SMPP Sem 2

MCH: Hämoglobin-Konzentration / Erythrozytenzahl in pg
MCV: Hämatokrit/ Erythrozytenkonzentration in fl
MCHC: Hämoglobinkonzentration / Hämatokrit in g/l

Hkt: Zentrifugieren, ablesen vom Glasröhrchen in l/l
5 Minuten, 10000-20000g


Hämoglobin: Spezielles Absorptionsspektrum, Spektralphotometer -> Lambert Beerches Gesetz: E= ecd
= Extinktion bei 546nm *36,77 in g/dl

OxyHb: Absorptionspeak bei 576 + 540nm
DesoxyHb: bei 560nm
=> Unterschiedliche Absorptionsmaxima
=> OxyHb: Hellrot; DesoxyHb: Bläulich Rot

=> Pulsoximetrie: 1972, Takuo Aoyagi -> Misst O2 Sättigung -> Bestimmung Anteil OxyHb an GesamtHb
Funktionelle Sauerstoffsättigung: GesamtHb = DexoxyHb + OxyHb
Fraktionelle Sauerstoffsättigung: Einbringen MetHb + COHb
Sauerstoffsättigung SpO2 = OxyHb / GesamtHb
Absorptionsspektrum ~ HbArt => Messung

Desoxyhämoglobin: Zweiwertiges Eisen, kein Ligand, Absorptionspeaks: 428, 555; Farbe: purpur
Oxyhämoglobin: Zweiwertig, Ligand: O2; 414, 540, 576 -> hellrot
Kohlenmonoxidhämoglobin: Zweiwertig, CO, 419, 539, 568 -> kirschrot
Methämoglobin: Dreiwertig, OH-; 404, 500, 540, 576 -> braun
Cyanohämoglobin: Dreiwertig, CN-, 418, 546 -> braunrot / rost

-> Absorption in 2 Wellenlängen mit großen Unterschieden der Hb-Formen
-> Ermittlung Intensitätsverhältnis -> Vergleich Kalibrierkurve -> SpO2
Kalibrierkurve bis 70%, danach extrapoliert
Normal: 94-98% -> Kein Unterschied ob 50 oder 60%

Absorption bei 660 und 940nm, R = I940/I660

Absorption Gewebe und venöses Blut konstant, Absorption arterielles Blut Schwankend -> Pulsbestimmung

2,3 BPG Bildung, Umgehung einer ATP Synthetisierenden Reaktion der Glykolyse
(1,3BG -> 3PG + ATP über PG Kinase)
=> 1,3BPG -> 2,3BPG über 2,3BPG Mutase -> 3PG über 2,3BPG Phosphatase
=> Energiereicher Säureanhydrid 1,3BPG, Energiearmer Ester 2,3BPG
=> Gewinnung von 2,3BPG
=> Senkung der Sauerstoffaffinität im Gewebe um etwa 58% => Effektivere Sauerstoffabgabe im Gewebe, bei unverändert hoher Affinität in der Lunge
=> 2,3BPG bindet DesoxyHb => Stabilisierung der T Form -> Verbindet beide beta Ketten -> Stabilisierung der Wechselwirkungen
-> Abnahme der Wechselwirkungen ~ O2 Bindung
(BPG löst sich bei Bindung O2 an 1. beta UE, bindet aber direkt wieder bei Abgabe des Sauerstoffs beider beta UE
Reihenfolge Oxygenierung: Alpha 1, 2 Beta 1,2
OxyHB im Gewebe -> niedriger pO2 -> Abgabe des O2 -> Bindung 2,3BPG -> Stabilisierung T Form -> Erleichterung Sauerstoffabgabe und Verhinderung Re-Uptake
Lunge: DesoxyHb -> Hoher pO2 -> Langsame Bindung O2 -> Koorperativer Effekt, Lösen 2,3BPG, Erleichterte O2 Aufnahme

pH: Protonen binden AS Seitenketten + Stabilisierung der T-Form => Abnahme Sauerstoffaffinität mit sinkendem pH Wert => Bohreffekt

Carboanhydrase:
Gewebe: CO2 gelangt in den Ery, reagiert mit H2O über Carboanhydrase zu H2CO3 -> Zerfällt zu HCO3- und H+
H+ bindet Hb -> Verringert O2 Affinität -> Abgabge Sauerstoff ins Gewebe
Lunge: Hoher Sauerstoffpartialdruck, Kompensation, O2 bindet Hb, Protonen lösen sich, Gleichgewicht Richtung H2CO3, Carboanhydrase -> CO2+H2O -> Ausschleusen von CO2
Währenddessen: Austausch HCO3- + Cl- ~ Konzentrationsgefälle
Carboanhydrase: CO2 + H2O <-> (CA) H+ + HCO3-
-> Essentiell für den CO2 Transport im Blut (Großteil des CO2 im Blutes als HCO3-, 5-20% bindet an N Terminale Peptidenden, 5% ca physikalisch als CO2 gelöst)
-> Enthält Zink als Katalytisch aktives Metall (Komplexbindung an 3 Histitidin)
=> Zn2+-OH + CO2 -> Zn2+-OHCOO + H2O -> Zn2+-OH- + HCO3- + H+

Methämoglobinreduktase:
Hohe Sauerstoff und Eisenkonzentration => O2 + Fe2+ -> Fe3+ + O2-Radikal
=> Met Hb => Keine Sauerstoffbindung
=> Erhöhung der Sauerstoffaffinität durch MetHb Reduktase
Erythoides Enzym, das MetHb reduziert, Konzentration im Blut <1%, Reduktionsmittel NADH2 aus Glykolyse
Glyzerinaldehyd 3 P -> Glyzerat-3-P (Glyzerinaldehyd3P Dehydrogenase) NAD -> NADH+H (Met Hb Reduktase) HbFe3+ -> Hb Fe2+
Früh/Neugeborene verstärkte MetHb Bildung
Met Hb Konzentration: 20% Zyanose, 30% Braunfärbung, 45% Übelkeit, 70% Verwirrtheit, Kollaps, >70% Tod

