M19
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Flashcards
1. Die verschiedenen Susbtanzklassen zur Behandlung von Neoplasien benennen
Klassische Zytostatika:
Alkylanzien (Busulfan, Cyclophosphamid…), Antimetabolite (Methotrexat, Cladribin, Fluoruracil…), Pflanzenalkaloide (Etoposid, Paclitaxelm Vincristin…), Antibiotika (Doxorubicin, Mitoxantron, Bleomycin…), Sonstige (Cisplatin, Irinotecan, Topotecan)
Targeted Therapie:
Signaltransduktionsinhibitoren (Imatinib, Sorafenib, Sunitinib…), Monoklonare AK (Cetuximab, Rituximab, Trastuzumab…), Zytokine (Wachstumsfaktoren, Interferone, IL2), Hormone (Flutamid, Tamoxifen, Anastrozol)
Inaktivierung der DNA: Phasen unspezifisch:
Aklyanzien: Procarbazin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, (Cisplatin) => Kovalente Strangvernetzung
Antibiotika: Dauno-, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Bleomycin => Interkalation, Hemmung der RNA Synthese, Bleomycin: Fe2+ Komplex, DNA Zerstörung
Inhibitoren der Topoisomerase I: Irinotecan, Topotecan
Topoisomerase II: Etoposid, Teniposid => DNA Struktur
Steroide: Glukokortikoide, Östrogene, Antiöstrogene, Androgene, Antiandrogene
SERM: Tamoxifen
Aromatase Inhibitoren: Anastrozol
=> Diverse zelluläre Systeme
Antiköper, Immunmodulation: Rituximab, Trastuzumab, Interferon alpha => Rezeptorblockade etc
Hemmung der DNA Synthese: S Phase spezifisch
Antimetabolite
Cytarabin: Hemmung der DNA Polymerase
Methotrexat: Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase =| Thymidilat =| Pyrimidine
Floururacil: Hemmung der Thymidilatsynthase =| Thymidilat =| Pyrimidine
Gemcitabin -> Pyrimidine
Mercaptopurin, Thioguanin -> Purine
Beeinflussung der Mitose: M Phase spezifisch
Vinca Alkaloide (Vincristin, Vindesin) -| Polymerisation -> Mikrotubuli
Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) -| Mikrotubuli -> Depolymerisation
2. Die grundlegenden Wirkmechanismen, die Grundzüge der klinischen Anwendung und Nebenwirkungen von gezielten Tumortherapeutika beschreiben
=> Häufig unerwünschte WIrkung der Zytostatikatherapie, Spezifische UAW
Alkylierende Substanzen, Cyclophosphamid, CIsplatin
Häufig unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie:
Übelkeit und Erbrechen fast regelmäßig (Antiemetikagabe!), Haarausfall, Knochenmarkstoxizität
=> Therapielimitierend: Leukos <3000/µl => Keine weitere Therapie => Zyklen + Pausen
Spezifische UAW: Cyclophosphamid: Hämorrhagische Zystitis, Doxorubicin: Kardiotoxizität, Bleomycin: Lungenfibrose, Vincristin: Neuropathie, Cisplatin: Nephrotoxizität
Alkylierende Substanzen: Stickstoff Lost Verbindung (N, dass über CH Ketten mit 2-3 Cl verbunden ist (zweifach / tertiär chlorierte Stickstofflosten)
Stickstoff-Lost -> Aziridinium Ion
=> Cyclophosphamid: Bestandteil vieler Kombinationsgaben
Nach Aktivierung Hepatotoxisch, Durch CYP3A4 aktiviert => Acrolein metabolisches Produkt => Hämorrhagische Zystitis
Pharmakokinetik: Biverfügbarkeit 70%, Metaboliten renal eliminiert, HWZ 3-10h
UAW: Myelosuppression (Dosislimitierend), Hämorrhagische Zystitis (Vorbeugung durch MESNA)
Cisplatin: Kein Alkylanz, verursacht aber Quervernetzung von DNA Strängen
Verwendung va bei Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom, iv Gabe, fast ausschließlich in Kombination
UAW: Übelkeit, Erbrechen, Nephrotoxizität, Neurotoxizität
Derivate: Carboplatin (weniger toxisch, dafür myelotoxisch), Oxaliplatin (nicht nephrotoxisch, aber neurotoxisch)
Chemotherapeutika:
Antimetabolite, Beeinflussung Mitose
Antimetabolite:
Methotrexat: Gelangt über Transporter in die Zelle, Anheftung von Polyglutamatresten, Akkumulation in der Zelle, Beeinflussung des C1 Stoffwechsels
UWA: Knochenmarksuppression, Mucositis
=> Begrenzung der Toxizität durch Folinsäure (Leucovorin Rescue)
Purinderivat (Mecraptopurin, Thioguanin): Aktivierung durch Hypoxanthin Guanin Phosphoribosyltransferase (HGPRT), Hemmung der IMP Umsetzung, Einbau in NS
=> Resistenzentwicklung durch Verminderung der HGPRT Aktivität
Anwendung va in Kombination mit anderen Substanzen bei Leukämie (ALL, AML)
Pyrimidinanaloga: 5 Flourouracil bei Kolorektale Karzinome
=> Selbstmordsubstrat der Thymidilatsynthese, Einbau als falsches Substrat
=> Wirkung kann durch Folinsäure + MTX gesteigert werden
=> Hoher first pass Effekt, Metabolisierung durch DPD, niedrige Konzentration nach oraler Gabe
Sättigung des Metabolismus: Verdoppelung der Dosis führt bei oraler Gabe zu 13x Konzentrationsanstieg, hoher individuelle Variabilität
=> 5-FU heute va iv
Cytarabin bei AML
=> Arabinoseanteil hemmt DNA Polymerase
Gemcitabin bei Pankreas, Bronchial CA…
=> Einbau in DNA + Abbruch DNA Synthese
Beeinflussung Mitose:
Vinca Alkaloide: Hemmung der Polymerisation => Hemmung der Mitose, Blockierung des Spindelapparates
Resistenzentwicklung (PGP)
iv Gabe, intensiver Metabolismus, Ausscheidung über Galle, HWZ: Vinblastin + Vindesin ca 20h, Vincristin 85h
Indikation: Viele Tumorarten, zV Akute Leukämie, Bronchial- + Mamma Ca
UAW: Vincristin: Neurotoxizität (dosislimitierend), andere Vanca Alkaloide KM Suppression
Taxane: Hemmung der Depolymerisation der Mikrotubuli, Resistenz durch PGP
Indikation: Verschiedene solide Tumore, zB Ovarial + Mamma Ca
=> Paclitaxel, Docetaxel
Chemotherapeutika: Antibiotika,
AB:
Anthracycline: Interkalation + Topoisomerase II Hemmung => Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin
Indikation bei zahlreichen soliden + hämatologischen Neoplasien, ua Mamma CA
=> Myelotoxizität + Kardiotoxizität (Kumulativdosen)
Actinomycine: Dactinomycin (Wilms Tumor), Mitoxantron (Mamma, Prostata CA, MS)
Bleomycin: Einsetz bei Hoden CA + Lymphom, keine Myelotoxizität, Gefahr Lungenfibrose (Bleomycinlunge)
Mitomycin C: Blasen-, Magen- + Lungenkrebs
Topoisomerase Inhibitoren: Inhibition humaner Topoisomerase => Etoposid + Teniposid: Topoisomerase II
=> bei Bronchial-, Hoden- + Ovarial CA, Lymphom, Leukämien
KM Toxizität dosislimitierend, Toxizitätserhöhung durch Ca Antagonisten
Irinotecan + Topotecan => Topoisomerase I
=> Einsatz von Irinotecan in Kombination mit Folinsäure + 5FU bei Kolon CA (FOLFIRI)
Topotecan 2nd line bei metastasiereten Ovarial CA
=> Myelotoxzität, zT schwere Diarrhoen unter Irinotecan
3. In Abgrenzung zu den klassischen zytotoxischen Medikamenten neue und zielgerichtete Therapiemethoden benennen und zuordnen
Nomenklatur
Murine AK: -omab, Chimäre AK (30% Maus): -ximab, Humanisierte AK (10%Maus): -zumab, Vollständig humanisierte AK: -umab
AK:
Cetuximab (Erbitux) (Chimärer AK) + Panitumumab (Vectibix) (Vollständig humanisierter AK)
=> EGFR => Bei Darmkrebs (bei k ras wt), Cetuximab bei Plattenepithel CA im HNO Bereich
=> Hemmung der Ligandenbindung + intrazelluläre Signalkaskade (KRASwt -> RAF -> MEK -> ERK => Proliferation, Migration, Angiogenese)
40% Kolon CA: KRASmut (Dauerhafte Aktivierung unabhängig von EGF Rezeptor) => Kein therapeutischer Nutzen
Bevacizumab (Avastin): Humanisierte AK gegen VEGF va bei Kolon, Bronchial + Nierenzell CA
Rituximab (Anti CD20, MabThera): Chrimärer AK gegen CD20Ag auf B LZ, bei Lymphomen, CLL, AIE (RA)
Alemtuzumab (Anti CD52, MabCampath): Humanisierter AK gegen CD52 (B+TLZ), va bei CLL und off label bei T NHL
Trastuzumab (Herceptin): humanisierter AK gegen EGF2 R (=HER-2/neu), bei HER2-neu positiven Mamma CA
=> Hemmung der Tumorproliferation durch Apoptose / AKabhängige Zellzerstörung der Tumorzelle durch IS
Vor Therapie Bestimmung Rezeptorexpression notwendig!
