Einheit 13 (2) ANALgetika Opioide

1.Agonist am Opioid Rezeptor,

Indikation starke und stärkste Schmerzen

2.Wirkmechanismus:

Agonist an allen 3 Opioid Rezeptoren

→ Opioide hemmen im ZNS (periaquäduktales Grau [PAG] und Nucleus raphe magnus

[RVM]) GABA-erge Neurone. → Durch die Hemmung GABAerger Neurone

werden deszendierende Bahnen enthemmt.→ Deszendierende Bahnen aus PAG und NRM

hemmen im Weiteren durch eine Freisetzung von Serotonin und Noradrenalin in der

Substantia gelatinosa des Rückenmarks auf aufsteigende nozizeptive Reize

▪ Wirkungseintritt

→ nach 20-40 min

→ nach 30-90 min bei retardierten Morphin

▪ Physiologischen pH: Morphin zu 80% in ionisierter Form

→ nur langsame Diffusion ins ZNS

→ verzögerter Wirkeintritt.

▪ Verstoffwechslung zum aktiven Morphin-6-Glucuronid

→ M6G ist 10x stärker wirksam als Morphin.

→ M6G ist hydrophiler als Morphin.

→ M6G hat eine stärkere zentrale Wirkung

(penetriert B-H-Schranke) als Morphin.

→ M6G wird nicht weiter metabolisiert.

→ M6G unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

→ M6G wird nur renal ausgeschieden

→ CAVE: Niereninsuffizienz Wirkungsverlängerung

3.

Nebenwirkungsprofil:

Zentral

Analgetisch

Atemdepressiv

Sedativ hypnotisch

Euphorisch

Antitussiv

Initial emetisch später antiemetisch

Miosis Stimulation  Rezeptoren an Ncl. Accessoirus nervi occulomotorii

RR, HF Zentrale Stimulation am dorsalen N.Vagus

Antidiuretisch

Muskelrigidität  Rezeptoren vermittelter Dopamin Antagonismus im Striatum, cholinerges Übergewichtà opioid induzierter Parkinsonismus

Konvulsionen

Hypothermie

Peripher

Verzögerte Verdauung Magen-Rektum (Obstipationen) Stimulation der  Rezeptoren blockiert Ach Freisetzung damit Pyloruskonstriktion und Hemmung der Längsmuskulatur

Harnverhalt spasmogen auf M. Sphincter vesicae

Gallenkoliken

Histaminliberation: Erythem, Pruritus, RR Bronchospasmus

Störung der Libido und Potenz durch verminderte GnRH Freisetzung und Aromatase Hemmung

Gefahr der Toleranzentwicklung und Abhängigkeit

BV Höhere orale Bioverfügbarkeit als Morphin.

MT

1. ▪ Indikation (nach Roter Liste Jan. 2013)

→ als Analgetikum und Antitussivum (tw auch Kopfschmerz angegeben)

→ „Symptomatische Therapie des Reizhustens,

mäßig starke Schmerzen“

Natürlich vorkommendes Opiumalkaloid., nicht BtmV Pflichtig

Agonist an Opioid Rezeptoren

HWZ: 2-3h

Wirkdauer 3-5h

2.

Metabolismus, Aktivierung, Inaktivierung:

▪ Verstoffwechslung vornehmlich über CYP2D6 zu Morphin

→ entscheidend für die analgetische und antitussive

Wirksamkeit

→ CAVE: CYP2D6-Polymorphismen

→ Codein selbst besitzt nur eine geringe Affinität zu Opioid-Rezeptoren

▪ renal Ausscheidung

→ vornehmlich als Konjugate

→ 10% unverändertes Codein wird ausgeschieden

3.

Im Vergleich zu Morphin

-Weniger NW

-geringeres Abhängigkeitspotential

-schwächer Analgetisch 0,1 x Potenz von Morphin

BV Sehr lipophiles hochpotentes Opioid mit starkem Suchtpotential

Sehr rasche Anflutung im ZNS

MT In Gehirn Metabolisierung zu 6 Monoacetylmorphin und Morphin,

1. Agonist am Opioid Rezeptor

2. Wirkmechanismus wie alle Rezeptoragonisten

durch schnelle Anflutung Entsteht Suchtpotential

BV 60-80%

1. Agonist an Opioid Rezeptoren

2. Oxycodon ist das aktive Opioid, wird in geringem Ausmaß zu Oxymorphon verstoffwechselt (CYP3A4 und CYP 2D6)

Elimination durch unspezifische Gewebsesterasen

Methadon:

razemisches Gemisch des R(-)- und S(+)- Enantiomers S(+)-Enantiomer besitzt nur 1/50 der analgetischen Wirkung des R(-)-Enantiomers

Levomethadon

▪ Nach einer Einzeldosis: Wirkeintritt: 1-2 Stunden und

Wirkdauer: 5-6 Stunden

▪ Nach 4-5 Tagen einer oralen Behandlung mit

Levomethadon stellt sich ein Verteilungsgleichgewicht ein mit einer deutlichen Verlängerung der Wirkdauer.