Hohe Oxidative Belastung in Erys
Hoher O2 Gehalt von 20mM: 20nM HbMonomer/Ery -> 1Mol HbMonomer bindet 1 Mol O2, 98% O2 Sättigung
vgl: Andere Zellen 250µM O2
+ Hohe Fe2+ Konzentration, 20mM: 20mM HbMonomer / Ery, 1 Mol Hb trägt ein 1 Mol Fe2+, HbFe2+ oxidiert zu HbFe3+ + e-, O2 + e- -> O2-Radikal (Superoxidation)
=> Ständige hohe oxidative Belastung -> Notwenigkeit effizientes antioxydatives Schutzsystem
Sauerstoffradikale: Sauerstoff + e- -> O2- Radikal (Superoxidradikal)
O2-R + O2-R +2H+ -> O2 + H2O2 Wasserstoffperoxid
OH Radikal: Hydroxylradikal

Antioxidative Schutzsysteme im Erythrozyten
NADPH+H+ unabhängig: KAT; SOD
Abhängig: Oxidativer Pentosephosphatweg -> Glutathionabhängig / Thioredoxinabhängig
Oxidativer Pentosephosphatweg: Gewinnung 2 Mol NADPH+H+ aus 1 Mol Glucose -> Reduktionsäquivalent für oxidativen Schutz
GSH Abhängig: GSH = Glutathion: Glu-Cis-Gly, Biosynthese in Erys unter ATP Verbrauch
1. Glutathionperoxidase: ROOH + 2GSH -> ROH + GSSG (Disulfidbrücke) + H2O
-> Selenoenzyme, katalytisch aktives Se-Cystein, Redoxwechsel des Serins während der Reaktion -> Reduzierung Peroxide zu ungefährlichen Alkoholen
2. Glutathionreduktase: GSSG + NADPH+H+ -> 2GSH + NADP
-> Flavinenzym, 2 identische 50kDA UE, Elektronenfluss: NADPH+H+ -> FAD -> GSSG, Gewinnung NADPH+H+ aus Pentosephosphatweg

H2O2 -> H2O (GSH Peroxidase) GSSG -> GSH (GSH Reduktase) NADP -> NADPH+H+ (Glu-6-P-DH) Glu-6-P -> 6-P-Gluconat, Gewinnung Glu6P aus Glucose + Hexokinase

Peroxiredoxine: Evolutionsbiologisch sehr alte Enzyme,
Substrate: H2O2, ONOO-, ROOH (Wasserstoffperoxid, Peroxinitit, Hydroperoxide)
PRX werden selbst an einem Cysteinrest oxidiert
Wiederherstellung urprünglicher Zustand durch gleichzeitige Oxidation eines Thiols (meist Thioredoxin)
ROOH + PRXred -> ROH  + PRXox + H2O

Thioredoxine: kelien Proteine mit etwa 100 AS + Disulfidbrücke im aktiven Zentrum
Elektronenübertragende Kofaktoren in allen Organismen, Reduzierte Formen agieren enzymatisch als Oxidreduktasen
2 Formen, Cytoplasma und Mitochondrien
PRXox + TRXred -> PRXred + TRXox

H2O2 -> H2O; PRXSHSH -> PRXS-S, TRXSHSH -> TRXS-S (Thioredoxinreduktase) NADPH+H+ -> NADP (Glu-6-P DH) Glu 6 P -> 6-P-Gluconat
=> Peroxiredoxin - Thioredoxinsystem

NADPH unabhängig:

Superoxiddismutase SOD:
2O2-Radikale + 2H+ -> 2H2O2 + O2
- Cu/Zn bzw Fe/Mn Enzyme in verschiedenen Isoformen
Entgiftet im Ery Superoxid, das bei HbOxidation entsteht
Pathologie: Amylotrophe Lateralsklerose

Katalase: 2H2O2 -> 2H2O + O2
-> entgiftet H2O2, Folgereaktion zu SOD
1 Häm =/= 1 NADPH+H+ / Monomer (Notwendigkeit)
O2 Bildung bei Wunddesinfektion mit H2O2 Schaum
Schutz gegen Infektionen mit anaeroben Bakterien (Gasbrand)

Erythrozytenkonservierung: Ziel: ATP + NADPH+H+ Spiegel in der Zelle möglichst lange konstant halten
-> Vermeidung Übersäuerung und Membranschäden
SAGM: Salin, Adenin, Glucose, Mannitol => Hyperton?
PAGGSM:Phosphat, Adenin, Glucose, Guanin, Saline, Mannitol => Isoton, Puffersystem, das starkes Absinken des pH Wertes bei starker Laktatakkumulation verhindern soll
Bestandteile:
NaCl: 8,8 -> Osmolarität
Glucose: 9,0 -> Substrat für Glykolyse und oxidativen Pentosephosphatweg
Adenin: 0,2 -> Substrat für ATP Synthese (Bergungsstoffwechsel)
Guanin: - -> Hemmt Adeninabbau
Mannitol: 5,3 -> Osmolarität, Radikalfänger (Schutz Membranlipide, Antihämolytisch)
Na2HPO4- / Na2H2PO4-: - -> Säure/ Base Puffer
pH: 5,5 -> Glykolysehemmung

Erythrozytenkonzentrat: Gewinnung aus Vollblut + Citrat durch Zentrifugieren
Lagerung bei 4*C in speziellen Kühlschränken, Verfallsdatum nach ca 42 t
Konserve: Abfallen des pHs durch Laktatanstieg
Folgen: Hemmung der Phosphofructokinase -> 2,3 BPG sinkt, ATP sinkt, NADPH+H+ sinkt

In Vivo: TF bindet Calcium, + Aktiviert VII, bindet VIIa
Aktiviert weitere VII, Aktiviert FIX + FX
FIX bildet einen Komplex mit VIIIa, FIXa, PL, Calcium + Aktiviert FVII + FX (Positive Verstärkung / Rückkopplung)
FXa bildet Komplex mit FVa, Xa, PL, Calcium -> Aktivierung Prothrombin zu Thrombin
Thrombin aktiviert XI zu XIa -> Verstärkte Aktivierung XIa
Aktiviert VIII zu VIIIa (-> Komplex IXa); Aktiviert V zu Va (-> Komplex mit Xa)
Aktiviert Thrombozyten, Aktiviert TAFI,
Aktiviert Fibrinogen zu Fibrin
Aktiviert XIII zu XIIIa -> Fibrinnetz

