10 Stoffwechsel - Jelezarov

Gluconeogenese ist die Neubildung von Glucose aus Stoffen die keine Kohlenhydrate sind.

Glucose ist universeller Brennstoff in allen Organismen. Verbraucht werden pro Tag ca. 120-140 g im Gehirn und 40 g im Nebennierenmark. Mehr als die Hälfte von diesem Verbrauch wird durch Glykogenspeicher (in Muskeln und Leber) gedeckt; bei Hunger oder intensiver Muskelarbeit ist dieser Vorrat jedoch schnell aufgebraucht. Mit der Gluconeogense ist der Organismus unabhängig von der Kohlenhydratzufuhr mittels Nahrung.

Die Wichtigsten Ausgangsstoffe der Gluconeogenese sind C3-Körper (Lactat, Pyruvat, Glycerin) sowie aus AS entstehende C4-Körper (α-Ketoglutarat, Succinyl-CoA, Fumarat, Oxalacetat). Nicht möglich bei Säugern ist die Bildung von Kohlenhydraten aus Fettsäuren.

Weitere Aufgaben der Gluconeogenese (neben der Energieversorgung) sind:

• Neusynthese von Glucose aus überzähligem Lactat
• Lieferung von Bausteinen für die Synthese von Heteroglycanen

Alle Schlüsselenzyme der Gluconeogenese

• Pyruvat-Carboxylase

• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

• Fructose-1,6-Bisphosphatase

• Glucose-6-Phosphatase

werden nur in der Leber und in der Niere (ein wenig im Darm) exprimiert; Die Gluconeogenese findet also nur dort statt. 

Obwohl ähnlich, handelt es sich nicht um den identischen Stoffwechselweg in umgekehrter Richtung. Die drei irreversiblen Schritte der Glykolyse werden in der Gluconeogenese mithilfe separater Enzyme umgangen; diese Reaktionen sind ebenfalls irreversibel. Da beide Wege die selben Metaboliten verwenden ist eine reziproke Regulierung notwendig.

Bei der Umwandlung von Pyruvat zu PEP werden mehrere Schritte durchlaufen, wobei die Metaboliten zwischen Mitochondrium und Cytosol ausgetauscht werden

Chemisch passiert in dieser Umgehungsphase folgendes:

1. Pyruvat wird in die Mitochondrien transportiert

2. Das Mitochondriale Enzym Pyruvat Carboxylase setzt Pyruvat zu Oxalacetat um (Cofaktor: Biotin) (Selbe Reaktion, welche beim Citratzyklus aus Pyruvat Oxalacetat produziert). Dabei wird ein ATP verbraucht.

3. Oxalacetat wird zurück ins Cytosol gebracht (wo die restliche Reaktionen der Gluconeogenese ablaufen). Die innere Mitochondrienmembran ist undurchlässig für Oxalacetat; Der Export geschieht über einen Umweg:

   1. Reduktion von Oxalacetat zu Malat durch die mitochondriale Malat-Dehydrogenase

   2. Transport von Malat über die Membran (mittels Carrier)

   3. Rückoxidation von Malat zu Oxalacetat durch die cytosolische Malat-Dehydrogenase

4. Entstehung von PEP aus Oxalacetat unter Verbrauch von einem GTP

Bei dieser Reaktionsabfolge muss beachtet werden:

• Die Reaktion Pyruvat → PEP verbraucht 2 ATP; die Reatkion PEP → Pyruvat (Glakolyse) hingegen nur 1 ATP

• Der zweistufige Weg Pyruvat → PEP ist praktisch irreversibel

• Der Stofffluss Pyruvat → PEP wird erleichtert: in der Decarboxylierung von Oxalacetat zu PEP wird ein CO2 frei, in der Pyruvat-Carboxylasereaktion wird ein CO2 an Pyruvat addiert

• Die Kombination aus mitochondrialer- und cytosolischer Malat-Dehydrogenase entspricht dem Transport eines NADred aus dem Mitochondrium ins Cytosol; Dies fördert die Gluconeogenese, da NADred in der Reaktion 1,3-Bisphosphoglycerat → Glycerinaldehyd-3-phosphat gebraucht wird

Von PEP bis Fructose-1-6-phosphat sind die Reaktionen reversibel und verlaufen in beide Richtungen.

Diese Reaktion wird durch die Fructose-1,6-bisphosphatase (Cofaktor: Mg2+) katalysiert. Die Reaktion ist eine irreversible Hydrolyse des C1-Phosphats, wobei das Phosphat nicht auf ein ADP übertragen wird (keine ATP Bildung).

Katalysiert durch das Enzym Glucose-6-phosphatase (Cofaktor: Mg2+) wird die Phosphoesterbindung in Position 6 der Glucose hydrolytisch abgespalten (wiederum ohne transfer der phosphorylgruppe auf ADP).