Pharmakologie und Toxikologie

Typ 1: tritt meist bei Jugendlichen unter 20 Jahren auf; er wird heute den Autoimmunerkrankungen zugeordnet, wobei es bei entsprechender genetischer Disposition unter dem Einfluss verschiedener Faktoren zu einer Insulitis mit nachfolgender Zerstörung der B-Zellen kommt.  

Typ 2: beginnt meist erst im höheren Lebensalter. Es besteht eine Insulinresistenz v.a. der Leber u. der Skelettmuskulatur, aber auch eine Störung der Inselfunktion. Als wichtigster Faktor für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes gilt die Adipositas (Fettleibigkeit) bzw. die ihr zugrunde liegende Lebensweise. 

Durch die Resistenzbildung an der Zielzelle erhöht die Pankreas die Insulinproduktion um dem Blutzuckerspiegel wieder zu senken. Irgendwann ist die Produktion, durch die Resistenzbildung, jedoch so erschöpft, dass sie nicht weiter gesteigert werden kann. ---> Glucosetoleranz

80 bis 100 mg/dl (4,4 bis 5,6 mmol/l)

Insulinresistenz bedeutet, dass die biologische Antwort auf endogenes oder exogen zugeführtes Insulin vermindert ist, so dass Insulin seine Wirkung an und in der Zielzelle nicht mehr vollständig entfalten kann. Dies betrifft die Insulin-Effekte sowohl auf den Glukose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel als auch auf die Gefäße 

1. Therapie mit Insulinen oder Insulin-Analogen

2. Das Biguanid Metformin

3. Sulfonylharnstoffe

4. Glitazone (Insulinsensitizer)

5.  Glucosidase-Inhibitoren

6. Inkretin-Mimetika und DPP-IV Hemmer 

Es werden heute ausschliesslich Humaninsuline verwendet. Humaninsulin wird gentechnologisch mittels Coli-Bakterien hergestellt oder teilsynthetisch aus Schweineinsulin gewonnen 

Indikation:

Typ-1-Diabetes
Typ-2-Diabetes wenn Diät oder orale Antidiabetika nicht ausreichen

Applikation: Insulin muss in den Körper gespritzt werden (Injektion), eine inhalative Form, welche über die Lunge appliziert werden kann, wurde wieder vom Markt zurückgezogen  

Normalinsulin:

Flüssiges unverändertes Insulin

Wirkeintritt 15-30 Min nach Spritzen

Verzögerungsinsuline sind mit Zink oder Protamin (NPH-Insuline: Neutrales Protamin Hagedorn) komplexiert. Dadurch gelangen sie langsamer in die Blutbahn (Verzögerung) 

Als Insulinanaloga beizeichnet man Insuline mit modifizierter Aminosäuresequenz, die eine gegenüber dem Humaninsulin veränderte Pharmakokinetik besitzen. 

Ziel einer Diabetes Therapie ist die möglichst genaue Anpassung an die Insulinspiegel beim gesunden Menschen. Konventionell werden 3 Gaben von Normal- oder Kurzzeitinsulin im Zusammenhang mit den Mahlzeiten und 1-2x tgl. Intermediär- oder Basalinsulin zusätzlich verwendet. Es gibt jedoch viele andere Spritzschemata, wobei bei der intensivierten Insulintherapie versucht wird, die Insulingabe dem Bedarf anzupassen. 

Verbessern die Wirkung von noch vorhandenem Insulin ohne den Insulinspiegel zu erhöhen. 

1. Verminderung/Verlangsamung der Glucoseresorption aus dem Darm

2. Verbesserung der peripheren Glucoseverwertung: muskuläre Glucoseaufnahme wird verbessert

3. Bedingung: Restproduktion von Insulin muss vorhanden sein!

4. Förderung der Lipolyse: Gewichtsreduktion 

Sulfonylharnstoffe setzen durch Verbesserung der Ansprechbarkeit auf physiologische Glucosereize Insulin aus den B-Zellen des Pankreas frei.

Nur wirksam wenn körpereigene Insulinproduktion teilweise erhalten ist!

Wirkungsmechanismus

Blockade von Kaliumkanälen von B-Zellen, Membranpotential nimmt ab, spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration und damit gesteigerte Insulinfreisetzung 

Stellenwert in der Praxis:

Neben Metformin sind die Sulfonylharnstoffe die in der Schweiz am meisten verwendeten Wirkstoffe bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. 

Mit den Thiazolidindionen (Glitazonen) steht eine neue Substanzklasse oraler Antidiabetika zur Verfügung. Sie werden Insulinsensitizer genannt, da sie die Insulinresistenz herabsetzen. Somit sind die Glitazone die erste Arzneistoffgruppe, die in den Pathomechanismus der Insulinresistenz des Typ- 2-Diabetes direkt eingreift. 

Indikation: Therapie von Typ-2-Diabetiker alleine oder in Kombination mit anderen

Antidiabetika 

Enzym zur Auspaltung von Zucker (alpha-Glukosidase) wird durch Acarbose (kein echter Zucker, aber ähnliche Struktur) gehemmt. Dadurch wird der Abbau und die Aufnahme von Einfachzucker im Darm verzögert.  Zuckerspiegel nach dem Essen steigt langsam und weniger ausgeprägt. 

Die Aufnahme bereits in der Nahrung vorhandener Einfachzucker, wie beispielsweise Glukose, wird durch Acarbose nicht behindert. 

Eine neue Sunstanzklasse zur Behandlung des Diabetes Typ II sind die Inkretin-Mimetika. Körpereigene Inkretine wie z. B. das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) fördern nach einer zuckerreichen Mahlzeit die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen des Pankreas. Außerdem wird die Glucagon-Freisetzung gehemmt. Das Ergebnis ist eine Abflachung der postprandialen Blutzuckerspitzen. 

Verkürzte Lebenserwartung bei Typ-1-Diabetes

Gefässerkrankungen (Niere und Netzhaut, Arterien)

Niereninsuffizienz Netzhautschädigung bis zur Erblindung Herzinfarkte
Schlaganfälle
Diabetischer Fuss

Störungen des Nervensystems

Sensorische Störungen (Taubheitsgefühl, nächtliche Wadenkrämpfe)
Motorische Störungen (seltener)
Störungen des vegetativen Nervensystems (verzögerte Magenentleerung, Verstopfung)