Tyrosinkinase Inhibitoren des EGF R
=> Bindung an ATP Bindungsstelle der Tyrosinkinase => Blockade Signaltransduktion + Hemmung Zellproliferation
Resistenz: bei T790M Mutation => Keine Bindung, Resistenz (ca 50% der Pat, die während Behandlung Rezidiv haben)
Andere Resistenzmechanismen: Signaltransfuktion über andere Wege (PI3K AKT Weg)
UWA: Diarrhoe, Hautausschlag
Imatinib: CML: 90% Philadelphia Chromosom => Translokation von Bruchstücken der Chromosomen 9 + 22 => Expression aktiver Tyrosinkinase (Bcr Abl) => unkontrollierte Stimulation von Leukos
Imatinib hemmt auch nicht modifizierte Kinase + andere Rezeptorkinasen
Komplettes cytogenetisches Ansprich: Imatinib 75%, Interferob Cytarabin 15%
=> Imatinib sehr wirksam bei Patient mit CML
=> Häufig unerwünschte Wirkung: Exanthem (75% bei Erlotinib, 33% bei Gefitinib)
CML
Imatinib, Dasatinib Nilotinib: Bcr Abl, PDGFR, cKit
Sorafenib: PDGFR, VEGFR, cKit, Raf
Sunitinib: PDGFR, VEGFR, cKit
Erlotinib: EGFR (HER1)
Gefitinib: EGFR (Her1)
Lapatinib: EGFR (Her1) + HER2
4. Die Mechanismen der Tumortherapieresistenz () erklären
(Verminderte Aufnahme / Aktivierung, verstärkte Inaktivierung / Auswärtstransport, erhöhte DNA Reparatur, Überexpression von Zielproteinen, Hemmung der Apoptose)
Verminderte Aktivierung: Mercaptopurin ua Antimetabolite
Verstärkter Auswärtstransport: mdr-1 Gen, PGP (Vinca Alkaloide, Taxana ua)
Überexpression des Zielproteins: Methotrexat (Dihydrofolsäure Red.), Fluoruracil (Thmidilatsynthese)
Verminderte Aufnahme: Methotrexat (Folattransporter), Cytarabin (Nukleosidtransporter)
Verstärkte DNA Reparatur: Alkylantien, Cisplatin, Topoisomerase II Inhibitoren
Veränderte Zielstruktur reduzierte Bindung: Etoposid (Topoisomerase II)
Verstärkte Inaktivierung: Bleomycin (Hydrolase), Cyclophosphamid (Aldehyddehydrogenase)
=> Siehe Ausarbeitung zu den einzelnen Klassen für Details
5. Die Entstehung von sporadischen und heriditären Krebsformen anhand der Knudson Two Hit Hypothese erläutern
Defekte in Reparaturgenen führen zu erblichen Tumorsyndromen
Retinoblastom (RB1), Fanconi Anämie, Ataxia Teleangiektasia (ATM), Li-Fraumeni (p53), heriditäre Brustkrebsformen (BRCA1+2), heriditäre Darmkrebsformen (MSH2, MLH1), Familiäres Adenomatöses Polypöses Kolon (APC)
Knudson Zwei Hit Hypothese:
Zielzellen im Gewebe: 10^6
Mutationsrate / Zelle: 10^5
Sporadisches Retinoblastom: 2 Mutationen: 10^6x10^-5x10^-5 => 1:10000
Familiäres Retinoblastum: 1 Mutation: 10^6x10^-5 = 10:1
Kolonkarzinom: 30% familiäres Risiko, davon
5-8%: Erblicher Darmkrebs, hohes Krebsrisiko: Mehrere Krebsfälle in Familie, Vererbung bestimmter Genveränderungen nachgewiesen, Molekulargenetische Testung ermöglicht Diagnose (HNPCC, FAP)
20-25%: Familiäre Häufung, erhöhtes Darmkrebsrisiko, unklare genetische Ursachen
Heriditärer nicht polypöser Colon CA: MSH6, MLH1, 2, PMS2, HNPCC-62
=> Anfärbung Genprodukte, Sequenzierung
6. Mutationsformen, durch die Tumorsuppressorgene inaktkviert bzw Onogene aktiviert werden, erläutern
Krebs: Genomkrankheit induziert durch Umwelt + Vererbung
=> Akkumulation von Mutationen
Eine Zelle, die erhebliche Schäden in DNA anhäuft/ Schäden nicht mehr beheben kann
=> Seneszenz (irreversibler Ruhezustand), Apoptose, Tumor
Krebs als Evolution in Zeitraffer (Selektionierung der besonders aggressiven Tumorzellen)
Veränderte Gene: Onkogene: Mutierte Genversionen, die an verschiedenen Prozessen beteiligt sind: Wachstumsfaktoren, Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, G Proteine, Proteinkinasen, Transkriptionsfaktoren
Tumorsuppressorgene: Hemmung Reaktionen, die zu Tumoren führen: Regulation Zellzyklus, Einleitung Apoptose
Mutationsmechanismen:
Punktmutation:
Im Gen: Veränderte Funktion, Stabilität oder Lokalisation des Proteins
Regulatorisches Element: Veränderte Genexpression, verändertes Splicing
Strukturvarianten:
Translokation: Genfusion / Fusionsproteine: Vermehrte, veränderte Expression, veränderte Funktion
Deletion: Funktionsverlust, vermindertes Protein
Amplifikation: Vermehrtes Protein
Proto Onkogen: Punktmutation: HRAS, KRAS, NRAS, RET, BRAF
Translokation: BCR ABL, MYC, TRK, TEL JAK2, RET, COL1A1 PDGFB, CYCD1
Amplifikation: MYC, ABL, MYB, ERBB, KRAS, MDM2, CDK4, REL
Translokation mit Fusionsprotein: Translokation des c abl Proto Onkogens von Chromosom 9 auf Chromosom 22 in Nähe des BCR Gens
=> Entstehung chimärischen BCR ABL Fusionsgens
=> CML >95%, AML 2%, ALL 25%
=> Tyrosinkinasehemmer (Imatinib) hocheffektive + dauerhafte Therapie für CML in früher chronischer Phase
Mechanismen der Mutation von Protoonkogenen:
Onkogene: Dominante gain of function Mutationen
=> Häufig Translokationen, va in Leukämie, Lymphomen + Sarkomen
=> 90% der in Tumoren aktivierten Krebsgene haben dominante Mutationen
Tumorsuppressorgene: Rezessive loss of function Mutation, viele mögliche Mutationsarten
=> 10% der in Tumoren aktivierten Krebsgene haben rezessive Mutationen
=> Begünstigt durch erhöhte Tumormutationsrate, erbliche Vorbelastung
7. Formen der DNA Schädigung benennen und dem entsprechenden DNA Reparaturmechanismus zuordnen
Mutationsauslöser exogen + endogen
DNA Reparaturmechanismen + Basenexzisionstherapie
Mutationsauslöser: Endogen: Replikationsfehler, ROS
Exogen: Mutagene Chemikalien, UV, Ionisierende Strahlung, bestimmte Pflanzentoxine, Viren
Rauchen: Hauptverursacher, 20x erhöhtes Lungenkrebsrisiko + viele andere Tumore, >60 Karzinogene, Distinkte Mutations Signaturen
=> Kleinzelliges Lungencarcinom: Fast alle Tumore Mutation in TP53+RB1, extrem hohe Mutationsrate (~50000 / Tumor), viele G->A Transitionen, Akkumulation von Mutationen in Protoonkogenen + Tumorsuppressorgenen, strukturelle Varianten mit Amplifikation (MYCL1, MYCN + MYC), Chromothripsis, multiple Signalwege betroffen
=> 1-3 Mutationen / Packung
Spontane + induzierte DNA Schäden: Cytosindesaminierung (200/c/d), Purinverlust (12k/c/d), Einzelstrangbruch (55k/c/d), Pyrimidinverlust (600/c/d), Doppelstrangbruch (9/c/d), Crosslink (8/c/d), Pyrimidindimer
DNA Reparatur:
Läsionen an einem DNA Strang: Desaminierte Cytosin (Uracil), Abasische Stellen, Methylierte Stellen, Oxidierte Basen, Einzelstrangbrüche, Fehlpaarungen vor Replikation => Basen Exzisionsreparatur
Thymidindimere + andere sperrige Läsionen: Nukleotid Exzisionsreparatur
Fehlpaarungen nach Replikation: Mismatch Reparatur