▪ Große Varianz in renaler und biliärer Ausscheidung erklärt die großen HWZ-Schwankungen.

▪ Höhere Levomethadon-Dosen führen zu einer gehäuften Inzidenz von Kammerarrhythmien.

HW Halbwertszeit: 8-75h -> länger als von Morphin, durch starke Lipophilie Anlagerung in Fettgewebe

BV: 40-99% -> höher als von Morphin

Wirkdauer: 3-4h

3-4 x Potenz von Morphin

1.

Agonisten an Opioid Rezeptoren Levomethadon ist reiner  Rezeptor Agonist

Synthetische Opiopide

▪ Levomethadon (L-Polamidon®) = R(-)-Enantiomer des Methadons

-> das linksdrehende Enantiomer von Methadon

▪ Indikation (nach Roter Liste Jan. 2013):

Zur Anw. i. R. eines integr. Behandl.-konz. in d. Substitut.-ther. b. Opiat-/Opioidabh. b. Erw., welches die medizin., soz. u. psych. Versorg. einbez.

2. Atemdepression mit Naloxon antagonisierbar

▪ Metabolimus über CYP3A4; > 32 bekannte Metabolite; nur 2% der Metabolite sind aktiv.

▪ Langsames Anfluten im Gehirn bedeutet eine abgeschwächte euphorisierende Wirkung.

1. Agonisten an Opioid Rezeptoren, 10x schwächer als Morphin, aber lipohiler, daher weniger periphere Symptomatiken, geriner Spasmogen im GI Trakt

Synthetische Opiopide, deutlicher First pass Effekt mit schwankender BV

2. wirkt überwiegend an  Rezeptor agoniostisch

Metabolisierung zu aktiven Metaboliten Norpethidin (epileptogen, lange HWZ) daher nicht zur Langzeittherapie geeignet.

Starke atemdepressive Wirkung

Einsatz gegen postoperatives Zittern (shivering)

3. kardiodepressive Wirkung, RR

Auslösung von Delir bei älteren Patienten

Renale Ausscheidung

Tramadol

MT (+)-Enantiomer durch O-Demethylierung von CYP2D6 zu O-Desmethyltramadol entsteht ein aktiver Metabolit, um das 2-4fache stärker wirksam ist als Tramadol.

▪ Das (-)-Enantiomer hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotinin.

HWZ: 6h

▪ 1:1-Gemisch aus (1R,2R)-Tramadol und (1S,2S)-Tramadol

▪ Das Racemat hat eine geringe opioide Wirkung.

1. Synthetisches Codeinanalogon

 Agonisten an Opioid Rezeptoren, Synthetische Opiopide, nicht BtmV Pflichtig

2. Häufig Übelkeit, nach I.v. Gabe als Folge der Serotonin Reuptake Hemmung (SSRI)

1. Agonisten an Opioid Rezeptoren, Synthetische Opiopide,retardierte Form nicht BtmV Pflichtig

2. Metabolisierung zu aktivem Metaboliten Nortilidin, Grds. Mit Naloxon kombiniert

Renale Ausscheidung

1. Synthetisches Codeinanalogon

 Agonisten an Opioid Rezeptoren, Synthetische Opiopide

Kaum Kardiodepressiv, emetisch oder dysphorisch, akkumuliert nicht trotz relativ langer HWZ

IA Beeinträchtigung d. Herz-Kreislauf-Funkt. durch Lachgas u.

Diazepam (bereits in kleinen Dos.);

Blutdruckabfall durch Midazolam; Blutdruckabfall od. Blutdruckanstieg, vermind.

Pulmonalarteriendruck, Zittern, Ruhelosigkeit u. postoper. Episoden m. Halluzinationen durch Droperidol; erhöhter Fentanylblutspiegel durch Cimetidin. B. Vorbehandl. m. MAOHemmern innerh. d. letzten 14 Tage lebensbedrohl. WW auf

ZNS, Atmungs- u. Kreislauffunkt. nicht auszuschließen.

BV oral 50%

HW subl. 3-12h, i.v. 3-12h, Transdermales therapeutisches System (TTS) 17h

MT Fentanyl unterliegt einer starken Umverteilung. Bei Nachgabe von Fentanyl z.B. am Narkoseende kann es u.U. zur Rückverteilung ins ZNS

Fentanyl wird über CYP3A4 zu Norfentanyl abgebaut

1. stärkste Schmerzen, Durchbruchschmerzen, chronische

Schmerzen,

Opioid zur Narkose

Fentanyl ist extrem lipophil und daher sehr gut ZNSgängig, 100x Wirkung von Morphin

2. Morphintrias

3. deutlich euphorisierend durch schnelle Penetration des ZNS

Beträchtliches Suchtpotential

Sufentanyl Faktor 1000 stärker als Morphin, HWZ: 2,5h

Wirkdauer: 0,2-0,5h

Remifentanil Faktor 200 stärker als Morphin, HWZ: 0,1-0,2h

Wirkdauer: : 0,1-0,2h

20 x Potenz von Morphin

CAVE: Remifentanil weist eine Besonderheit im

Metabolismus auf

→ Abbau durch ubiquitär vorkommende Esterasen

→ Leber unabhängiger Abbau

→ besitzt dadurch die geringste HWZ auf (~ 10 min)

