11 MZB I - Plückthun

When individual cells in the epithelium begin to develop as neural cells, they signal to their neighbors not to do the same. This inhibitory, contact-dependent signaling is mediated by the ligand Delta that appears on the surface of the future nerve cell and binds to Notch proteins on the neighboring cells. In many tissues, all the cells in a cluster initially express Delta and Notch, and a competition occurs, with one cell emerging as winner, expressing Delta strongly and inhibiting its neighbors from doing likewise

The numbered red arrowheads indicate the sites of proteolytic cleavage. The first proteolytic processing step occurs within the trans Golgi network to generate the mature heterodimeric Notch receptor that is then displayed on the cell surface. The binding of Delta, which is displayed on a neighboring cell, triggers the next two proteolytic steps

Proteasen
1. Furin (in Golgi) -> Der Rezeptor auf der Oberfläche ist bereits an dieser Stelle gespalten
2. TACE = α-Secretase
3. Presenilin, part of γ-Sectretase complex

Funktion des β-Amyloid Precursor Protein nicht genau bekannt: (Vermutungen: - Regulator der Synapsenbildung - neuronale Plastizität - Eisen-export)
-> Assoziiert mit der Alzheimerschen Krankheit

APP (β-Amyloid Precursor Protein) wird durch Presenilin (γ-Secretase) im Transmembran-Segment gespalten
-> Aβ (unlöslich, bildet Amyloid)(Amyloid Placques) -> Alzheimer

PP is cleaved within its transmembrane segment, releasing one peptide fragment into the extracellular space of the brain and another into thecytosol of the neuron. In Alzheimer's disease, the extracellular fragments accumulate in excessive amounts and aggregate into filaments that form amyloid plaques, which are believed to injure nerve cells and contribute to their loss.

1. Mehr APP (codiert auf Chromosom 21 à Trisomie 21 (Down's syndome)
2. Mutation in Präsenilin (Teil des γ-Secretase Komplexes)

- Inhibitoren von β-Secretase: Aber: β-Secretase ist an der Ausbildung der Myelinscheide beteiligt und Muskelspindeln!
- Verhinderung der Aggregation von Aβ

von Drosophila bis Mensch: Ausbildung des Embryos: Glieder, Richtung und Orientierung des Wachstums
Defekte beim Erwachsenen: Ausbildung von Krebs

(A) In the absence of a Wnt signal any cytosolic β-catenin becomes bound by the APC-axin-GSK-3β degradation complex. In this complex, β-catenin is phosphorylated by GSK-3β, triggering its ubiquitylation and degradation in proteasomes. Wnt-responsive genes are kept inactive by the Groucho corepressor protein bound to the gene regulatory protein LEF-1/TCF. (B) Wnt binding to Frizzled and LRP activates Dishevelled by an unknown mechanism. By an equally mysterious mechanism, which requires casein kinase 1, this leads to the inactivation of GSK-β3 in the degradation complex. As a result, the phosphorylation and degradation of β-catenin is inhibited, and β-catenin accumulates in the cytoplasm and nucleus. In the nucleus, β-catenin binds to LEF-1/TCF, displaces Groucho, and acts as a coactivator to stimulate the transcription of Wnt target genes.

Kleine, hydrophobe Signalmoleküle können die Zellmembran passieren. Sie binden an intrazelluläre Rezeptoren: sog. Nucleäre Rezeptoren

Die Bindung des spezifischen Liganden an einen nukleären Rezeptor resultiert in einer massiven Konformations-Änderung

Nach der Konformations-Änderung:
- Inhibitorische Proteine dissoziieren
- Der Rezeptor bindet mit seiner DNABindungsdomäne an die DNA (am Rezeptor-Bindungs-Element)
- Die Coactivator-Proteine binden

Eicosanoide sind Verbindungen, die sich von mehrfach ungesättigten Fettsäuren ableiten. Sie werden durch Modifikation des 20 Kohlenstoffatome aufweisenden Grundgerüsts der Arachidonsäuresynthetisiert.
Eicosanoide sind Gewebemediatoren (Lokalhormone), die an einer Reihe von physiologischen undpathologischen Prozessen beteiligt sind. 