Faktor IX: Vit K ab. in der Leber synthetisiert, 12 gamma Carboxylglutaminsäurereste, 5 mg/l Plasmakonzentration, HWZ 25h
-> Serinprotease, IXa bildet Komplex mit TF, Calcium, VIIa, VIIIa + Zellmembran -> Endogene Tenase
-> Aktiviert FX + FVII
Faktor X: Vit K ab in Leber produziert, 11gammaCGSR, PK: 8-10mg/l, HWZ 43h
-> Serinprotease, Xa bildet Komplex mit Calcium, Va + Zellmembran
-> Prothrombinaktivator -> Aktiviert Prothrombin + FVII
Thrombin: FII, Vit K abh in Leber synthetisiert, 10gammaCGSR, Pk: 110-212mg/l, HWZ 57h
Serinprotease -> Spaltet Fibrinogen zu Fibrin
Fibrinogen: In Leber synthetisiert, in alpha Granula gespeichert, PK 1,6-4g/l, HWZ 3-5 t
Thrombin spaltet Fibrinopeptide -> Polymerisiserungsstellen werden frei
Fibrinogen -> Fibrinmonomer -> Polymerisierung (H-Brücken, nicht kovalent) -> Fibrinpolymer
-> FXIIIa: Transglutaminase -> Kovalente Bindungen: Lys + Gln -> Lys-Gln + NH3, kovalente Verbindung

In Vitro: Endogener Weg / Intravasal: Aktiviert durch fremde Oberflächen / aktivierene Oberflächen, Kallikrein
XII durch PK, K, HMWK -> XIIa, aktiviert XI zu XIa, aktiviert IX -> Komplexbildung
Exogener Weg, von außen, extrinsisch, über TF:
TF aktiviert VII, bildet Komplex VIIa, TF, PL + Calcium
-> Gemeinsamer Weg: Beide Wege aktivieren X, Komplexbildung Va, Xa, PL + Calcium, Aktivierung Thrombin, wie oben...
=> Veraltet, alleinig diagnostischer Stellenwert, In Vivo: Wechselbeziehungen
Endogen: pTT, Exogen: Quick, Gemeinsamer Weg: Thrombinzeit

ATP, ADP, Purine: Gespeichert in gamma Granula, Ausschüttung bei Aktivierung
Bindung an Purinrezeptoren P2Y1 und P2Y12
-> Aktivierung weiterer Thrombozyten -> Reversible Aggregation, Freisetzung TxA2, Serotonin und Adenin -> Irreversible TZ Aggregation

Serotonin: Aminosäurederivat, bindet an Oberflächenrezeptoren
Synthese aus Tryptophan, Freisetzung bei Thrombozytenaggregation -> Vasokonstriktion + Thrombozytenaggregation

PAF: Lipidhormon, bindet Oberflächenrezeptor, Synthese aus Phosphatidylcholin (Speicher), Freisetzung bei Thrombozytenaggregation -> Wachstumsfaktor, Wundheilung,

TxA2: Spontane Synthese bei Aktivierung, keine Speicherung
-> Aggregation, Vasokonstriktion, Thrombusbildend, Reguliert Thrombozyten
-> Bindet an TxA2 Rezeptor (TPalpha)

Thrombopoiese: Myeloische Zellreihe -> Megakaryoblast -> Megakaryozyt -> Proplättchen -> Blutplättchen durch Thrombopoietin, Megakaryozyt Polyploid, Achtfacher Chromosomensatz (DNA Replikation ohne anschließende Zellteilung) -> 8 Proplättchen -> 1000 Thrombozyten (Abschnürungen)
Thrombozytenstruktur: Linsenförmige Zellen ohne Zellkern, ca 2µm Durchmesser

Zellorganellen: Intrazelluläre Membran (Kanalsystem), Membrancytoskelett (Mikrotubulusring, Actin, Myosin), funktionelle Mitochondrien, Ribosomen: Begrenzte Proteinbiosynthese
-> Alpha, gamma und delta Granula, Delta => Lysosomenäquivalent
Thromboyztenfunktion: Hämostase, Entzündung, Phagozytose, Wundheilung + Zelldifferenzierung

Stoffwechsel: Ruhestoffwechsel: Glucose als dominierendes Substrat, aerober Stoffwechsel (Mitos), Rudimentäre PBS (Fibrinogen) => Selbsterhaltung (10t)
Aktivierung: Bei Kontakt mit subendothialer Matrix -> Veränderte Membranstruktur (Phosphatidylserin), Umorganisierung des Cytoskeletts (Shape Change), Glykogenolyse, Glykolyse, OPP Weg, Mediatorsynthese: TxA2 + PAF, Degranulierung (Mediatorfreisetzung), Aggregation und Kontraktion -> Zelltod

Vgl:
Thronbos, Erys, Leukos:
Stoffwechsel: aerob, anaerob, aerob
Dominantes Substrat: Glucose / Glykogen, Glucose, alle üblichen Energiequellen
Transkription: Keine, Keine, Normal
Translation: Eingeschränkt, Keine, Normal
Zellteilung: Abschnürung (in vitro), keine, Normal (Klonare Antwort)
Lebensdauer: 10t, 120t, Unterschiedlich

Vitamin K: Phyllochinon: Gamma Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren (+Calzifizierungsprozesse im Knochen) -> Ermöglicht Calciumwechselwirkung

Proteingebundenes Glutamat von Beispielsweise Gerinnungsfaktoren FX, IX, VII, II, aber auch Protein C und S
R-CH2-COOH
+ O2 + CO2
Über die Carboxylase (Co Faktor Vit K) zu Protein gebundenes Carboxylglutamat R-CHCOOH-COOH + H2O
-> Erhöhung negativer Ladungsdichte -> Verbessert Calcium Interaktion an Phospholipiden (Negative Phospholipide auch Calciuminteraktion)
Bei der Reaktion reagiert Vit K Als Hydrochinon zu Epoxid
-> Reduktion über Epoxidreduktase -> Chinon -> Redukation über Chionreduktase -> Hydrochinon unter NADPH+H+ Verbrauch

