Chemotherapie und Zytostatika

Chance das Mutation auftreten und nicht durch Reparaturmechanismen erkannt werden steigt mit zunehmendem Alter.

Die Inzidenz  bezeichnet in der Epidemiologie die Häufigkeit von Neuerkrankungen an einer Krankheit innerhalb eines definierten Zeitraums. 

Mortalität bezeichnet die Anzahl der Todesfälle bezogen auf die Gesamtanzahl der Individuen

Morbidität: Häufigkeit von Krankheiten in einer Bevölkerung.

Die  Wichtigsten Wirkstoffklassen

• Antimetabolite                          ⇒ Hemmung der Purinsynthese
• Alkylantien                                 ⇒ DNA-Interkalation
• Topoisomerase Hemmstoffe    ⇒ Hemmung der DNA-Replikation
• Enzyme                                      ⇒ Abbau wichtiger Substanzen

Weitere Zytostatika

• Mitosehemmstoff  ⇒ Hemmung der Mikrotubuli-Funktion
• Estrogen, Antiestrogene, GnRH-Analoga, GnRH-Antagonisten ⇒ Hemmung des Hormonabhängigen Wachstums
• Antikörper ⇒ Spezifische Oberflächenantigene
• Interferon-therapie Interleukin-therapie ⇒ Wirken antiproliferativ und Immunmodulierend
•  Anti-VEGF-Antikörper⇒  Unterdrücken tumorale Blutversorgung
• Synth. Piperazin Antikörper ⇒ Unterdrücken Signalvermittlung

Immunsupression, Blutbildschaden, Haarausfall, Übelkeit, stärkstes Erbrechen, Spermiogenese sinkt

Therapieresistenzen können bei Tumoren im Laufe der Behandlung entstehend. Ein Grund für die Therapieresistenz der Rezidive sind oft die neuen Veränderungen der Erbinformation in diesen Tumoren im Vergleich zu den Primärtumoren – die zunächst erfolgreichen Therapien werden wirkungslos.

Warum werden sie eingesetzt? Hemmung des Hormonabhängigen Wachstums der Krebszellen.

Alkylantien ► DNA-Interkalation

Alkylantien entfalten eine zytotoxische Wirkung, indem sie Alkylgruppen in Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Phosphat- und Sulfhydrylgruppen der Ribonukleinsäuren der DNA einbauen. Dadurch wird die Zellteilung gehemmt. N-Lost-Derivate können neben der DNA weitere biologische Targets alkylieren.

Die Schädigung der DNA trifft vor allem schnell wachsende Zellen wie Tumorzellen, leider aber auch andere rasch wachsende Zellen wie Schleimhautzellen, Haarwurzeln oder Knochenmarkszellen.

Alkylantien ► DNA-Interkalation

Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das erst nach Aktivierung in der Leber seine zytotoxischen Eigenschaften entfaltet. In den Leberzellen wird es durch das Cytochrom-P450-Systems zu 4-Hydroxycyclophosphamid-Aldophosphamid hydroxyliert. Letzteres spaltet Acrolein ab und wird zum eigentlich zytotoxischen Phosphoramid-Mustard. Phosphoramid-Mustard schädigt die Zell-DNA durch Quervernetzung (cross links) zwischen den DNA-Strängen.

Alkylantien ► DNA-Interkalation

Cisplatin gehört zur Gruppe der Platin-Komplex-Bildner, welche die DNA-Replikation durch Querverknüfung, d.h. DNA cross-linking nach Cl-Abspaltung, hemmen.