Läsionen an beiden DNA Strängen: Doppelstrangbrüche, Interstrangvernetzung: Non Homologous end joining, Homologe Recombination
Basenexzisionsreparatur: Korrigiert Schäden, die auf spontane Hydrolyse oder Agenzien zurückgehen, die sie chemisch verändern
Uracil DNA Glykoslyse: Erkennung der chemisch modifizeirten Base + Entfernung
AP Stelle -> AP Endonuklease: Nick the damaged DNA; backbone at the AP site
DNA Polymerase beta, DNA Ligase II, XRCC1: Neusynthese + Ligation
=> BER repariert einzelne Basen
Xeroderma Pigmentosum: Photosensitiivität, Photophobie, Konjunktivitis, Haut Pigmentveränderungen, Vorzeitige Hautlaterung, Multiple kutane Neoplasien (Plattenepithelkarzinome, Malignes Melanom, Basalzellkarzinom + Fibrosarkom)
Defekt in der Reparatur von UV induzierten DNA Schäden, autosomal rezessiv, 1:250000
DNA Reparaturmechanismen: Nukleotid Exzisionsreparatur, Mismatch Repair, DNA Doppelstrangbruch
UV Licht induziert DNA Mutationen: Thymin Dimer (85%), Thymin Cytosin Dymer (10%)
Dimerbildung -> Abnorme DNA Konformation
=> Nukleotid Exzisionsreparatur: Reparatur geschädigter DNA meist sperriger Läsionen wie Pyrimidindimerisierung durch UV Strahlen
=> Rekrutierung TFIIH + XPG zum Schaden, Entwinden der DNA über 12-24 Nukleotide, Beidseitiges Schneiden der DNA durch Endonuklease, XPD schneidet auf 3‘ Seite, ERCC1/XPF schneidet auf 5‘ Seite => Entfernen der einzelsträngigen DNA => Resynthese der entfernten DNA
UV Licht induziert Mutationen: Im Hedgehoc Signalweg => Basalzellkarzinome, häufigste Hautkrebsform
=> Deaktivierende Mutationen in Ptch1, aktivierende Mutationen in SMO
Erblich; Mutationen in PTCH1 => Basal Zell Karzinom Syndrom
Mismatch Repair: Korrigiert Mutationen, die während der Replikation / Schädigung entstehen
Erkannt durch MSH2 / MsSH6 oder MSH2/MSH3 => Rekrutierung von MPS2 + MLH1 => Rekrutierung Endonuklease EXO1 => Exzision der mutierten Region => Auffüllen exzidierter Teil durch DNA Polymerase => Mittels Ligase fest eingefügt
Verlust von Mismatch Repair Genen => Colon CA
DNA Dopperlstrangbrüche: Elektromagnetische Strahlung, Ionisierende Strahlung
=> Direkte Wirkung auf die DNA, indirekte DNA Wirkung über ROS
Einzelstrangbruch durch OH- => Spontan, 10k/c/d
Doppelstrangbruch Reparatur: Nonhomologous end joining: Indel Mutation => Deletion => Insertion
=> Fehlerhaft! Jedoch 70% der DBN Reparatur in Säugetieren
Homolog: Donor Template => Precise Insertion => Fehlerfrei
RAD51 gesteuerte homologe Rekombination: 30% der DSB Reparatur in Säuretieren
8. Grundlgende Konzepte der Tumorentstehung () in Grundzügen erläutern (1)
(Tumorsuppression, Protoonkogene, Apoptose)
Fehlregulation der Tumorsuppression (Evading Growth Suppressrors): p53, CDK Inhibitoren, Rb
Tumorentstehung ~ Faktoren Embryogenese (Regeneration) => Proliferations- + Differenzierungsstoffwechsel
=> Proliferation, Kommunikations, Differenzierungs, Immunologische Faktoren
Ungleichgewicht Apoptose + Proliferation Richtung Proliferation
Zellpopulation ~ Differenzierung von Vorläuferzellen, Differenzierung in reifere Zellen, Proliferation + Apoptose
=> Tumor: Missverhältnis Proliferation, Differenzierung + Apoptose
Protoonkogene: Stimulieren Wachstums- und Differenzierungsprozesse, mitogene SIgnaltransduktion
Tumorsuppressorgene: Inhibieren die Wachstums- und Differenzierungsprozesse
Neoplastische Transformation: Normale Zelle -> DNA Schaden
Physiologisch: Reparatur
Pathologisch: Somatische Mutation -> Onkogenaktivierung, gestörte Apoptose, Suppressorgen Inaktivierung => Überexpression, veränderte Genprodukte, Verlust der Regulation => Progressives Wachstum, autonomes Wachstum, maligner Tumor
+ klonale Evolution
Zellzyklus: Geregelter Kreisaluf, identische Replikation der genetischen Information + Verteilung auf zwei Tochterzellen
CDK + Cylcin => Zellzykluskontrolle
CDK Inhibitor: Ink4 / Cip/Kip Familie
p21: Inhibitor CDK2+CycA (S -> G2), CDK1+CycA (G2)
p21+ p27: CDK4+CycD (G1 -> G0), CDK2+CycE (G1->S)
E2F-Rb -> RbP + E2F (G1 -> S) => Proliferation
Rb: G0 Zelle: Aktives Rb Protein, inaktiver Transkriptionsfaktor
Teilungsaktive Zelle: CDK4/CycD, CDK2/CycE => Inaktives phosphoryliertes Rb Protein => Aktiver Transkriptionsfaktor => Transkription
p53: Wächter der DNA: G1 -> S: Zellzyklusstopp
G2: Apoptose
Tumorsuppressor (Transkriptionsfaktor) => Somatische p53 Mutation in 70% aller Tumore => Oft Resistenz gegenüber Apoptoseinduzierenden Cytostatika
Grundlegende Konzepte der Tumorentstehung (2)
DNA Schaden => p53 stimuliert Transkription von p21 (Cip/Kip) => CDK4/cyc D Inhibitor => Zellzyklusarrest
Instabiles p53: polyubiquityliert, Proteasom
=> UB Hydrolase / Ub Ligase MDM2 (Ubiquitylierung)
DNA Schäden => Kinasen => Stabiles, phosphoryliertes p53
Ataxia Telangiectasie Mutiert (ATM): DNA Schaden -> ATM / ATR -> p53, Chk1, Chk2
Chk1+2 => Serion/ Threoninkinasen, aktiviert durch ATM / ATR bei DNA Schaden
Fehlregulation von Wachstum (Sustaining proliferative signaling): EGF, EGF R, Shh, c-myc
Onkogen: Dominant, Transformation von Zellen, wenn es zum falschen Zeitpunkt / im falschen Gewebe exprimiert / überexprimiert wird
Virale Onkogene
Protoonkogene: zelluläre Gene, Kontrolle normaler Wachstums- und Differenzierungsprozesse
Protoonkogene: Wachstumsfaktoren (EGF), GF-R (EGF-R), G Proteine (Ras), Nukleäre Transkriptionsfaktoren (c-Myc), Onkogene aus Viren
Ras: Protoonkogen, kodiert für kleines G Protein, Reguliert Zellzyklus, einzelner AS Austausch reicht zum Onkogen
Mutation bei 30-50% Lungen + Colon CA, 90% Pankreas CA
Vermittlung Signalwege über Ras Proteine von zB Rezeptortyrosinkinasen
Signalmolekül => Reuzeptor => Adaptorprotein -> Ras aktivierendes Protein -> Ras…
Mutation in RAS => unterbleibende GTP Hydrolase => Signalkaskade bleibt angeschaltet
Ras vermittelte Kinasen haben vielfältige Wirkung: Raf, MAPKK, MAPK
=> Zellproliferation, Apoptoseinhibition, Angiogenese, Migration, Adhäsion, Invasion
EGF: Epidermal Growths Factor
EGF R: Tyrosinkinase: Mutation: Ständig aktiv
HER2/Neu: Zytostatikaangriffspunkt
Myc: Apoptose, Genomische Instabilität, Wachstum, Transformation, Proliferation, Angiogenese, Differenzierung
Myc: Aktiviert Ribosomale Biogenese, Chromatinbildung, Proliferation + Selbsterneuerung, hemmt Zellzyklusarrest + Zelluläre Seneszenz
p27 wird MYC vermittelt proteaosomal abgebaut
(BILD ZUSAMMENFASSUNG?)
