Antibiotika

Definition Antibiotika (klassisch)

Antimikrobiell wirksame Stoffe biologischen Ursprungs (von Pilze, Bakterien gebildet)

Definition Chemotherapeutika (klassisch).

Synthetisch gewonnene antimikrobiell wirksame Substanzen

Bakteriostatisch = Als bakteriostatisch bezeichnet man Antibiotika, die das Wachstum bzw. die Vermehrung von Bakterien hemmen, ruhende Keime aber nicht abtöten.

Bakterizid = Als bakterizid bezeichnet man Antibiotika oder Desinfektionsmittel, die Bakterien so stark schädigen, dass sie den irreversiblen Zelltod der Erreger auslösen.

• Besagt, gegen welche Erreger die Substanz (in vitro) in Konzentrationen wirksam ist, die beim Menschen am Infektionsort erzielt werden können
• Unterteilt in Schmal-Spektrum-Antibiotika vs. Breitspektrum/Breitband-Antibiotikum

Bestimmt, welche Konzentration für einen antiiinfektiven Effekt erforderlich ist (minimale Hemmkonzentration) 

Ein Keim ist resistent, wenn die minimale Hemmkonzentration höher liegt als die höchste in vivo erreichbare (und nicht toxische) Konzentration. Die Resistenz beruht meist auf einer in den Chromosomen vorhandenen Erbinformation (chromosomale Resistenz), aber auch extrachromosomale Resistenzen sind bekannt (Resistenzplasmide). 

Schmalspektrum-Antibiotika: nur gegen wenige Keime wirksam

Breitspektrum/Breitband-Antibiotika: gegen viele Erreger wirksam (v.a. gramnegative Stäbchen u. grampositive Kokken) 

Eine spezifische Schädigung von Bakterien ist besonders dann möglich, wenn eine Substanz in einem Stoffwechselprozess eingreift, der speziell in Bakterienzellen, nicht aber in menschlichen Zellen vorkommt.  Substanzen, die Mikroorganismen abtöten ohne dabei den Wirtsorganismus empfindlich zu schädigen.

1. Zellwandsynthese
2. Integrität der Zytoplasmamembran
3. Synthese der Nucleotide
4. Proteinsynthese
5. DNA-Replikation

Eine spezifische Schädigung von Bakterien ist besonders dann möglich, wenn eine Substanz in einem Stoffwechselprozess eingreift, der speziell in Bakterienzellen, nicht aber in menschlichen Zellen vorkommt.

Ein Pharmakophor ist derjenige Teil bzw. besteht aus denjenigen Eigenschaften eines Moleküls, die für dessen pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.

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Penicillin bindet an die Transpeptidase und blockiert sie irreversibel durch eine kovalente Reaktion. Transpeptidase ist ein bakterielles Enzym, das eine Schlüsselrolle in der Zellwandsynthese spielt.  Es katalysiert die Quervernetzung der Murein-Polysaccharidketten über ihre Peptid-Seitenstränge. Dabei wird der D-Alanyl-Rest eines Peptid-Seitenstrangs mit der Aminogruppe eines anderen Peptid-Seitenstrangs verbunden. 

• Strukturveränderung am Penicillingrundgerüst durch modifikation
  • Vorteil: Beta-Lactamase ist wirkungslos
  • Nachteil: Wirksamkeit ist nicht mehr so gut
• Beta-Lactamase Hemmstoffe 

• Gyrase Hemmer
  • 4-Chinolone
    • Ciprofloxacin
    • Norfloxacin

• Folsäureantagonisten
  • Sulfonamide
  • Trimethoprim 
  • Sulfamethoxazol+Trimethoprim = Co-trimoxazol (Kombinationspräparat)

Sulfonamide hemmen Dihydropteroinsäure-Synthese

Trimethoprim hemmt die Dihydrofolsäurereduktase 

Beide greifen in die Synthese der Folsäurebildung ein und Folsäure kann nicht mehr gebildet werden. 

Da Bakterien bei ihrer Vermehrung durch Zellteilung ihre DNA verdoppeln müssen, sind sie gegenüber Substanzen, die in diesen komplexen Vorgang eingreifen, äußerst anfällig. Um den neuen DNA-Molekülfaden von 1300 μm Länge in einer Zellhülle von nur 2 mikrometerm 3 Volumen unterzubringen, müssen sich Bakterien einer speziellen Technik bedienen: der Superspiralisierung (auch Supercoiling genannt). Die vorspiralisierte Doppelhelix wird dabei durch das Enzym Gyrase (analog beim Säuger findet man die Topoisomerase Typ II) zu einer äußerst kompakten Superhelix verwunden, die sich um einen RNA-Kern gruppiert und ohne weiteres in der Zellhülle Platz findet. Genau hier greifen die 4-Chinolone, wie z.B. Ciprofloxacin oder Norfloxacin, in die DNA Replikation ein. Sie binden an die Gyrase, hemmen deren Aktivität und induzieren zusätzlich Strangbrüche. Die Folge ist der Bakterientod. Die entsprechenden Enzyme im Menschen (Topoisomerasen) unterscheiden sich deutlich von der bakteriellen Gyrase, was die spezifische Wirkung der 4-Chinolone erklärt.

• Aminoglykoside
  • Streptomycin
  • Kanamycin
  • Gentamycin
  • binden irreversibel an die 30S-Untereinheit der Ribosomen und bewirken dadurch eine komplexe Störung der Proteinsynthese
• Tetracycline
  • Tetracyclin 
  • Doxycyclin
  • Sie binden reversibel an die 30 S-Untereinheit des Ribosomes und blockieren somit die Akzeptorstelle für Amino-Acyl-tRNA
• Makrolid-Antibiotika
  • Angriffspunkt der Makrolide ist die 50S-Untereinheit, sie binden reversibel. 

Einige genannte Probleme

• Durch den jahrzehntelangen Entwicklungsstillstand für neue antibiotische Chemotherapien in der pharmazeutischen Industrie einerseits und das Auftreten resistenter Bakterien andererseits laufen die Gesundheitssysteme Gefahr, Infektionskrankheiten in Zukunft nicht mehr effektiv behandeln zu können.
• Ein weiterer nachteiliger Aspekt der Antibiotikaforschung ist der Mangel an neuen antibiotischen Targets.
• Risiko der Weiterverbreitung resistenter Stämme

Mechanismen die zu Antibiotika Resistenzen führen können

• Transduktion = DNS-Übertragung durch Bakteriophagen
• Transformation = Aufnahme freier DNS
• Konjugation = Plasmid-Aufnahme von resistenten Bakterien
• Mutationen