Alkylantien ► DNA-Interkalation

Sind Zytostatika, deren Wirkung auf einer Alkylierung von Nucleinsäuren beruht. Durch die Alkylierung kann es zu Quervernetzungen von DNA-Strängen und Ausbildung falscher Basenpaarungen oder Strangbrüche kommen. Dadurch wird die Replikation der DNA und damit die Zellteilung (Cytokinese) gehemmt

Eingesetzte Antimetabolite

• Cytarabin
  • Aktive Form ist Cytorabin-triphosphat, Konkurenzprodukt zu 2-Desoxycytidintriphosphat
  • hemmt DNA Polymerase
  • Einbau in die DNA in geringerem Umfang
  • Störung der Replikation
• 5-Fluoruracil
  • Metabolischer Umbau zu 5-Fluor-desoxyuridin-Monophosphat
  • Einbau als falscher Baustein in die RNA
  • zusätzlich Hemmung der Thymidilatsynthase
  • Hemmung der DNA-Synthese
• Methotrexat
  • Folsäure-Analoga und hemmt die Dihydrofölsäure-Reduktase, welche Folsäure in die biologisch aktive Tetrahydrofolsäure (FH4) umwandelt.
  • Mangel an FH4 führt zur Hemmung der Purin- und Thymidinsynthese

Hemmung der Topoisomerase II

Hemmstoff der Topoisomerase I. Führt zu Doppelstrang DNA Brüchen. Nachteil: Schlecht wasserlöslich und toxisch. Daher Anwendung von Derivate des Camptothecin z.B. Topotecan und Irinotecan

Hemmstoffe der Toposiomerase II 

Spindelaufbau

• Colchicin
• Vinca-Alkaloide

Spindelabbau

• Taxane

Topoisomerase I 

• Camptothecin

Topoisomerase II

• Etopsid
• Teniposid
• Zytostatisch wirksame Antibiotika (Anthracycline)

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Tumorzellen exprimieren verstärkt gewisse Oberflächenantigene.  Gegen diese können Antikörper therapeutisch eingesetzt werden

Therapeutisch bedeutsame Antikörpermodifikationen.

• Normalfall,
• chimärer Antikörper,
• humanisierter Antikörper, muriner Ursprung: hypervariable Regionen der V L- und V H-Ketten,
• komplett humaner Antikörper,
• Verminderung der Immunogenität und Verbesserung der Gewebegängigkeit durch Verwendung von Fragmenten

Herceptin

• Monoklonaler, humanisierter IgG Antikörper
• Entwicklung aus Hybridomazellen (nach Immunisierung von Mäusen mit HER2 überexprimierenden Zellen) und anschliessender Humanisierung
• Bindet an HER2 ⇒ proliferationsfördernde Signaltransduktion wird gehemmt
• Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Natürliche Killerzellen)

Cetuximab

• Monoklonaler, chimärer IgG Antikörper
• Gebildet von stabil transfizierten Myeloma-Zelllinie
• Bindet an Rezeptor für den Wachstumsfaktor EGF und verhindert die Bindung des Linganden. (Ligand bindet simultan an zwei Rezeptoren) 
• Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (NK-Zellen)

Panitumumab

• Humaner IgG Antikörper gegen EGF-Rezeptor
• Entwickelt in XenoMouse® Model nutzt zur Antikörpersynthese das «Genset» des Menschen
•  1000fach höhere Affinität als EGF

Rituximab

• Gentechnisch hergestellter chirmärer, monoklonaler Antikörper
• Variable Region ist murin, Fc Region ist human
•  Bindet CD20 exprimierend B-Zellen
• Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Natürliche Killerzellen) 
• Induziert Komplement-vermittelte Lyse von Tumorzellen
• Induziert Apoptose

Tumore stimulieren die Angiogenese um einen Zugang zum Blutgefässsytem zubekommen ( Nährstoff – und Sauerstoffversorgung), dies wird gehemmt.  

Produkte: Bevacizumab (Avastin) 

• Rekombinater, humanisierter, monoklonaler Antikörper
• Synthese in stabil transfizierten CHO Zellen
• Bindet VEGF (welches der Tumor sekretiert)
• Hemmt Angiogenese

Tyrosinkinaseinhibitoren binden an EGFR und hemmen dadurch die enzymatische Aktivität der Tyrosinkinasen, die für die Aktivierung verschiedener Signaltransduktionswege in der Zelle verantwortlich sind. TKIs benutzen dabei 4 verschiedene Mechanismen: Sie konkurrieren entweder mit Adenosintriphosphat (ATP), der phosphorylierenden Einheit oder dem Substrat - oder sie binden außerhalb des aktiven Zentrums und beeinflussen dessen Aktivität allosterisch.