9. Beispiele für fehlregulierte Proteine der Apoptosekontrolle () in der Tumorentstehung benennen und zuordnen
(p53 / Apoptoseinhibitoren wie survivin oder Bcl-2)
Fehlregulation der Apoptose: Caspasen, Survivin, Bcl2
Apoptose: Auslösen programmierter Zelltod -> Intrazelluläre Signalwege (Caspasen) -> Zerlegung der Zelle in Vesikel => Phagozytose durch Nachbarzellen
Indukationsphase -> Exekutionsphase -> Endphase
Todessignale (Entzug Wachstumsfaktoren, Hormone, Zell Zell Kontakte, Aktivierung von Todesrezeptoren, DNA Schäden, Stoffwechsel / Zellzyklusstörungen, Zytotoxische T Zellen)
=> p53 => Suizidbefehl: Kompetetiv: Bax, Bak, Bcl xs vs Bcl2, Bcl xl
=> Aktivierung von Caspasen => Aktivierung von Endonukleasen, Veränderung der Zelloberfläche, Umstrukturierung des Zytoskeletts
=> Phagozytotische Beseitigung
p53: Stabiles p53 (phosphoryliert, Apoptoseinduktion) => Gene für proapoptotische Fakotren (Aopotose Regulator BAX) => Apoptose
Caspasen: Cysteinproteasen => Aktivierung über limitierte Proteolyse
Spalten nach Asp, Spalten zelleigene Proteine wie Aktin + Lamin, Aktivieren Nucleasen für Fragmentierung
Apoptoseinduktion: Extrinsisch über Todesrezeptoren, Intrinsisch über Mitochondrien (Bax), Intrinsisch: ER (Calciumfreisetzung)
Mitochondrien: DNA Schäden -> Bax (inhibiert durch BCL2) -> Cytochrom C -> Apaf1 (Inhibiert durch CARD9) -> Caspase 9 (Inhibiert durch IAP) => Apoptose
ER: UPR -> Calcium -> Calpain -> Caspase 12 -> Apoptose
Todesrezeptor: Todesligand -> CD95 -> FADD (inhibiert durch SOD, FLIPs) -> Caspase 8 (Inhibiert durch FLIPL) -> Apoptose
Antiapoptotische Faktoren: Bcl2: Bax Inhibition
Apoptose Inhibitoren (IAPs), X linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP, BIRC1, IAP3), Survivin (BIRC5) in Tumorzellen überexprimiert, ua Caspasenaktivierungibhibition
Antiapoptotische Faktoren: cFLIP (Inhibiert Caspase 8), IAP, XIAP, Survivin: Inhibieren Caspase 8/9 -> Caspase 3
Bcl2 Familie, Bcl2, BCL Xl, Mcl1 => Inhibiert Bax / Cytochrom C
BH3 Domain Proteins -> Inhibieren Bcl2 Familie
BH3 Aktivator => Antiapoptotisch => Inaktiviert Bax / Bak
BH3 Mimetik => Antiapoptotische BH3 Wirkung fällt weg => Zelltod
10. Mechanismen der replikativen Seneszenz (Hayflickgrenze, Telomerverkürzung, Telomerase) erläutern
Replikatives Potential: Entstehung + Ende des Lebens: Replikative Seneszenz (50 Zellteilungen, Hayflick Grenze)
Schlüsselrolle Telomerase: Wächter über Lebensspanne einer Zelle
=> Hohe Telomeraseaktivität in Keimzellen, embryonalen Zellen + Krebszellen
Primer => Vorlage kann nicht bis zum Ende kopiert werden => Kürzung Chromosomen bei jeder Zellteilung
Schutz Verlust Erbinformation => Telomerase
Telomerase + RNA Template -> Reverse Transkriptase => Verlängerung eines Seitenstrangs
Ansetzen Primer => DNA Polymerase
11. Tumorinduzierende Viren () und die durch diese verursachten Tumorentitäten benennen
(HPV, Hepatitisviren, EBV)
HPV: va Cervix, Anus, Vulva / Vagina, Penis + Oropharynx CA
Hepatitis B => Leberzelltumore
=> Infektion Hepatozyten, keine direkte Zerstörung, Antigenpräsentation => CD8 TZ + Zellzerstörung
Persistierende Infektion => Fortgesetzte Zellzerstörung + Leberregeneration
Chronische Entzündung + Proliferation => Tumorentstehung
HBV DNA Integration + HBV Genexpression fördern Tumorentstehung
Chronischer Proliferationsreiz für Tumorinduktion durch HCV angenommen
EBV: Herpesvirus, Durchseuchung 90% Erwachsene
Infiziert B LZ + Epithelzellen, Lebenslange Latenz in BLZ, Expression von LMP1 (Latenzregulator), Immunologische Viruskontrolle bei Gesunden
Inapparante Primärinfektion im Kindesalter, bei Jugendlichen / Erwachsenen: Infektiöse Mononukleose + Fieber, LK Schwellung, Tonsillitis
Im Blut: Atypische LZ
Langanhaltendes, schweres KH Gefühl, keine spezifische Therapie
B Zell Stimulation durch EBV Latenzproteine
=> EBV assoziierte Tumore: bei ausgeprägter Immunsuppression (HIV, Organtransplantation, Immundefekte)
Burkitts Lymphom (Kindlicher B Zell Tumor), Post Transplantat Lymphom, X Linked Lymphoproliferatives Syndrom, Hodgkin Lymphom
Nasopharynx Carcinom (Ausgehend von Epithelzellen, Kofaktor: Chemische Carcinogene (Aflatoxine)
Magencarcinome (EBV assoziierte Subformen)
12. Die Mechanismen infektionsbedingter Tumorentstehung durch onkogene Viren am Beispiel humaner Papillomviren (HPV) erläutern (1)
HPV: Weltweit häufigste STD
Viruseigenschaften: DNA Virus, Ikosadrisches Kapsid, Durchmesser 55nm, keine Hülle
Genom: Zirkuäre ds DNA, mehr als 100 HPV Genotypen, Replikation nur in Epithelzellen, keratinisierte Haut / Schleimhaut, high risk + low risk Subtypen
Über 70 HPV Typen: 1, 5, 8…. => Infektion keratinisierter Haut => Hautwarzen va gutartig
=> HPV Infektion der Basalzellschicht
Genitalwarzen: HPV6 + 11: Low Risk
=> Gutartige Genitalwarzen (Condylomata Accuminata), sexuelle Übertragung, geringe Entartungswahrscheinlichkeit, gelegentliche Spontanheilung, keine spezifische antivirale Therapie, hohe Rezidivneigung nach Entfernung
Flache Condylome der Cervix: HPV 16 + 18: High Risk: Entartungsrisiko hoch, schrittweise Entwicklung zum Cerxivcarcinom häufig
=> Zunehmende Dysplasie => Mikroinvasves Carcinom
Genomstruktur + Gene: Kovalent geschlossen, zirkulär ds DNA, 7900bp, Persistenz episomal im Zellkern assoziiert mit Histonen
E: Early Region, regulatorische + Replikationsproteine
L: Late Region (Strukturproteine)
URR (Ori, Promotor / Enhancer)
Frühe Genregulation: E1M: Modulierende Funktion in undifferenzierten Epithelzellen
E1R: Starke Genomreplikation in ausdifferenzierten Epidermiszellen
=> E1: DNA Replikationsfaktor
E2: Bindet E1, stabilisiert dessen Bindung an Ori, reguliert Expression von E6+7
=> Regulator der DNA, Replikation und der RNA Transkription
E6: p53 Degradation
E7: Bindung an Rb, Zellzyklusprogression
Str Basale: Sehr wenig Virusgenome, geringe Transkription E1+2
Spinosum: Wenige Virusgenome, Transkription E1+2+6+7
Granulosum: Wenige Viruspartikel, viele Genome, erhöhte Transkription der frühen + späten Gene
Corneum: Hohe Virusproduktion + Freisetzung infektiöser Viren
HPV -> Krebs (2)
E6+7 blockieren den Zellzyklus in der S Phase => Rekrutierung für Replikation benötigte Replikationsfaktoren
Expression während normalen Infektionsverlauf streng reguliert, keine Zelltransformation
Chromosomale Integration -> Cervixcarcinom
Doppelstrang Bruchstelle im Bereich von E2 => Integration in DNA
=> E2 nicht mehr exprimiert, unkontrollierte Expression von E6+7
=> Chromosomale Integration von HPV 16(18 ins Zellgenom -> Überexpression E6+7 => Maligne Transformation der Zelle
10-15 % -> Low Grade, davon 10-20% High Grade, davon 30-40% Invasiver Krebs (insgesamt 0,3-1,2%)
=> Abnahme Episomalität, Zunahme Integriert, Abnahme E2 Expression, Zunahme E6/7 Expression
=> Zunahme Chromosomale Aberrationen
