Insulin und Antidiabetika

Typ-1-Diabetes

Tritt meist bei Jugendlichen unter 20 Jahren auf; er wird heute den Autoimmunerkrankungen zugeordnet, wobei es bei entsprechender genetischer Disposition unter dem Einfluss verschiedener Faktoren zu einer Insulitis mit nachfolgender Zerstörung der B-Zellen kommt.

• Immunologisch bedingt
  • T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion vermittelten Zerstörung der B-Zellen in der Bauchspeicheldrüse (Inselzellentzündung)
• Idiopathisch (ohne eine fassbare Ursache)
• Bestimmte HLA-Antigene sind genetisch prädisponierend 
• Versiegen der Insulinproduktion
• Exogene Faktoren: virale Infektionen (Mumps-Viren, Coxsackie B4-Viren Röteln-Viren, Zytomegalie-Viren)

 Typ-2-Diabetes  (90% der Fälle)

Beginnt meist erst im höheren Lebensalter. Es besteht eine Insulinresistenz v.a. der Leber u. der Skelettmuskulatur, aber auch eine Störung der Inselfunktion. Als wichtigster Faktor für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes gilt die Adipositas bzw. die ihr zugrunde liegende Lebensweise.

• 2 Typen (Typ 2a ohne Adipositas, Typ 2b mit Adipositas)
• Genetische Vererbung hoch
• Realisationsfaktoren:
  • Überernährung
  • Übergewicht
  • körperliche Inaktivität 
• Vorstufe: metabolisches Syndrom 
• Manifeste Erkrankung mit relativem Insulinmangel aufgrund Insulinsekretionsstörung und Insulinresistenz der Zielzellen

60 - 110 mg/dl (entspricht 3,3 - 6,1 mmol/l)   (Quelle Doccheck.com) 

Insulinresistenz bedeutet, dass die biologische Antwort auf endogenes oder exogen zugeführtes Insulin vermindert ist, so dass Insulin seine Wirkung an und in der Zielzelle nicht mehr vollständig entfalten kann. Dies betrifft die Insulin-Effekte sowohl auf den Glukose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel als auch auf die Gefäße. Um das verminderte Ansprechen der Zielorgane zu kompensieren, schütten die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin aus. Mit dieser Mehrsekretion gelingt es zunächst, den Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten. Irgendwann jedoch – meist nach vielen Jahren unphysiologisch hoher Insulinproduktion – kann die Insulinausschüttung durch die Bauchspeicheldrüse nicht weiter gesteigert werden. Damit beginnt für viele Patienten das Stadium der gestörten Glukosetoleranz. In dieser Phase sind die Zellen gegenüber Insulin bereits derart resistent, dass der Organismus Glukose-Spitzenwerte nach dem Essen nicht mehr auffangen kann – bis der Nüchtern-Blutzucker schließlich anhaltend hoch bleibt und der Diabetes manifest wird.

Medikamentöse Therapie des entstehenden Typ II Diabetes: Orale Antidiabetika (Falls Diät nicht mehr ausreicht)

• Metformin
• Sulfonylharnstoffe
• Glinide
• Inkretin-Mimetika und DPP-IV Hemmer
• Alpha- Glucosidase-Inhibitoren
• Glitazone (Insulinsensitizer)

Auswirkungen: Störung des ....

• Kohlenhydratstoffwechsel 
  • Mangelhafte Glucoseverwertung
  • Erhöhte Glucoseneubildung
  • Gesteigerter Glykogenabbau
  • Symptome: Durst, Polyurie (übermässige Harnausscheidung) 
• Fettstoffwechsel
  • Hemmung der Lipidsynthese
  • Gesteigerte Lipolyse 
  • Symptome: Übelkeit, Brechreiz, Gewichtsabnahme
• Eiweissstoffwechsel 
  • Erhöhter Eiweissabbau
  • Verringerte Eiweissneubildung
  • Symptome: Kraftlosigkeit, Muskelschwund

Medikamentöse therapie und deren Wirkstoffklassen

• Menschliche oder tierische Insuline  (Typ I Diabetes) 
• Metformin
• Sulfonylharnstoffe
• Glinide
• Inkretin-Mimetika und DPP-IV Hemmer
• Alpha- Glucosidase-Inhibitoren
• Glitazone (Insulinsensitizer)

