nur bestimmte Panele der DNA per PCR vermehren,  dann sequenzieren)

Kann:

- Veränderungen einzelner Nukleotide

- kleine Insertionen, Deletionen

- Translokationen

- Mikrodeletionen, Mikroduplikationen

- Aneuploidien

AUSSER Repeatexpansionen - das kann's nicht.

autosomal dominante Vererbung

Repeat-Verlängerung in nachfolgenden Generationen - ANTIZIPATION

(Basenpaaranzahl kann sich bei maternaler Transmission verlängern (also Mutter bspw. 200-500 CTGs, Tochter 1000 CTGs)

Nur bei der Myotonen Dystrophie und ausschließlich bei maternaler Transmission!)