HPV repliziert im ZK episomal, E2 Repressor reguliert frühe Genexpression
Integration von high risk HPV (16+18) ins Zellgenom unter Zerstörung des E2 Leserahmens => Inaktivierung E2 Repressor -> Verlust E2 Repressorfunktion auf HPV Promotor -> Unkontrollierte Überexpression E6+7 -> Bindung von E7 an Rb und E6 abhängige p53 Degradation -> S Phase Induktion + unkontrollierte Zellproliferation
E6+7 von low risk HPV (6/11) binden Rb und p53 ebenfalls, aber ineffizient + führen idR nicht zur Zelltransformation
Zusätzliche Risikofaktoren für Progression HPV Infektion zu Carcinom: Genetische Prädisposition (zB instabile Varianten von p53), anhaltende Immunsuppression
13. Konzepte der Prävention und Therapie tumorinduzierter Infektionen erläutern
HPV: Impfung schützt vor HPV Infektion: > 90% Cervixcarcinome + hoher Anteil Penis, Anal + Mundhöhlen CA durch HPV 16+18 verursacht
Impfstoff gegen HPV 6, 11, 16, 18 induziert hohe Titer neutralisierender AK
=> IgG AK im Cervicalsekret nachweisbar
HPV Infektion, Condylome + Cervix CA effektiv verhindert (>10J Beobachtung), Kreuzimmunität gegen nicht im Impfstoff vorhandene verwandte HPV Typen
Hep B: Impfung schützt vor Infektion + Tumorentstehung
EBV: keine spezifische Therapie, keine Impfung
14. Die wichtigsten zellulären Bestandteile des Tumorstromas () benennen und ihnen jeweils eine Funktion zuschreiben (1)
(Fibroblasten, Perizyten, Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten, Endothelzellen)
Stroma: Zellen und verbundenes Gewebe, dass einen Rahmen für ein Organ / Gewebe schafft
Mikroenvironment: Lokales Gebiet eingeschlossen aller zellulären und nicht zellulären Komponenten
Solide Tumore benötigen dynamische Interaktion zwischen Tumor + Stromazellen
Stromazellen + Funktion:
Makrophagen: Produktion MMPs, angiogene Faktoren, Wachstumsfaktoren + Beseitigung Zelldebris + sterbende Zellen
Fibroblasten produzieren EZM + Wachstumsfaktoren
Endothelzellen: Blutversorgung des wachsenden Gewebes (Neoangiogenese)
Perizyten: Unterstützung für Endothelzellen
Granulozyten + LZ: Produktion GF + Entzündungsmediatoren
Mediatoren Tumor Stroma IA: ANgiogenetische Faktoren, Zytokine, Fakotren, die Zelldifferenzierung beeinflussen, MMPs, Chemokine, GF
Makrophagen produzieren > 100 biologisch aktive Substanzen, ua BFGF, VEGF, TGF beta (Zellproliferation + Differenzierung), PGE2 (Verstärkt Tumorwachstum via DNA Methylation), TNF alpha (in niedrigen Konzentrationen Tumorfördernd)
=> WW zwischen Krebszellen + Makrophagen komplex
Makrophagen verbessern Blutversorgung von Tumoren
Tumorstroma
Endothelzellen + Angiogenese: Wachstum von Blutgefäßen durch Sprossungs- oder Spaltungsvorgänge, Tumor > 2-3mm benötigt Blutgefäße, Angiogenese vs Anti Angiogenese,
=> Chirurgisches Entfernen bestimmter Tumore => Schnelles Auswachsen von Metastasen => Primärumor unterdrückt Metastasen durch Angiostatin
Tumorblutgefäße: Morphologisch unreif, durchlässiger (vereinfacht Metastasierung), Gefäßweitung + unregelmäßige Form
Tumorassoziierte Fibroblasten produzieren: IL6, VEGF, TGF beta, desmoplastische Stromareaktion (Desmoplasie) = Reaktive Bindegewebsvermehrung um Karzinom Herde
TAFs beeinflussen Tumorigenese (Angiogenese, invasives Wachstum, Apoptose)
=> Koninjektion Tumorzellen + Fibroblasten verbessert Anwachsen transplantierter Tumore + akzeleriert Tumorwachstum
Tumorassoziierte Fibroblasten: TGF beta!
TGF beta: Inhibition Proliferation in normalen Epithelzellen (Arrest G1), TGF beta Signalweg häufig defekt in CA
TGF beta aktiviert Tumorfibroblasten => Erhöhte Sekretion, TGF beta autokriner Loop
Firboblasten differenzieren zu aktivierte Fibroblasten (Myofibroblasten), TGF beta wirkt auf Immunzellen + Endothelzellen + ist eines der wichtigsten Zytokine bei Wundheilungsprozessen
15. Am Beispiel der Aktivierung und Rekrutierung bestimmter Stromazellen () die Ähnlichkeit von Wundheilungsprozessen und Tumorentwicklung erklären
(Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen)
Konzept: Tumors are wounds that not not heal:
Große Ähnlichkeit zwischen Tumorprogression + Wundheilungsprozessen: Angiogenese, Veränderung der EZM + Interaktion zwischen Makrophagen, Endothelzellen + Fibroblasten
Wundheilung: TGF, VEGF, FGF, PDGF
Kompelxe Tumor Stroma Interaktion (Parakrine Loops, Heterotypisches Signaling)
idR: Je bösartiger, desto unabhängiger von IA mit Stroma
Tumor: Mikroevolutionsprozess: Großes klinisches Problem: Millionen verschiedener genetisch instaibiler Krebszellen => Therapeutische Herausforderung => Chemotherapie / Strahlentherapie resistente Klone
Krebszellen häufig genetisch instabil (Hohe Anzahl an Mutationen, von 32 bis 33k)
=> Klonale Evolution nach Therapie
Mikroevolution ~ Geschlecht, Mikrobiom, Rauchen, Ernährung, Entzündung, Organ, Alter
Therapeutische Angriffsstellen: Endothelzellen, Perizyt, Fibroblast, Basalmembran / EZM, Neutrophile, Makrophagen, Mastzellen, Lymphozyten
ABER: Therapeutische Intervention gegen Stroma ohne gleichzeitige Zielbehandlung der Krebszellen kann kontraproduktiv sein
16. Die wichtigsten Entzündungsvorgänge (), die mit Tumorentstehung in Verbindung gebracht werden, beschreiben
(HBV, HCV, H Pylori, HPV, Chronische Gewebeschädigung: Reflux Ösophagitis, Chronische Entzündungen: Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn mit Colon Befall)
Wechselwirkung zwischen Entzündung und Krebs
Protumorigene (chronische) Entzündung
Antitumorigene (akute) Entzündung
Krebs entwickelt sich langsam + häufig ~ Entzündung
Normale Zelle -> Inflammation -> Aktivierte Zelle -> Zelltod oder Promotion -> Progression -> Carcinoma in Situ -> Metastasierung
=> Initiation => Promotion => Progression
=> Karzinogeneinwirkungen vermeiden (Dieselpartikel, Rauchen), Unterdrückung Promotion durch Vermeidung von Entzündung (zB COX Inhibitoren), Progression entgegenwirken (Antiangiogenese, Tyrosinkinasen blockieren anti Her2neu)
Krebs + Entzündung beim Menschen
Schichstosomiasis => Blasen CA, Papillomavirus => Cervix CA, Pelvic inflammatory disease / talc / tissue remodelling => Ovarial CA, H Pylori induzierte Gastritis => Magen CA, H Pylori => MALT Lymphom, Barett Metaplasie => Ösophageal CA, Inflammatorische Baucherkrankungen => Colorectal CA, Hepatitis B/C => Hepatozelluläres CA, Silica, Asbestosen, Zigarettenrauch => Bronchial CA, Asbest => Mesotheliom, HPV8 => Kaposi Sarkom
Molekulare Grundlagen:
Inflammation -> ROS, RNA -> Mutationen (Initiation)
Zytokine -> Premaligne Zellen über NFkB + Stat3: Überleben, Proliferation, Growth, Angiogenese + Invasion (Progression)
TNF R -> NFkB -> Survival oder Modifikation / Dissoziation -> FADD -> Apoptose
TNF alpha + NFkB => Proliferation => Oncogenese + hemmt Apoptose
NFkB: Gegenteiliger Effekt von p53: Zellzyklusproliferation + Replikation von beschädigter DNA, hemmt Apoptose