Die Bildung von Eicosanoiden beginnt mit der Freisetzung der Vorläufer-Fettsäure (Arachidonsäure, 20 C-Atome) aus membranständigen Phospholipiden. Dieser Schritt wird durch die Phospholipase A2 katalysiert. (Der exakte Mechanismus der Aktivierung der Phospholipase A2 ist noch nicht bekannt)

Physiologische Funktionen von Eicosanoiden: Signalübertragung

Prostaglandine:
• Entstehung von Schmerz und Fieber
• Entzündungen
• Regulation mehrerer Fortpflanzungsfunktionen,
     u.a. von Geburtswehen
• Regulation des Blutdrucks

Thromboxane:
• Blutgerinnung

Leukotriene:
• Mediatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen, indem sie u.a. die Blutgefäße erweitern, die Permeabilität der Gefäße erhöhen und Fieber hervorrufen.

Fast alle Zellen können mindestens ein Eicosanoid herstellen

Liganden: können z.B.sein:
-Formyl-Peptide
-Complement Fragment C5a
-Interleukin
-Endothelin

s.B.

Nicht-steroidale Hemmung der Eicosanoid-Synthese: NSAIDs (Non-Steroid-Anti-Inflammatory Drugs)

- Schmerzmittel (Nicht-Opioid Analgetika)
- Fieber senkend
- Entzündungshemmer (höhere Dosis)
- Symptomatische Rheumatherapie

Nebenwirkungen:
Irritationen des Gastrointestinaltrakts, bis zu Magengeschwüren
  Mechanismus:
     -Hemmung der Synthese von Prostaglandin E2 -> Dadurch:
         - Mehr Magensäure Sekretion
         - Weniger Bicarbonat Sekretion

Nierenschäden
 -> indem die Arteriolen der Niere verengt werden (Prostaglandine würden sie erweitern, aber ihre Synthese ist ja gehemmt!)

s.B.

Kann man Wirkung und Nebenwirkungen trennen?
Es gibt 2 Cyclooxygenasen:
COX1: exprimiert in vielen Geweben, unter anderem in der Magenschleimhaut, Inhibition problematisch
COX2: hauptsächlich in Macrophagen, exprimiert als Folge einer Entzündung
-> seine Inhibition wäre gewünscht

Coxibe hemmen COX-2 selektiv, weil sie nicht in die Substratbindungstasche von COX-1 hineinpassen.

Dennoch: die klinischen Vorteile (weniger gastrointestinale Nebenwirklungen) der selektiven COX2 Inhibitoren sind bisher sehr fraglich
-> Möglicherweise ist die Funktionstrennung zw COX1 und COX2 nicht so eindeutig....
Einige COX2 Inhibitoren (Vioxx®, Merck) mussten vom Markt genommen werden wegen erhöhter Myokard-Infarktrisiken!
-> Negativer Effekt der Coxibe auf Myocardzellen, Prostaglandine schützen offenbar gegen Druckbelastung
-> Wissensstand heute: COX2 Inhibitoren inhibieren Produktion von Prostacyclin in Blutgefässen, welches Vasokonstriktion und Blutplättchen-Aggregation verhindern würde: Gefahr von Blutgerinnseln nach COX2 Inhibitor steigt.

Paracetamol / Acetaminophen

Paracetamol
- ist ein (partiell) COX-2 spezifischer Inhibitor
- sehr kurze Halbwertszeit im Körper (~2 Std)
  -> Patienten neigen zur Überdosierung
- Wird über Niere ausgeschieden, Oxidationsprodukte können dort (bei hoher Dosierung) Nierenschäden auslösen
- Hat gewisses Risiko auf cardiovaskuläre Probleme
- Wenig Effekt auf Magen

Wirkmechnismus:
- Paracetamol stört die Peroxidase Reaktion
- Andere COX-Inhibitoren kompetitieren mit Arachidonsäure
=>Paracetamol wirkt nicht in Geweben mit hohem Peroxidanteil

Autokrine Sekretion (von griechisch autós: „selbst“ und krinein: „trennen“, „abgeben“) ist ein Sekretionsmechanismus von Zellen, bei dem die abgegebenen Hormoneund hormonähnlichen Substanzen, zum Beispiel Wachstumsfaktoren, auf die absondernde Zelle selbst wirken. Voraussetzung ist, dass die Zelle Rezeptoren für die von ihr gebildeten Signalstoffe besitzt. Wie bei der parakrinen Sekretion und im Gegensatz zur endokrinen Sekretion gelangen die Hormone dabei nicht über das Blut zu ihrer „Zielzelle“, sondern wirken in direkter Umgebung.
-> Die Zelle, die die Substanz aussendet, hat den Rezeptor auch selbst