Alfentanil Faktor 30 stärker als Morphin

HWZ: 2,2h

Wirkdauer: 0,2-0,3h

20-30 x Potenz von Morphin

HW3-5h -> länger als von Morphin WD länger als Plasma HWZ

1. Gemischte Agonisten/Antagonisten an Opioidrezeptoren partieller Agonist am  Rezeptor, Antagonist am  Rezeptor,

Verwendung statt Methadon, fehlende Euphorisierung und Hochregulation der RP kann im Entzug bei Konsum von Agonisten stärkeren Effekt haben

Bioverfügbarkeit: 50-55%

Wirkdauer 6-8; TTS 72-96h

30 x Potenz von Morphin

2. Buprenorphin bindet sehr stark an den μ-Rezeptor:

Hoher First pass Effekt, gut sublingual resorbierbar, Anwendung auch transdermal als Pflaster

3.

→ Atemdepressive Wirkung ist durch Naloxon kaum

Antagonisierbar, Antidot ist Doxapram, Steigert zentral Atmung

→ Fentanyl-bedingte Atemdepression ist durch Buprenorphin antagonisierbar.

▪ Buprenorphin weist einen „ceiling“-Effekt auf:

→ Ab einer bestimmten Dosis führt eine weitere Dosissteigerung zu keiner

weiteren Schmerzreduktion (glockenförmige Dosis-Wirkungskurve)

→ Ausdruck des partiellen Agonismus an μ-Rezeptoren

▪ Verwendung auch in der Substitutionstherapie in Kombination mit Naloxon

BV Naloxon hat einen extrem hohen first-pass-Effekt (geringe orale BV = 2%)

HW 1-1,5h Kurze HWZ nach i.v. Gabe

→ schneller Abfall der Liquorkonzentration, kurze Wirkdauer

WD: i.v. 0,5h

→ bei Opioid-Vergiftung

→ nur nach i.v.-Gabe als Antagonist verwendbar

1. Antagonist am Opioid Rezeptor zentral und peripher

2. möglicher Rebound Effekt bei der Antagonisierung von Morphin

→ Naloxon überwindet die BHS 5-10 mal schneller als Morphin

→ Morphin verbleibt jedoch länger im ZNS

-Keine intrinsische Aktivität am OR

-hebt atemdepressive Wirkung von Morphin auf

-führt auch bei längerer Anwendung nicht zu Sucht oder Abhängigkeit

Im Vergleich zu Naloxon höhere orale BV, längere Wirkdauer

Halbwertszeit: 4h

Wirkdauer 24-48h

Bioverfügbarkeit: oral 40%

- Indikation (nach Roter Liste Jan. 2013):

Medikamentöse Unterstützung bei der psychotherapeutisch/psychlogisch geführten

Entwöhnungsbehand. vormals Opiat-abhängiger Erw. nach erfolgter Opiat-entgiftung.

Als Teil einer umfass. Ther. gg. Alkoholabhängigk., zur Redukt. des Rückfallrisikos, als unterstütz. Behandl. in d. Abstinenz u. zur Mind. des Verlangens nach Alkohol.

peripher wirksamer Opioid-Rezeptor-Antagonist, stark polares quartäres Amin; überwindet nicht die Blut-Hirn-Schranke.

1. Indikation (nach Roter Liste Jan. 2013) - Ther. v. Opioidinduz. Obstipat. b. Pat. in fortgeschrittenen Krankh.- stadien, die palliative Behandl. erhalten, wenn d. Ansprechen auf eine Ther. m. übl. Laxanzien unzureich. ist.

2.wirkt als selektiver Antagonist an  Rezeptoren im Darm

Auslösung einer Darmentleerung innerhalb von 30-60 Min nach Anwendung

BV 60-85%

2 x Potenz von Morphin

▪ Oxycodon ist das aktive Opioid, wird in geringem Ausmaß zu Oxymorphon verstoffwechselt (CYP3A4 und CYP 2D6)

▪ Indikation (nach Roter Liste Jan. 2013)

→ starke bis sehr starke Schmerzen

→ starke Schmerzen, die nur mit Opioiden ausreichend

behandelt werden können

▪ auch in fixer Arzneimittel-Kombination mit Naloxon

BV50-100%

HWZ: 4-6h

Wirkdauer 4-6h; retard 11-14h

0.16-0,19 x Potenz von Morphin

1. Fixes Kombinationspräparat, dient in Kombination der Verhinderung eines Missbrauchs durch die Mischung mit Naloxon in höherer Dosis

▪ Gemisch aus (1S,2R)-Isomer (links) und (1R,2S)-Isomer

(rechts)

▪ Tilidin ist ein Prodrug, das in der Leber zu Nortilidin metabolisiert wird. Nortilidin wird weiter zum Bis-Nortilidin verstoffwechselt, glukuronidiert und eliminiert.

▪ Tilidin wird nur kombiniert mit Naloxon abgegeben.