Chronische Entzündung: TNF alpha in niedrigen Konzentrationen => Tumorfördernd
Akute Entzündung: Höhere Konzentrationen von TNF alpha => Tumortherapie (Blutgefäßzerstörende Effekte + Isolated limb perfusion)
=>> Chronische Entzündung ist Tumorfördernd, Akute Entzündung kann Rückbildung eines Tumors befördern
17. Die „Invasions-Metastasierungskaskade“ () erläutern (1)
(lokalisierte Invasion, Intravasation, Transport durch die Zirkulation, Arretierung der Tumorzellen in Mikroblutgefäßen, Extravasation, Mikrometastasierung, Bildung von Makrometastasen)
Metastasierung
Invasion: Krebszellen dringen in ein Gefäß mittels lytischer Enzyme ein (zB MMP), dabei müssen Basalmembranstrukturen und Endothelzellen überwunden werden
Transport im Blut: Nach dem Transport im Blut verfangen sich Tumorzellen in Mikrokapillaren (0,01% überleben) und können dort weiter wachsen, zt werden Tumorzellen im Blut vom Thrombozyten und Fibrin umschlossen und geschützt
Implantation der Krebszellen: Anhaften an Gefäßendothelien (zB mithilfe von Adhäsionsmolekülen, Integrinen)
Erneute Durchdringung der Blutgefäße (Endothel, Basalmembran und äußere Gefäßwandschichten)
Anwachsen und überleben in der neuen Mikroumgebung (zB andere Wachstumsfaktoren)
Induktion neuer Blutgefäße durch Angiogenese
Primäre Tumorformation -> Lokalisierte Invasion -> Intravasation -> Transport in der Zirkulation -> Arrest in Mikrogefäßen verschiedener Organe -> Extravasation -> Formation einer Mikrometastase -> Kolonialisierung, Formation einer Makrometastase
Wahrscheinlichkeit für einen zur Metastasierung befähigten Klon zu entwickeln steigt mit Klonanzahl
Seed and Soil Hypothesis
Invasions Metastasierungskaskade (2)
Warum Metastasieren Brustkrebszellen ins Knochenmark => ~ CXCL12
Physiologisch: Steuerung Wanderung von Stammzellen, zB von Fibroblasten produziert, unter physiologischen Bedingungen im Knochenmark
Tumorkontext: Metastasierende Zellen => Fördert Wachstum / Metastasierung von Tumoren
Tumore zeigen spezifische Metastasierungseigenschaften
Hämatogen: Fernmetastasen, zumeist vom Primärtumor stromabwärts liegende nächste Organe
Lymphogen: Lokale Lymphknoten
Knochenmetastasen: in absteigender Reihenfolge: Brustkrebs, Prostatakrebs, Brochial CA, Nierenzell CA, Schilddrüsen CA, Pankreas CA, Kolorektales CA, Magen CA, Leberzell CA, Ovarial CA
Prostata CA: Va Knochenmark, Leber, Lunge und Gehirn
Pankreas: Va Leber, Lunge
Brust: Va Knochenmark, Lunge, Leber, Gehirn
Kolon: va Leber, etwas Lunge / Knochenmark
Krebszellen kann experimentell Metastasierung antrainiert werden (Kontinuierliche Reinjektion)
=>> Metastasierung von Krebszellen verläuft trotz komplexer molekularer Grundlagen nach dem allgemeinen Ablauf: Invasion, Transport im Blut, Extravasion, klonales Anwachsen
Abhängig von der Zirkulation und molekularen Gewebepräferenzen metastasieren verschiedene Tumore in bestimmte Zielorgane
18. Die morphologischen Charakteristika der benignen Neoplasie () erklären
(Langsames, expansiv-verdrängendes Wachstum, gute Begrenzung, große Ähnlichkeit zum entsprechenden Normalgewebe)
Klinische Kriterien: Langsames Wachstum, Heilung möglich, keine Metastasen, Chirurgische Resektion, gute Prognose, Ausbreitung expansiv + verdrängend, Begrenzung scharf + gekapselt, verschieblich, Druckatrophie
Pathologisch Anatomisch: Intakte + vorhandene Kapsel, glatte Begrenzung, homogene Schnittfläche, in der Regel wenige / keine Mitosen, geringe Schwankungen in Zellform + Größe, Kerne klein + chromatindicht, Kern Plasma Relation regelrecht, dichtes Chromatin, keine Nukleolen, keine Zellatypien, euploider DNA Gehalt, Verdrängendes Wachstum
19. Die morphologischen Charakteristika der malignen Neoplasie () erklären
(atypische Mitose, Invasivität, Dedifferenzierung, Metastasierung)
Klinisch: Wachstum abhängig von proliferativer Aktivität, ungewisser Verlauf, häufig Metastasen, Therapie mit Chirurgie, Radiatio, Chemo, Prognose mit Rezidiven + tödlichen Verläufen, Ausbreitung invasiv + destruierend, Begrenzung unscharf + ohne Kapsel, Invasion + Destruktion der Nachbarstrukturen
Pathologisch Anatomisch:
Kapsel zerstört / fehlend, unscharf begrenzt, Schnittfläche bunt mit Nekrosen und Einblutungen, Mitosen abhängig von Aggressivität vermehrt, pleomorphe Zellen, Kerne vergrößert, aufgelockertes Chromatin, Kern Plasma Relation zu Grunsten des Kernes verschoben, unterschiedlich große Nukleolen, Zellatypien vorhanden, aneuploider DNA Gehalt, zerstört Umgebung
Einheitliche Malignitätskriterien für alle Tumore: Atypische Mitosen, invasives Wachstum, Metastasen
=> Gefäßinvasion, Perineuralscheideninfiltration, Durchbruch der Basalmembran
20. Das Prinzip der Tumorklassifikation anhand der Histogenese eines Kolonkarzinoms erklären
Grundlegende Tumoreinteilung:
Benigne: Epithelial: Adenom, Papillom
Mesenchymal: Lipom, Fibrom, Chondrom, Osteom…
Maligne: Epithelial: Karzinom
Mesenchymal: Sarkom
Neuroepithelial: Melanom
Hämatologisch: Lymphom
Staging:
zB TNM Klassifikation
Tumor: Ausdehnung + Verhalten des Primärtumors: Tx, T0, T1-4
Nodus: Fehlen / Vorhandensein regionärer Lymphknotenmetastasen: Nx, N0, N1-3
Metastasen: Mx, M0, M1
c vs p (Klinisch, pathologisch)
y: nach neoadjuvanter Therapie
r: Rezidiv
Grading ~ Differenzierungsgrad (G1 gut differenziert, G4 undifferenziert)
G1: Gut differenziert, hohe Übereinstimmung mit Ausgangsgewebe
G2: Mäßig differenziertes bösartiges Gewebe
G3: Schlecht differenziertes bösartiges Gewebe
G4: Undifferenziertes bösartiges Gewebe, Tumor kann nicht mehr / nur aufgrund von immunhistochemischen Untersuchungen einem Ausgangsgewebe zugeordnet werden
G9: Differenzierungsgrad nicht beurteilbar
21. Den Ablauf einer auf lokaler Tumorerkrankung fokussierten Anamnese und körperlichen Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
+ 26. Die bei Rektumkarzunomerkrankung relevanten Angaben in Anamnese und Befunde bei der körperlichen Untersuchung benennen und zuordnen
Definition: Bösartige Neubildung des Dickdarms / Enddarms, meist Adenokarzinom
2/3 Kolon, 1/3 Rektum => 15% bis Colon Asc., 25% Colon Transversum, 25% Sigma, 35% Rectum
80/10^6/a, Häufigkeit ~ Alter, Mittleres Erkrankungsalter 72
Unter den Top 3 der häufigsten Krebs + Krebstodesfälle bei m+f (Häufigste Tumorerkrankung, zweithäufigste Todesursache)
Symptomatik:
Ascendens: Eisenmangel Anämie, Palpabler Tumor
Transversum: Oberbauchschmerz
Descendens: Ileus, Stenose, Perforation
Rectum: UB Schmerz, Stuhlunregelmäßigkeiten, Rektale Blutungen, Tenesmen
Untersuchung: Digital Rektale Untersuchung: va tief sitzende Rektum CA können problemlos palpiert werden => Vorsorge
Dickdarm vs Enddarmkrebs: Ähnlichkeiten: Zelltyp, molekulare Entstehungsmechanismen (Adenom Karzinom Sequenz), oft moderate Aggressivität, Sensitivität auf Chemotherapeutika