Genaue Reaktion: VitK Hydrochinon + O2 -> Vit K Alkoxid -> Neutrophiler Angriff auf gamma C Atom des Glutamatrestes
-> Vit K Epoxid + H2O + RCH- - COO-
-> Carboxylase: RCH- - COO- + CO2 -> RCHCOO- - COO-

VIt K Antagonisten: Cumarinderivate, verdrängen Endogenes Vitamin K aus dem Regelkreiszyklus -> Verhinderung gamma Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren -> Keine Calciumbindung

Thromboxansynthese: TxA2 = Eukosanoid, welches bei Thrombozytenaktivierung neu synthetisiert wird aus Arachidonsäure

Membranphospholipide -> P Lipase A2 -> Arachidonsäure -> 12-Lox +O2 -> 12HETE
/ -> COX1/2 + O2 -> TxA2 + PGI2
Gleichgewicht TxA2 + PGI2
TxA2: Thrombozyten, Proaggregatorisch, Vasokonstriktiv, Thrombusbildend
PGI2: Endothelzellen, Antiaggregatorisch, Vasodelativ, Thrombolytisch

Inaktivierung / Ausscheidung:
Inaktivierung von TxA2: Hydrolyse des Oxalrings zu TxB2 + Oxidation zu Dehydro TxB2 + Renale Ausscheidung
Omega Oxidation + Omega terminale Seitenkettenverkürzung der FS Kette als zusätzliche Metabolisierungswege

Thrombopenie: <100000/µl, Klinisch leichte Blutungen: <30000-50000/µl, Gehäufte spontane Blutungen: <10000-20000/µl
Klinische Zeichen:
Petechien: Punktförmige Hauteinblutungen
Purpura: Kleinflächige Hauteinblutungen
Ekchymosen: Kleinflächige fleckenförmige
Sugillation: (Klein)flächig
Suffision: (Groß)flächig
Hämatome: Blutergüsse

Anamnese: Familienanamnese
Vorheriges Auftreten, PostOP, Zahnarzt, Nasenbluten, Verletzungen, Regelblutung stark (>10Tampons auf >6t)?
Blutungsort: Gelenk?
Verzögerte Blutung, Koagulopathie / Sofort: Thrombozytär / Vaskulär
Medikamente: ASS, Herparin
Grunderkrankungen: Leukämie, Hepatitis, Niereninsuff, Autoimmun, Schwere Infektionen
Blutungsneigung (Hämorrhagische Diatese) wahrscheinlich:
Hämotomneigung, Hämatome >5cm, Stammbereich, Sugilationen
Petechiale Blutungen, Spontane Blutungen (Gelenke, Muskel ohne Trauma)
Rezidivierendes Nasenbluten (Epistaxis) beider Nasenlöcher
Inadäquate Blutung: HB wirksame gyn nicht erklärbare Menstruationsblutung, ungewöhnliche PostOP Blutungen, Blutungen >5cm bei kleinen Verletzungen
Unwahrscheinlich: Postmenstruelle Blutungsneigung, Hämatomneigung begrenzt auf Extremitäten, Einseitiges Nasenbluten

Vaskuläre Störungen: Petechien, Purpura
Thrombozytäre Störungen: Petechien, Purpura, (Hämatome)
Koagulopathie: Ekchymosen, Suffisionen, Hämatome, Gelenkeinblutungen / Weichteileinblutungen, Schleimhauteinblutungen
Rumpel-Leede-Zeichen: Bei Vaskulopathie, Petechien nach Anlegen Staumanshette
DD: Teleangioektasen: Wegdrückbar

Bildungsstörung -> Leukämie / Lymphom

Klonare Expansion Hämatopoietischer Progenitorzellen im Knochenmark
-> Leukozytose bei funktioneller Neutropenie
-> Infektion / Leukostase (Lunge)

-> Gerinnungsstörung durch gerinnungsaktive Substanzen aus Blasten

-> Verdrängung der physiologischen Hämatopoiese: Anämie / Thrombopenie -> Blutung

-> Blastäre Infiltration von Organen

Thrombozytopenie im Zitratblut / Blutausstrich: Nein: EDTA Inzudierte Pseudothrombozytopenie, Reines Laborphänomen
Ja: Thrombozytopenie: Bildungsstörung: zB Knochenmarkinfiltration durch Leukämie / Lymphom, VitB12 Mangel, Knochenmarktoxizität durch Medizkamente
Erhöhter peripherer Verbrauch: zB Immunthrombozytopenie

Idiopathische Thrombozytopenische Purpura -> Immunthrombozytopenie
1. Primäre ITP: Keine Grunderkrankung bekannt
Neu Diagnostiziert: Häufig nach Infektionen (Adoleszenten), bis 80% Spontanremission nach 3-6 Monaten
Persistierende ITP: bis 3-6 Monate nach Diagnose
Chronische ITP: >12M nach Diagnose (Spontanremission unwahrscheinlich)
2. Sekundäre ITP: Ursache bekannt:
Lymphome, Autoimmunerkrankung, Medikamene, Infektionen, Impfungen, ua...
3. Immunologisch, aber nicht als ITP bezeichnet: HIT, Posttransfusionspurpura, Schwangerschaftsassoziiert
4. Weitere nicht immunologische Verbrauchsthrombopathien: TTP / Hkt, Verbrauchskoagulolopathie, Splenomegalie

Inzidenz: 3-6 Fälle / 100000 / Jahr
Prävalenz: ca 20 Fälle / 100000
-> 30% Asymptomatisch, Letalität 1-4% ~ Alter, Tod durch Blutungen + Therapiefolgen
-> Erhöhtes Risiko bei refräkterer ITP (bis 10%)