Als parakrine Sekretion (von griechisch para „daneben“; krinein „trennen“, „abgeben“) bezeichnet man den Sekretionsmodus von Zellen, bei dem die abgegebenenHormone und hormonähnlichen Substanzen (z. B. Wachstumsfaktoren) direkt auf Zellen in der unmittelbaren Umgebung wirken. Im Gegensatz zur endokrinen Sekretion gelangen die Hormone also nicht über das Blut zu ihren Zielzellen

Endokrine Sekretion (innere Sekretion, Inkretion): Abgabe der relevanten Substanzen ins Blutsystem (gegebenenfalls auch in kommunizierende Flüssigkeitssysteme wie Lymphe oder Liquor). Bei auf diese Weise sezernierten Stoffen handelt es sich meist um Hormone oder regulierende Mediatoren.
-> Endokrine Hormone werden über die Blutbahn auf den ganzen Organismus verteilt.
  ->Spezifität wird durch die differentielle Expression des spezifischen Hormonrezeptors in den Geweben erzielt.

Extrazelluläre Signale können sowohl schnell wirkende als auch langsam wirkende Prozesse auslösen.

-> Verschiedene Typen von Zellen können auf das gleiche Signalmolekül auf unterschiedliche Weise reagieren
  -> Verschiedene Zelltypen sind mit unterschiedlichen intrazellulären Signalübermittlungsmolekülen ausgestattet

Signale müssen auch wieder gelöscht werden
-> Moleküle mit kurzer Lebensdauer (t) eignen sich besser zum An- und Abschalten

(Hormone sind Signal- und Botenmoleküle, die der Regulation der verschiedenen Körperfunktionen dienen. Sie können von hormonbildenden Zellen in das umliegende Gewebe (parakrine Sekretion) oder in die Blutgefäße abgegeben werden (endokrine Sekretion). )

Proteine, Peptide, ASminosäuren-Derivate, Fettsäuren-Derivate, Cholesterin-Derivate, Gas

(Wachstumsfaktoren, kurz GF, sind Proteine, welche die Zellproliferation und/oder die Differenzierung von Vorläuferzellen (Progenitorzellen) bzw. Stammzellen zu somatischen Zellen beeinflussen.)

Proteine, Peptide

(Zytokine sind vom menschlichen Körper produzierte regulatorische Eiweiße (Peptide), die der Steuerung der Immunantwort dienen.)

Proteine, Peptide

(Chemokine sind eine Gruppe von Signalproteinen bezeichnet, welche verantwortlich für die sog.Chemotaxis von verschiedenen Zellen sind.

Als Chemotaxis wird eine durch Ausschüttung bzw. Bildung von Botenstoffen (Chemokine) hervorgerufene Anlockung von Zellen des Immunsystems (z.B. Leukozyten) an den Ort einerentzündlichen Reaktion bezeichnet.)

Proteine, Peptide

(Neurotransmitter sind biochemische Stoffe, welche Reize von einer Nervenzelle zu einer anderen Nervenzelle oder Zelle weitergeben, verstärken oder modulieren.)

Aminosäuren, Aminosäuren-derivate

(Ein Neuromodulator ist eine chemische Verbindung, die die Aktivität des Nervensystems beeinflusst. Sämtliche neuronalen Regulationsprozesse sind auf die Gegenwart solcher Substanzen angewiesen. )

Peptide

Oberflächenmoleküle, Zelloberflächenmoleküle, Sammelbezeichnung für Moleküle, die auf der Oberfläche von Zellen (auf bzw. in der Zell-Membran) lokalisiert sind. 

Proteine

Wasserlösliche Signalmoleküle können die Zellmembran nicht passieren. Sie binden an Zelloberflächen-Rezeptoren.
->Rezeptor-Aktivierung auf der extrazellulären Seite führt zu einem intrazellulären Signal.

Hydrophobe Signalmoleküle können (meist) die Zellmembran passieren. Sie binden an intrazelluläre Rezeptoren.

s.B.