Unterschiede: Anatomie / Chirurgie / Lokaltherapie: Symptomatik, Metastasierungsmuster
22. Die Prinzipien der weiterführenden Diagnostik () im Hinblick auf Ausbreitung und Auswirkungen bei Patienten mit lokaler Tumorerkrankung herleiten
=> Diagnostik KRK
(Zytologie / Biopsie)
Diagnostik: Anamnese + FA, körperliche Untersuchung
Labor: Blutbild, Chemie, Gerinnung, evtl CEA
Totale Koloskopie, Biopsieentnahme
Staging: Mindestens Sonographie Abdomen, Röntgen Thorax
Weitere Untersuchung gezielt nach klinischer Diagnostik
Konsil Chirurgie
=> va tiefsitzende Rektum CA können problemlos palpiert werden (VORSORGE)
Prätherapeutisch MRT Becken, ggf anorektale Endosonographie
Frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung: Kontakt zu Chirurgen (zweizeitige OP) + Strahlentherapeuten (präoperative Radiochemotherapie)
TNM Klassifikation
23. Am Beispiel des Rektumkarzinoms die Pathogenese (begünstigende Faktoren, genetische Vererbungsmodi) beschrieben
+24. Verlauf und Progression einer Rektumkarzinomerkrankung einschließlich der pathophysiologischen Auswirkungen und Komplikationen beschreiben
Erkrankungsursachen: 75% Sporadisch (Adenome, Lebensstil)
20% Familiär gehäuft
5% Sonstige: HNPCC
Risikofaktoren: Vorbestehende Adenome, Lebensstil / Ernährung, familiäre Disposition (ohne definierten Erbgang), Heriditäre Polyposis + Non Polyposis Syndrome (Familiäre Adenomatosis Coli, HNPCC Lynch Syndrom), seltene heriditäre und nicht heriditäre Präkanzerosen (Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis Ulzerosa, M Crohn), Urethrosigmoideostomie, FAP, Gardner Syndrom), andere…
HNPCC: Autosomal Dominante Erbgang (Human non polyposis colorectal cancer)
Risikofaktor Adenome:
Adenom Karzinom Sequenz: >90% aller kolorektalen CA entwickeln sich auf Boden vorbestehender Adenome (Polypen)
Sonderfall: de novo Karzinogenese
Korrelation mit klinischen / molekularbiologischen Daten
Normal -> Hyperplasie -> Adenom -> Karzinom
Molekulargenetische Veränderungen:
Normales Gewebe -> APC, hMSH2, hMLH1 -> Hyperplasie -> APC Inaktivierung, hMSH2, hMLH1 Inaktivierung -> Adenom -> ki ras, DCC, p53 -> Karzinom -> Weitere Häufung genetischer Alterationen
Ras Mutation -> Nukleärer Transport, Translation, Zell Zyklus Progression, Transkription, Zell Zell Junctions, Apoptose
25. Den Stellenwert von Vorsorgeuntersuchungen für die Prävention von Rektumkarzinomen beschreiben
Adenom Karzinom Sequenz!
Sehr langsames Tumorwachstum!
Digital Rektale Untersuchung für Rektum Karzinome sehr sensitiv!
Digital Rektale Untersuchung ab 50. LJ, Koloskopie mit 55 + 65!
=> Entfernung von Adenomen / Polypen vermindert Tumorentstehung im Alter
27. Medizinische Diagnostik, TNM Klassifikation, stadiengerechte Therapie und Betreuung bei Patienten mit Rektumkarzinomerkrankung herleiten
=> Therapie
(1)
3 Säulen der Onkologie: Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie
=> Multimodale Therapiekonzepte
Kurativ: Auf Heilung abzielend, Palliativ: Nicht auf Heilung abzielend
Palliativmedizin: Reine Symptombehandlung, keine tumorspezifische Behandlung mehr
Primärtherapie: Erste / Hauptsächlich wirksame Behandlung
Adjuvante Therapie: Zusätzlich zu einer Primärtherapie verabreichte Behandlung (zB postoperative Chemo)
Neoadjuvante Therapie: Vor einer Primärtherapie verabreichte zusätzliche Behandlung
Palliative Therapie: Tumorspezifische Therapie mit dem Ziel der Verbesserung von Lebensqualität und ggf auch Überlebensraten
Operationen:
Primärtherapie bei nicht metastasierter Erkrankung, in metastasierten Stadien: Vermeidung von Obstruktion + anderen Komplikationen
OP Verfahren ~ Tumorsitz (Hemikolektomie rechts / links / erweitert, Sigmaresektion, anteriore Resektion als mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation
Kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich
Palliativ (nicht mit Handlungsabsicht), zB Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen
Strahlentherapie: Keine Routine Indikation beim Kolon CA
Adjuvant (Postoperativ): Rektumkarzinom (Stadien 2+3 als Radiochemotherapie)
Neoadjuvant (präoperativ = Standardtherapie): Rektumkarzinom (Stadien 2+3 als Radiochemotherapie)
Palliativ (nicht mit Heilungsabsicht): Symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen, Rezidivbestahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom
Chemotherapie:
Adjuvant (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf auch 2), Rektumkarzinom Stadien 2+3 (Radiochemotherapie)
Neoadjuvant (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2+3 (Radiochemotherapie)
Palliativ (nicht mit Heilungsabsicht): Stadium 4 unmittelbar nach Diagnosestellung
Behandlungsindikationen: Adjuvante Therapie, Verlängertes Überleben (bei guter Lebensqualität)
Palliative Therapie: Verminderung tumorbedingter Komplikationen, verbesserte Lebensqualität, verlängertes Überleben
Therapie Kolorektales CA
Nach Stadien + Prognose
Stadium 1: OP => >90%
2 + 3: OP, Radiatio, Chemo => (60)-85% (2), (25)-60% (3)
4: Evtl OP, Chemo => 5-7%
=> Stadien 1-3 operativ, kann durch Anwendung neuartiger Operationsverfahren + multimodaler Behandlungskonzepte häufiger erfolgreich behandelt werden als früher, führt dennos bei etwa 50% der im Stadium 3 erkrankten Patienten innerhalb von 5 Jahren zum Tod
=> Medianes Gesamtüberleben nimmt in den letzten 40 Jahren mit zunehmenden Therapeutika zu
Prognose metastasierte Stadien
Keine Therapie: 5-7 Monate
5 FU/ Folinsäure: <20% Ansprechrate => 9-12M
+ Irinotecan: 30-55% => 14-16M
+ Oxaliplatin: 35-55% => 14-16M
Alle 3 Substanzen sequenziell: >20M
+ neue Substanzen: >50% => >24M
Targeted Therapie: EGFR / VEGF Rezeptorblockade
Cefuximab, Panitumumab, Bevacizumab, Aflibercept => MABs => Kompetetive Hemmung des Rezeptors
Gefinitib, Erlotinib, EKB 569, Regorafebin, PTK/ZK, TKIs => Allosterische Rezeptorinhibitoren
=>> Stadium 1-3 OP indiziert
Je nach Stadium kann Prognose durch zusätzliche (neo) adjuvante Strahlen- (Rektum) oder Chemotherapie verbessert werden
In metastasierten Stadien palliative Chemotherapie, ggf Kombination mit neuen Substanzen:
Anti EGFR (Cetuximab, Panitumumab, nur ras Wildtyp)
Anti VEGF (Bevacizumab, Aflibercept)
Tyrosinkinaseinhibitoren (Regorafenib)
Typische NW / Probleme:
OP- + strahlenbedingte Störungen von Kontinenz + Sexualfunktion, Chemotherapie assoziierte Polyneuropathie unter Oxaliplatin (ajuvant / palliativ)
Akneiformer Hautausschlag + Dermatitis: Typische NW der EGF Rezeptorblockade
Bedarf an psychoonkologischer Betreuung bei KRK Patienten relativ gering: Krankheitsspezifisches Phänomen / Screening Failure
28. Am Beispiel des kolorektalen Karzinoms auf der Basis von gegebenen Befunden aus klinischer Untersuchung, Endoskopie und radiologischer Bildgebung die klinische TNM Klassifikation erstellen