Pathogenese: Autoantikörper, meist IgG, 25% IgM
Häufig: Antikörper gegen GPIIb-IIIa
Selten: GPIbIX, GPIaIIIa
Sequestation im Mileu von Milz und Leber
Überlebensdauer der Thrombozyten -> Wenige Stunden
-> Gesteigerter peripherer Abbau -> Immunsuppression / Blockierung, Monozyt-Makrophagen.System
Megakaryopoiese vermindert: Stimulation der Megakaryogenese durch TPO
Rezivierende Megakaryopoiese: Serum: Verminderte TPO Spiegel -> Verminderte Stimulation der Megakaryopoiese
oder: Inhibition von Megakaryozyten durch Antithrombozytokine Antikörper

=> Im Zuge einer Infektion, Antikörperproduktion des Körpers, '
AK Bindet Erreger über FC Fragment -> FC Rezeptor der Makrophagen
-> FC Rezeptor auf Thrombozyten -> Aggregation mit Antikörper und Erreger
-> Abbau durch Makrophagen / Monozyten in der Milz + Leber -> Antigenrepräsentation -> Immunreaktion gegen Thrombozyten, vorallem GPIIb-IIIa
Bestehende Antikörper gegen Thrombozyten nach Abklingen der Infektion -> Absinken Thrombozytenzahl, Lebensdauer wenige Stunden, Hyperregeneration
Eventuelle Remission nach 3-6 Monaten

Thrombozytenwerte: Normal: 150000-400000/µl
TZP: < 150000/µl
Klinisch leichte Blutungen <30000-50000/µl
Spontane Blutungen <10000-20000/µl
Blutausstrich: 10x100 -> 1 Thrombozyt -> 20000/µl

-> Gestörte Primäre Hämostase mit verlängerter Blutungsneigung
Klnische Symptome: Petechien, Hämatome, Bagatelltraumata
Schleimhautblutungen, Gastrointestinale Blutungen, Nasenbluten

24000/J sympt. TBT
30000/J Oberflächliche BVT
40000/J tödliche Lungenembolien

Pathogenese: Virchow Trias:
Störung der: Gefäßwand (Entzündung, Trauma, Arteriosklerose),
Blutstrom (Wirbel durch Varizen, Strömungsverlangsamung bei Herzinsuff...) durch Bettlägerigkeit, Immobilisation, Sitzen, Schwangerschaft, Varikosis, Mechanische Behinderung des Abflusses (Kleidung, Tumor, Adipositas)
Blutzusammensetzung (Ungleichgewicht Gerinnung und Fibrinolyse) bei Exikose, Ovulationshemmer

Thrombozytenrisiko / Disposition:
Genetische Risikofaktoren: AT Mangel, PC/PS Mangel, Faktor V Leiden, Prothrombinmutation
Erworbene Risikofaktoren: Alter, vorherige Thrombose, Malignom, Übergewicht, Varikkosis, LA/APA
-> Immobilisierung / EIngeschränkte Motilität + Exposition ua akute internistische Erkrankung, Apoplex, chirurgischer Eingriff, Hormoneinnahme, Medikamente, Schwangerschaft, Trauma, IVK
-> Tiefe Beinvenenthrombose -> Lungenembolie

Symptome: Akut: Schmerzen, Schwellung (Phlegmasien), Dyspnoe, Rechtsherzversagen, Parästhesien, flüchtige Ödeme, Schmerzen, schwere / Spannungsgefühl, ziehender Schmerz, Muskelkater, Pratt Warnvenen, Überwärmung
Payr Zeichen, Meyer Zeichen, Lowenberg-May Zeichen, Homans Zeichen, Prattzeichen, Druckschmerz, BSG gesteigert, Leukozytose, Unruhe, Tachykardie, Temperaturanstieg
Mittelfristig: Rezidivthromboembolien, Postthrombotisches Syndrom, Postthrombotische pulmonale Hypertonie
CAVE: Asymptomatische Thrombose

Diagnose: Unspezifische Zeichen: Gerine Sensitivität, großzügiger Verdacht, Abklärung, Nachweis und Ausschluss

Bestimmung der Krankheitswahrscheinlichkeit nach Wells: Klinische Charakteristik -> Score
zB: Akute Krebserkrankung, Immobilität, Chirurgie, frühere TVT... -> 1
DD mindenstens so wahrscheinlich -> -2
Score: Größer gleich 2: Wahrscheinlichkeit hoch, kleiner 2 Wahrscheinlichkeit gering
Labor: D-Dimere: Fibrinspaltprodukte: Wenn nicht erhöht, ziemlich sicher keine Thrombose
Wenn erhöht, keine Aussagekraft auf Thrombose
Bildgebung: Kompressionssonographie, CT/Röntgen Kontrast
=> Klinische Diagnostik, D Dimer Tests, Kompressions / Duplex Sonographie, Phlebographie, MRT / CT, Umfelddiagnostik (Malignom)

Verdacht -> Krankheitswahrscheinlichkeit: Gering -> D Dimer
hoch: Kompressionssono, auch wenn D Dimer hoch
nicht eindeutiges Sono: Phlebographie / KUS Kontrolle nach 4-7t
Kompressionsultraschall / Phlebographie positiv: Behandeln
D-Dimere, Kompressionsultraschall, Phlebographie negativ: Nicht behandeln

Anamnese, Körperliche Untersuchung: Stehen: Varikosen? Umfangsdifferenz Unter / Oberschenkel, Schmerzen
Oben genannte Zeichen,

DIC - Verbrauchskoagulopathie

Sepsis -> Makrophagenaktivierung im Blut, Generalisiert -> TF Freisetzung -> Globale Aktivierung der Gerinnung -> Verstärkung durch hohe Konzentrationen von Serotonin, Histamin, Adrenalin + Bakterielle Endotoxine -> Verbrauch von Gerinnungsfaktoren -> Organschäden und Blutungsneigung

Auslöser: Große Mengen Prothrombinaktivatoren in dem systemischen Kreislauf (Geburtshilfliche Komplikationen, Operationen)
Massive Aktivierung plasmatischer Blutgerinnugn auf endogenem Weg (Fremde Oberflächen, Mikrozirkuläre Störung im Schock)
Gerinnungsaktivierung durch Mediatoren (zB Endotoxin grammnegativer Bakterien)
Weitere Auslöser: Schlangengift, Infetkionen, Hämolyse, Malignome