Ernährungsumstellung, Diät 

• Wirksam besonders für Typ II Diabetes

Arten von Insulinen

• kurzwirksame Insuline (Normalinsulin)
• besonders rasch und kurzwirksame Insuline (Insulin lispro, Insulin aspart)
•  Verzögerungsinsuline (Protamin-Insulin, Insulin-ZinkSuspension, Insulinglargin)
•  Mischinsuline (Kombinationsinsuline)

Eigenschaften der Insuline

Kurzwirksame Insuline (Normalinsulin) 

• Wirkung setzt 10 - 15 Minuten nach Spritzen ein
• blutzuckersenkende Wirkung ist nach 1-2 Stunden am stärksten und hält etwa 4-6 Stunden an
• Normalinsuline müssen 15 bis 30 Minuten vor dem Essen gespritzt werden.

Verzögerungsinsuline (Protamin-Insulin, Insulin-ZinkSuspension, Insulinglargin) 

• Mit Zink oder Protamin (NPH-Insuline) komplexiertes Insulin
• Wirkungseintritt nach ca. 1,5 Stunden
• Cmax nach 4 – 6 h
• hält insgesamt ca. 10 – 12 h an

Mischinsuline (Kombinationsinsuline)

• Werden eingesetzt um Glucose-Spitzen zu vermeiden

Insulinanaloga (Insulin lispro, aspart, glargine, Detemir insulin)

Als Insulinanaloga beizeichnet man Insuline mit modifizierter Aminosäuresequenz, die eine gegenüber dem Humaninsulin veränderte Pharmakokinetik besitzen. Durch den Austausch bestimmter Aminosäuren kann die Pharmakokinetik des Insulins verändert werden, ohne seine Wirkung, d.h. die Bindung an die Insulinrezeptoren zu beeinflussen. Zum Beispiel führt die Umdrehung der Reihenfolge der Aminosäuren Lysin und Prolin in der B-Kette des Insulins dazu, dass die in der Injektionslösung vorliegenden Insulinaggregate nach der subkutanen Injektion schneller zerfallen, was eine schnellere Anflutung des Insulins im Blut nach sich zieht.

1. Metformin
2. Sulfonylharnstoffe
3. Glitazone (Insulinsensitizer)
4. Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
5. Inkretin-Mimetika und DPP-4 Inhibitoren (Gliptine)
6. Glinide
7. Glucagon-like Peptide-1 Antagonisten (Neuste Wirkstoffklasse)

Funktion

Verbessern die Wirkung von noch vorhandenem Insulin ohne den Insulinspiegel zu erhöhen.

1. Verminderung/Verlangsamung der Glucoseresorption aus dem Darm: Geschwindigkeit der Glucoseaufnahem ist reduziert

2. Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse (Abbau von Glykogen) in der Leber

3. Verbesserung der peripheren Glucoseverwertung: In Gegenwart von Insulin wird die muskuläre Glucoseaufnahme verbessert. Bedingung: Restproduktion von Insulin muss vorhanden sein!

4. Förderung der Lipolyse: Bei vielen Patienten ist zudem eine Gewichtsabnahme zu beobachten

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Noch nicht vollständig geklärt, Bindung von Insulin an dessen Rezeptor wird verstärkt.

Funktion

Sulfonylharnstoffe setzen durch Verbesserung der Ansprechbarkeit auf physiologische Glucosereize Insulin aus den B-Zellen des Pankreas frei. Nur wirksam wenn körpereigene Insulinproduktion teilweise erhalten ist

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Blockade von Kaliumkanälen von B-Zellen, Membranpotential nimmt ab, spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration und damit gesteigerte Insulinfreisetzung

Funktion

Verbessert die Ansprechbarkeit der Zielzellen auf Insulin. Mit den Thiazolidindionen (Glitazonen) steht eine neue Substanzklasse oraler Antidiabetika zur Verfügung. Sie werden Insulinsensitizer genannt, da sie die Insulinresistenz herabsetzen. Somit sind die Glitazone die erste Arzneistoffgruppe, die in den Pathomechanismus der Insulinresistenz des Typ- 2-Diabetes direkt eingreift. 