Klinisch:
T: Lokaltumor mittels Endosonographie:
T0: Keine Infiltration
T1: Infiltration der Tela Submucosa
T2: Infiltration der Tunica Muscularis
T3: Infiltration der Subserosa
T4: Infiltration des Bauchfells (T4a) oder von Nachbarorganen (T4b)
N: Lokale Lymphknoten mittels Endosonographie
N0: keine Metastasen in den LK
N1a: Metastase in einem reginären LK
N1b: Metastase in 2-3 regionäre LK
N1c: Satteliten im Fettgewebe der Subserosa oder im nicht peritonealisiertem Fettgewebe ohne regionäre LK
N2a: Metastasen in 4-6 perikolischen / perirektalsen LK
N2b: Metastasen in 7+ regionären LK
Metastasen mittels CT / MRT
M0: Keine Fernmetastasen
M1a: Fernmetastasen auf Organ beschränkt
M1b: Metastasen in mehr als einem Organ / Peritoneum
Endosonographie: Physiologische Wandschichtung: Schwarz – Weiß – Schwarz – Weiß…
Endoskopisch: Pit Patterns
Klinisch: c + Klassifikation
29. Am Beispiel des kolorektalen Karzinoms auf der Basis von gegebenen makro- und mikroskopischen Befunden eines Operationspräparates die pathologische TNM Klassifikation herleiten
p (histopathologisch), a- (Autopsie), y (Nach neoadjuvanter Chemo- / Strahlentherapie), r (Rezidiv)
L0/1: Lymphgefäßinvasion, Pn0/1: Perineurale Invasion
R0/1/2: Tumor nach einer Therapie verblieben (Nicht / Mikroskopisch / Makroskopisch)
Tis: Karzinoma in situ
Die pathologische Einteilung des Primärtumors setzt eine adäquate Entnahme vorraus, die zur Bestimmung des höchsten pT Stadiums nötig ist
Regionäre LKextirpation muss zu ausgedehnt erfolgen, dass die Aussage verlässlich ist => Mindestanzahl von extirpierten LK vorgegeben
Nach Festlegung TNM Stadium -> Stadieneinteilung
Zweifel korrekte Zuordnung => niedrigere wählen + vermerken
Bei multiplen, simultanen Tumoren in einem Organ wird der Tumor mit der höchsten T Kategorie gewählt + die Multiplizität in Klammern angegeben, bei simultanen bilateralen Tumoren paariger Organe wird jeder Tumor für sich klassifiziert
bei Tumoren der Leber, des Ovars, des Eileiters ist die Multiplizität ein direktes Kriterium der T Klassifikation und bei der Lunge sowohl der T als auch M Klassifikation
Fragen an Pathologen
High / Low Grade intraepitheliale Neoplasie, Karzinom? Abtragungsränder?
Falls Karzinom; Lymphgefäßinfiltration? Gefäßinfiltration?
Mikroskopisch anschauen: Schnittränder, Tumor, LK
=> Schau dir Histologische Bilder aus dem Foliensatz an!
30. Anhand von histologischen Befunden () die Gradierung eines kolorektalen Adenokarzinoms einordnen
(Kernatypien, Mitosezahl pro 10 definierte Gesichtsfelder + Verlust der Differenzierung)
Histopathologisches Grading:
GX: Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1: Gut differenziert
G2: Mäßig differenziert
G3: Schlecht differenziert
G4: Undifferenziert
Bei der Klassifikation von Knochen- und Weichgewebstumoren erfolgt Graduierung auch entsprechend der Begriffe hochgradig und niedriggradig
Ferner gibt es spezielle Gradigingsysteme für Leber, Mamma + Corpus Uteri CA
31. Den Einfluss der Ergebnisse von Staging und Grading insbesondere bei den Kolon- und Zervixkarzinomen auf die Prognose und Therapie von malignen Tumoren erklären
Stadium 0: TisN0M0
Stadium 1a: T1N0M0 => max 80% 5 Jahres Überleben
Stadium IB: T1N1M0 oder T2a/bN0M0 => 65%
Stadium II: T1N2M0, T2a/bN1M0, T3N0M0: 30-50%
Stadium IIIa: T2a/bN2M0, T3N1M0, T4N0M0: 20-38%
Stadium IIIb: T3N2M0: 8-17%
Stadium IV: T4N1-3M0, T1-3N3M0, jedes T jedes N M1: 7-16%
32. Die Bedeutung der unterschiedlichen radiologischen und endoskopischen Verfahren (Röntgen, CT, MRT und Endoskopie mit Endosonographie) in der Diagnostik und der Therapieüberwachung und -nachsorge neoplastischer Erkrankungen am Beispiel des kolorektalen Karzinoms erläutern
Unklare Veränderung Stuhlgangsverhalten + Kontinenz
=> Klinische Untersuchung, va digital rektal
Palpable Raumforderung?
Koloskopie: Entität, Lokalisation, Ausschluss eventueller Zweitkarzinome
TNM Klassifikation
Rektale Endosonographie: Mittels Ultraschall Darstellung der Kontinuität der Darmwandschichten und der umgebenden LK
Bei Rektum CA: Darstellung der Tiefeninfiltration der Darmwand, der Umgebung und der benachbarten LK
Weiß Schwarz Weiß Schwarz Weiß
=> Erste 3 Mukosa, 4 Muscularis, 5 Serosa
=> Tiefeninfiltration iSe endosonographischen uT3 Stadiums, auffällig vergrößerte LK iSe uN1 Stadiums (uN+)
Ausschluss von Fernmetastasen: CT + MRT
Ziel der Diagnostik:
T: Primär Resektabel? Kurativ?
N: Vorbehandlung vor OP? zB Chemotherapie oder / und Strahlentherapie? Potentiell kurativ?
M: Primär systemische Therapie? Evtl sekundär resektabel? Palliativ?
Fall 1: cT3N1M0 => Ad kurative OP, vor OP neoadjuvante Chemotherapie
Fall 2: cT3N2M1 => keine OP, palliative Chemotherapie
=>> Direkte Bildung: Direkte Visualisierung neoplastischer Läsionen durch
GI Endoskopie, Bronchoskopie, Kolposkopie, Zystoskopie…, Laparoskopie
Indirekte Bildungung: Visualisierung durch EDV von Gewebssignalen mittels Ultraschall (Sonographie, Endosonographie, endovaginaler Ultraschall, IBUS…), Röntgenstrahlung (CT) unter Verwendung von Kontrastmittel zur Kontrastverstärkung, evtl Phasen adaptiert, MRT
Visualisierung durch Darstellung der Vaskularisation mittels Angiographie
Ziele:
Materialgewinnung für histologische Sicherung, ggf molekularbiologische Therapiestratifizierung
Erstellung klinischen TNM Stadiums (cTNM) zur Definition der Tumorausbreitung, Therapieplanung (zB OP, Bestahlung, Chemotherapie, ablative Therapie), Beurteilung des Verlaufs der Tumorerkrankungen, Erkennung von Komplikationen von Tumorerkrankungen oder Therapie
33. Die Bedeutung von Biopsien (endoskopisch oder CT gestützt) zur Sicherung der Tumordiagnose sowie in der Tumorausbreitungsdiagnostik am Beispiel des kolorektalen Karzinoms erläutern
Histologische Befunde => Staging
va T Klassifikation, Verifizierung N Klassifikation + M Klassifikation
34. Die bildmorphologischen Kriterien zur Unterscheidung benigner und maligner Raumforderungen anhand eines einfachen Röntgen oder CT Bildbeispiels erläutern
Lymphknoten: Dunkel, Echoarm, Groß, Rund => Maligne
Fetthilus: Fast immer Benigne
Schau nochmal irgendwo nach?!
Beispiel Bronchial CA:
Benigne: Scharf Abgrenzbar, <3cm, größenkonstant >2J, keine versorgende Arterien außer septische Embolie, Kalzifikation zentral, hantelartig, periphere Laminierung, >10% des Volumens, Dichte >150HE, Langsames Enhancement <15HE, Einschmelzung konzentrisch, dünne Wand
Maligne: Sternförmig, Spikulae, Rigler Kerbe, Pleurafinger, zulaufende Gefäße, Größe >3cm, Tumorvolumenverdopplung in 20-400t (Durchmesser >25%), versorgende Arterie, drainierende Vene, Kalzifikation Exzentrisch, sternförmig, disseminiert, <10% V, Dichte <100HE, schnelles Enhancement >15HE, Einschmelzung va Exzentrisch (va PEK), dicke Wand, vergrößerte LK