3 Phasen: Hyperkoagulabilität / Pathologische Aktivierung; Verbrauch Gerinnungsfaktoren Defizit; Reaktive Sekundäre Hyperfibrinolyse -> Defibrinierung

-> Ungleichgewicht
"Homeostase lost in sepsis"
Proinflammatorische Mediatoren, Endothelverletzungen, TF Exposition, Thrombinproduktion => Gesteigerte Coagulation + Inflammation
Increased PAI-1, TAF Alpha, Reduced Protein C -> Senkung Fibrinolyse
=> Blutungsgefahr vs Thrombosegefahr

Primäre Hämostase:
-> Phospholipide der Thrombozyten interagieren in der sekundären Hämostase mit den Komplexen
Ausgeschüttetes Kallikrein fördert Endogenen Weg der sek. HS, va XII Aktivierung + Fördert die Bildung von Plasminogen bei der Fibrinolyse
Thrombozyten binden über GPIIb-IIIa Fibrinogen, welches durch die sek. HS vernetzt wird

Sekundäre Hämostase: Im Endothel gebildetes Protein C + Protein S fördern die Fibrinolyse, TAFI hemmt die Fibrinolyse
Thrombin wirkt regulatorisch auf Thrombozyten, hemmt die Fibrinolyse durch Fibrinbildung und Bildung von XIIIa (Kovalente Bindungen)

Fibrinolyse: Fibrinspaltprodukte hemmen Thrombin
Fibrin förder tPA

Siehe Schaubild

PTT: Endogener Weg, 26-36s, Faktoren: XII, XI, IX, VIII => Hämophilie...
Quick: 11-13s, 70-130%, INR: 0,85-1,15: FVII
Thrombinzeit: 16-24s, FX, V, II, I
+ Thrombozytenzahl + Blutungszeit

Alles normal: Vaskulär, FXIII Mangel
Quick erniedrigt: FVII Mangel
aPTT erhöht: Heparingabe, F VIII, IX, XII, XI Mangel, HNK, Präkallikrein
Quick erniedrigt, aPTT erhöht: Curamingabe, VIT K Mangel, FII, X, V Mangel
Quick erniedrigt, aPTT erhöht, Thrombinzeit erniedrigt: FI, FII Mangel
+ Thrombozytenzahl erniedrigt, Blutungszeit erhöht: DIC; Leberschaden, Sepsis
Nur Thrombozytenzahl erniedrigt und Blutungszeit erhöht: Thrombozytopenie
aPTT und Blutungszeit erhöht: Willebrand-Jürgens-Syndrom

Primäre Hämostase: Van Willenbrand Jürgens Syndrom
-> Mangel an vWF, genetisch bedingt -> Geringere Thrombozytenaktivierung va. unter Strom -> Erschwerte Aktivierung der primären Hämostase -> Verzögerte sekundäre Hämostase
-> Quantitativ, Qualitativ, komplettes Fehlen
Symptome: Blutungsneigung, rezidivierende Epistaxis, großflächige Hämatome, Gelenkeinblutungen, Menorrhagie
Diagnose: pTT erhöht, Quick normal, FVIII erniedrigt, Blutungszeit erhöht, vWF erniedrigt, Thrombozytenzahl normal, Ristocetincofaktor erniedrigt
Therapie: körperliche Schonung, Vorsicht, Desmopressin prä OP, Antifibrinolytika, vWF haltige Faktorkonzentrate

Sekundäre Hämostase: Hämophilie:
genetisch (X Chromosomal): A: FVIII, B: FIX
-> Inkorrektes Ablaufen intrinischer Weg -> langsame sekundäre Hämostase -> Schwere Stabilisierung des primären Thrombus
Symptome: Blutungsneigung ~ Schweregrad: Spontanblutungen, Gelenkeinblutungen, Erneutes Öffnen von Wunden, Einblutungen (Muskel, Gewebe), Hämatome
Diagnose: Quick normal, aPTT erhöht, Blutungszeit erhöht, FVIII/FIX erniedrigt ~ Schweregrad
Therapie: Faktorgabe vor OP, Trauma / Prophylaktisch ~ Schweregrad

Primäre Hämostase: Van Willenbrand Jürgens Syndrom
-> Mangel an vWF, genetisch bedingt -> Geringere Thrombozytenaktivierung va. unter Strom -> Erschwerte Aktivierung der primären Hämostase -> Verzögerte sekundäre Hämostase
-> Quantitativ, Qualitativ, komplettes Fehlen
Symptome: Blutungsneigung, rezidivierende Epistaxis, großflächige Hämatome, Gelenkeinblutungen, Menorrhagie
Diagnose: pTT erhöht, Quick normal, FVIII erniedrigt, Blutungszeit erhöht, vWF erniedrigt, Thrombozytenzahl normal, Ristocetincofaktor erniedrigt
Therapie: körperliche Schonung, Vorsicht, Desmopressin prä OP, Antifibrinolytika, vWF haltige Faktorkonzentrate

Sekundäre Hämostase: Hämophilie:
genetisch (X Chromosomal): A: FVIII, B: FIX
-> Inkorrektes Ablaufen intrinischer Weg -> langsame sekundäre Hämostase -> Schwere Stabilisierung des primären Thrombus
Symptome: Blutungsneigung ~ Schweregrad: Spontanblutungen, Gelenkeinblutungen, Erneutes Öffnen von Wunden, Einblutungen (Muskel, Gewebe), Hämatome
Diagnose: Quick normal, aPTT erhöht, Blutungszeit erhöht, FVIII/FIX erniedrigt ~ Schweregrad
Therapie: Faktorgabe vor OP, Trauma / Prophylaktisch ~ Schweregrad

Plasminogen über Streptokinase, Kallikrein, Urokinase + tPA -> Plasmin -> Vernetztes Fibrin -> Fibrinspaltprodukte