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Bei einer Insulinresistenz ist der intrazelluläre Signalweg vom Insulinrezeptor zum Insulin-response-Element verschiedener Gene gestört. Deren Transkription wird dadurch verhindert. Thiazolidindione können durch die Zellmembran diffundieren, binden an den PeroxisomenProliferator-aktivierten-Rezeptor- γ(PPAR γ) und bewirken eine Translokation dieses Rezeptors in den Zellkern. Dort kann PPAR γgemeinsam mit dem Retinoid-X-Rezeptor an das Hormon-response-Element von üblicherweise Insulin-abhängigen Genen binden und deren Transkription initiieren

Funktion

Damit die mit der Nahrung zugeführten Kohlenhydrate vom Körper aufgenommen werden können, müssen sie zunächst in Einfachzucker zerlegt werden. Das geschieht durch Enzyme. Ein wichtiges Enzym zur Aufspaltung von Zwei- und Mehrfachzuckern im Darm ist die alpha-Glukosidase. Acarbose ähnelt in seiner Struktur einem Vierfachzucker. Da es jedoch kein echter Mehrfachzucker ist, wird Acarbose durch die alpha-Glukosidase nicht abgebaut, sondern hemmt im Gegenzug dieses Enzym. Dadurch wird der Abbau von Kohlenhydraten im Darm und die Aufnahme der Einfachzucker ins Blut zwar nicht verhindert, aber deutlich verzögert. Der Anstieg des Blutzuckerspiegels nach dem Essen erfolgt somit langsamer und weniger ausgeprägt. Die Aufnahme bereits in der Nahrung vorhandener Einfachzucker, wie beispielsweise Glukose, wird durch Acarbose nicht behindert.

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

 Alpha-Glukosidase wird gehemmt

Funktion

Eine neue Sunstanzklasse zur Behandlung des Diabetes Typ II sind die Inkretin-Mimetika. Körpereigene Inkretine wie z. B. das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) fördern nach einer zuckerreichen Mahlzeit die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen des Pankreas. Außerdem wird die Glucagon-Freisetzung gehemmt. Das Ergebnis ist eine Abflachung der postprandialen Blutzuckerspitzen.

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Inkretinmimetika simulieren die Wirkung der Inkretine, die als Antwort auf Kohlenhydrate im Dünndarm ausgeschüttet werden. Diese Enterohormone verstärken die Antwort des Pankreas auf einen Anstieg der Blutglukose.

Funktion 

Dipeptidylpeptidase IV ist das Enzym, das GLP-1 physiologisch zu einem inaktiven Metaboliten abbaut und damit die Ausschüttung von Insulin wieder reduziert. Die Hemmung dieses Schlüsselenzyms durch DPP-4-Inhibitoren verlängert den Zeitraum des erhöhten GLP-1-Spiegels und damit die Insulinausschüttung.

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Hemmen das Enzym Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV), Dadurch erhöhung von GLP1 und GPI (Gastric Inhibitory Peptide). 

Funktion 

Glinide wirken schnell und kurz, daher Einnahme unmittelbar vor einer Mahlzeit. Glinide wirken fördernd auf die Sekretion von Insulin aus den B-Zellen des Pankreas.

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

Ähnlich wie die Sulfonylharnstoffe blockieren die Glinide dabei Kaliumkanäle. Sie binden jedoch an andere Bindungsstellen des Kaliumkanals.

Funktion 

• ie steigern die Insulinsekretion, wenn der Blutzucker steigt oder bereits zu hoch ist, aber nicht, wenn er normal oder zu tief ist.
• Sie senken die Ausschüttung des blutzuckererhöhenden Hormons Glukagon, aber nur, wenn der Blutzucker nicht zu tief ist.
• Sie verlangsamen die Magenentleerung, so dass auch Kohlenhydrate langsamer verdaut werden und der Zucker langsamer aus dem Darm in das Blut übertritt.

Therapeutische Angriffspunkte und Wirkungsmechanismus

 imitieren das Darmhormon Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)