Gesundes Epithel produziert ~ Standort Enzyme
Harngang: Prourokinase, AKtivierung über IIa + Kallikrein (Endogener Weg) zu Uronikase, gehemmt durch C1 Inhibitoren
Gefäß: tPA
Urokinase + tPA fördern Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin, Hemmung durch PAi1
tPA: 1000fache Aktivitätssteigerung bei Anwesenheit von Fibrin
Plasmin baut Fibrinnetze zu Fibrinspaltprodukte ab, gehemmt durch alpha 2 Antiplasmin, alpha 2 Makroglobulin, gehemmt durch Antithrombin und gehemmt durch alpha 1 Antitrypsin
+ Protein C förder Fibrinolyse

-> Gegenspieler der Blutgerinnung, Lyse Thromben an Gefäßwand / Harngang
Fibrinspaltung zu Fibrinspaltprodukten (D-Dimere, Sulfidbrücken verbundene Teile)
Fibrinpolymer -> DED Komplex -> E Fragment + D Dimer

Eisenbestand: ca 4-5g
Plasmaspiegel: 1,5mg/l
Nahrungsbedarf: 10mg/t Mann, 15mg/t Frau, Notwendig eigentlich 1-2mg/t = Verbrauch, aber nur 10% Resorption ~
Resorption: Nur 10-20% im Duodenum
Ausscheidung: Nicht gezielt, 1-2mg/t -> Zellverlust (Abschilferung), Haut, Schleimhaut, dazu: Harn, Schweiß, Haare, Nägel
Eisenverteilung: 69% Hb, 16% Ferritin, 9% Myoglobin + Katalase, Transferrin, CytoC ~ 0,1%

Eisenumsatz: Plasma: 4 g
Wechselwirkung mit Speicher: 3mg -> 1000mg im Speicher
Wechselwirkung mit nicht Hb Häm: 3mg, insgesamt 300mg
Resorption: 1-2mg, Verlust 1-2mg
Kreislauf: Plasma -> Knochenmark (20mg) -> Erythrozyten (2500mg) -> Milz -> Blutplasma, Im Kreislauf ca 20mg Umsatz

Transferrin: Eisentransport im Blutplasma, beta Globuline, bindet 2 Mol Fe3+, 5% der Plasmaproteine

Transferrinrezeptor: Bindet Transferrin an Zelloberfläche -> Endozytotische Aufnahme

Ferritin: Eisenakzeptor in Mucosazellen (va Duodenum), Eisentransport zu Ferritin, Enterale Fe3+ Resorption

Hepcidin: Wichtigstes Hormon der Eisenhomöostase, Regulation des Eisenspiegels im Blutplasma durch Hemmung des zellulären Eisentransportes
Synthese in Leber, Sekretion ins Blut, Peptidhormon
Wirkung: Bindet extrazellulär an Ferroportin
Senkt Eisenabgabe aus Makrophagen + Enterozyten, Antifungale Aktivität
Gesteigerte Hepcidinproduktion bei chronischer Entzündung -> Anämie
Gendefekt -> Heriditäre Hämochromatase

Eisenresorption: Zweiwertiges Eisen oder Häm
-> Dreiwertiges Fe nicht wasserlöslich
Vit  C: Verhindert Oxidation von Fe2+ -> Positiv für Eisenresorption
Schlecht: Oxalsäure + Phylinsäure
-> Pflanzliches und tierisches Eisen unterschiedlich verwertbar (Pflanzen Fe3+, Chlorophyll)
D-Cyt-C: Kann geringen Anteil Fe3+ zu Fe2+ reduzieren an der Apikalen Zellseite der Enterozyten (Oxalreduktase)
Duodenum: HCl -> Freisetzung Fe2+ + Häm
Divalenter Metallionentransporter: Eisenresorption, Cotransport mit H+, Apikal an Enterozyten
Fe2+ Zytotoxisch -> Bindung an Mobilferrin
-> Valenzwechsel, gebunden an Protein Fe2+ -> Fe3+
Valenzwechsel:
Speicher: Ferritin, Fe3+ <-> Fe2+ über Ferritinreduktase
Mobilisierung, Resorption: Fe2+ <-> Fe3+ über Ferritinoxidase, -> Fe Proteine -> Fe2+ -> Häm -> Hb -> Fe3+
Transport: Fe3+ <-> Transferrin Fe3+
Hämresorption: Bindet an Hämrezeptor -> Endozytose -> Lysosomale Degradierung -> Fe2+ wird frei, Aufnahme über DMI -> Bindet Mobilferrin
Mobilferrin -> Ferrin
Basolateral: Ferroportin + Hephaestin
Fe3+ -> Fe2+ über Oxalreduktasen, Feroreduktasen
-> Transport über Ferroportin
Extrazellulär bindet Hephaestin: Fe2+ -> Fe3+ (Ferrooxidase, Oxaloxidase)
-> Übertragung auf Transferrin
-> Transport in Leber / Peripherie
Peripherie: Transferrinrezeptor -> Clathrinvermittelte Endozytose ->Trennung durch pH Anstieg -> Abbau Transferin / Recylcing, Abgabe Plasma + Aufnahme Eisen über DMT -> Bindung Ferritin -> Hämsynthese / Myoglobin, Speicher...
Leber: Zwei Rezeptoren: TFR1/2
TFR2: Clusterung mit HFE -> Bedarfsabhängige Aufnahme -> Einfluss Transkription + Regulation Eisenaufnahme
-> Hepcidinsynthese -> Enterozyt -| Hemmung Ferroportin ü Hephaestin -> Abbau
-> Eisenverlust durch Zellabschilferung
 

Molekulare Eisenregulation: Bindungsprotein, bindet Fe Konzentrationabhängig -> Konfirmationsänderung ~ Eisenkonzentration
-> Translationsfaktor, bindet RNA
Eisenresponsive Elemente auf der RNA (loops)
3' Bindung: Stabilisierung, Steigert Exprimierung
5' Bindung: Verhindert Ribosomenbindung, Exprimierung sinkt
Eisenmangel: Protein aktiv
RNA Stabilisierung: TFR steigt
RNA Hemmug: Absinken Ferritin und ALA
Eisenüberschuss: Protein inaktiv: Gegenteiliger Effekt: TFR sinkt, Ferritin steigt, ALA steigt
Mutation HFE -> Keine Regulation -> Unregulierte Eisenaufnahme = Schlecht

Allgemein: Bei Erwachsenen: ca 80% Knochenmark, 15% Leber, 5% andere Zellen, jede Zelle deckt ihren Hämbedarf durch Eigensynthese, Reife Erys nicht in der Lage -> Hohe Syntheseraten jedoch in Vorläuferzellen, 2 Kompartimente
-> Glyzerin-Succinat-Zyklus

Schlüsselreaktionen: (Rest musst du nachschauen bei Neugier)
Succinyl-CoA + Gly -> Gamma Aminolävulinsäure (Mitochondrium)
Über gamma-ALA-Synthase (Vit B 12 abhängig)

2x gamma Aminolävulinat -> Porphobilinogen (Zytosol)
4x Porphobilinogen -> Protoporphin IX (Zytosol)

Protoporphin IX + Fe2+ -> Häm (Mitochondrium)
Über Ferrochelatase

Regulation: Freies Häm reguliert die Expression der gamma-ALA-Synthase auf transkriptionaler + translationaler Ebene
freies Häm: Hemmt Exprimierung von Pro-Gamma-ALA-Synthase Transkriptional
Hemmt Proteolyse zu gamma-ALA -Synthase
+ hemmt gamma, ALA Synthase Aktivität

Knochenmark: EPO -> Stimuliert ALA-2-Synthase-Exprimierung
-> Eisenregulatorische Translation
-> Hohe Hb Syntheserate (va bei Eisenspeicher)
 

Häm über C-C Spaltung, CO Bildung, NADPH+H+ Verbrauch zu Biliverdin über Redukation + NADPH+H+ Verbrauch zu Bilirubin
Ausscheidung: Renal + Biliär ~ Form
Direktes Bilirubin: Renale Ausscheidung (Bei Hyperbilirubinämie) -> Konjugiert mit Glucoronsäure -> Wasserlöslich
Indirektes Bilirubin: Billiäre Ausscheidung: Nicht mit Glucoronsäure konjugiert -> Nicht Wasserlöslich

Makrophagen: Häm -> Biliverdin über Hämoxigenase (Öffnung Tetrapyrolring an Methinbrücke in RES Zellen, O2 + NADPH+H+ abhängig, Freisetzen Fe Ion und CO, Wiederverwertung des Eisen, Abatmen des CO), wasserlöslich
Biliverdin über Biliverdindehydrogenase zu Bilirubin (Nicht wasserlöslich)
-> Transport über Albumin, Aufnahme in Hepatozyten
Hepatozyt: Bilirubin +  UDP Glucoronsäure -> Bilirubindiglucoronid + UDP (durch Glucoronyltranferase, Esterbildung, Geschwindigkeitsbestimmender Schritt Häm-Abbau, Wasserlöslichkeit steigt)
-> Ausscheidung über Galle -> Darmbakterien -> -> -> Urobilinogen und Stercobilinogen
-> Resorption, Enterohepatischer Kreislauf (20%) -> Nachweis im Urin = gut

Indirektes Bilirubin als Bilirubin an Albumingebunden -> Nur bei Hämolyse im Serum

Gesamtbilirubin erhöht: Bei Leberschaden

Direktes Bilirubin: Bei Gallenstau im Serum erhöht

Aggregometrie: Funktion der Thrombozyten bei der primären Hämostase, Einfluss endothelialer Mediatorren
+ Bedeutung thrombozytärer Integrine / Intrazelluläre Signalwege

Messung: Blutabnahme, Verdünnen Blut 1:1 mit 0,9% NaCl, Sedimentation verhindert durch Magnettisch
Impedanzmessung: Küvette mit Blut und Elektrode, Spannung Anlegen -> R
Zugabe Reagenz zur Aktivierung: ADP, Collagen, TxA2, Thrombin, Ristostetin (vWF) -> Proaggregatorischer Stimulus
-> Aggregation an Elektroden -> Anstieg R -> Graphische Darstellung R auf t

Grafik: Baseline, Latenzzeit, Maximale Aggregation

ASS Gabe: Maximale Aggregation vermindert
ASS -> COX1 Inhibierung -> Verhindert TxA2 Synthese -> Verringerte Thrombozytenaggregation

Quick: Extrinischer Weg: Exogener Weg: FVII
+ gemeinsamer Weg: V, X, II, I
Bei Absinken auf 10% des jeweiligen Faktors erst messbar
Messung: Zentrifugieren von Blut mit Citratplasma, Erwärmung auf 37°C, Calciumzugabe
Zugabe Tissue-Factor
Messung Zeit bis Auftreten Gerinnsels
Geschwindigkeit ist abhängig von Gerinnungsfaktoren => Kein direkte Aufschluss
=> Verhältnis gesetzt zu Normalplasma in %, Normal: 70-130%, 100% ~ 14s, 50%: Nm bei Verdünnung 1:1, 33% bei 1:2, 25% bei 1:3
Wert ~ Labor, Reagenzien und Messgeräte
=> Standardisierter INR Wert: International Normalized Ratio
=> Umgekehrt proportional zu Quick, Normal ca 1
Doppelt so lange Zeit: INR 0,5, Quick: 200%
Vierfach: INR 0,25, Quick 400%
Halbierte Zeit: INR 2, Quick 50% ...
INR = PR^ISI
PR: Gerinnungszeit Proband / Gerinnungszeit Kontrollplasma (Quick)
ISI: International sinsivity Index ~ Hersteller

aPTT: Endogener / Intrinsischer Weg: F VIII, IX, XI, XII
+ gemeinsamer Weg: V, X, II, I
Partielle Thrombinzeit: Citratblut
-> Zugabe Phospholipide, Calcium, Oberflächenaktive Substanzen (Aktivatoren, zB Kaolin)
Messung Zeit bis Gerinnselbildung, magnetische + optische Detektion, Normal 20-40s

FVII: Vit K abhängiger Faktor mit kürzester Halbwertszeit (3-5h)
=> Abdeckung VII mit Quick, Quick verändert sich wenn FVII nach kurzer Zeit unter 10% gefallen ist
=> einfacher Kontrolltest bei Cumarintherapie
-> Am Sensitivsten (Veränderung am schnellsten bemerkbar)