SMPP Sem 2

Bindegewebe:
Zellen:
Fixe Zellen: Ortsgebunden, spezifisch
=> bilden Interzellularsubstanzen
Freie Zellen: Eingewanderte immunzellen

EZM:
Amorphe, ungeformte, Grundsubstanz:
Glysoaminoglykane:
Polysaccharidketten aus repititiven Disacchariden, sulfatiert / nicht sulfatiert
-> Hyaluronsäure / Hyaluronan => Wasserspeicher
+ nicht kovalent am Protein gebunden
Synthese: Aus UDP GlcUA + UDPGlcNAc an der Zellmembran über Synthaseprotein
Transport über MRP5 Transporter unter ATP Verbrauch
Proteoglykane:
Proteinkern + GAGs (Heparansulfat, Chondroitinsulfat, Keratansulfat)
=> Stark sauer
=> Bildung von Supramolekularen Strukturen mit der Hyaluronsäure
Glykoproteine: Glykisierte Proteine, verankern beispielsweise Zellen in der Lamina densa

+ Fasern (Kollagen, Elastin, Fibrillin) => GEFORMT

Faserarm: Relativ hoher Zellanteil
Locker: Vielfältige Formen, Faseranteil niedrig bis hoch, Diffuse Faserrichtung, Lamina Propria, Koll I + III, + elastische Fasern, viel Hyaluronan + Proteoglykane
Funktion: Verschieblichkeit
Retikulär: Geringer Faseranteil, viele freie Zellen, Retikulumzellen, die mit langen Ausläufern dreidimensionale Netze bilden, -> Abwehrfunktion, in Knochenmark, Leber, Lamina Propria des Darms + Lymphsystem
Spinozellulär: Im Ovar, Follikelreifung, Fischzugartig angeordnet, Spindelförmig
(Elastisches BG, hoher Anteil elastische Fasern)

Faserreich:
Straff geflechtartig: Haut, Beanspruchung in unterschiedliche Richtungen
Straff parallelfasrig: Sehnen, Bänder, Beanspruchung in eine Richtung

Embryonal: Mesenchymal: Zellreich, Sternförmig, verzweigte pluripotente Zellen
Gallerartig: Nabelschnur, Zellarm, reich an Hyaluronsäure

Stützgewebe:
Knochen / Knorpel

Fix: -blast / -zyt (Hepato-, Fibro-, Osteo-, Chrondrio-)
Frei: Granulozyten, Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Mastzellen
=> Spezifisches und unspezifisches IS

Kollagen:
Fibrilläre, Zugfeste Fasern
Prokollagen -> Tropokollagen -> Kollagenfibrille -> Kollagenfaser
Typ I: Ubiquitär, Knochen
Typ II: Knorpel
Typ III: Retikulinfaser, Feinmaschige Netze um Zellen

Nicht fibriliär:
Typ IV: Tetramergitter => Lamina Densa

Elastin: Elastische Fasern
Fibrilläre Proteine zB Fibrillin -> Mikrofibrillen

Hyaliner Knorperl: 80% EZ Masse
Locker gepackte Kollagenfibrillen
Abgabe von GAG in Konzentrationsgefälle im Knorpel durch Chondrone (Territorien, Interterritorien)
Elastischer Knorper: Elastische Fasern

Elastizität einerseits durch bogenförmige Anordnung der Kollagenfasern -> Federung

EZM: Hyaluronan bildert supramolekulare Komplexe mit Proteoglykanen (Aggrekan + Chondroitinsulfat) aus
=> Hohe Wasserspeicherfähigkeit => Druckelastizität
-> Platzeinnehmend / Ausdehnung, gespannte Feder, Wasser wegdrücken + Nachfließen

=> Komprimierbarkeit hängt von der Kollagenstruktur und der EZM Zusammensetzung ab

(Hyaluronsäure, Chondrioitinsulfat)

Epiphyse / Metaphyse getrennt durch Epiphysenfuge

Schichtaufbau:
Periost: Umkleidet die äußere Oberfläche, reich vaskularisiert, innerviert -> Schmerzempfindlich
Stratum fibrosum + stratum osteogenium

Zona compacta aus äußeren Generalllamellen + Osteonlamellen mit Gefäßen (Haverssysteme + Volkmannsysteme)
Spongiosa: Trahebellamellen + Knochenmark

Endost: Umgibt sämtliche innere Knochenoberflächen, besteht aus mineralisierten Kollagenfibrillen + Saumzellen
Umgibt Gefäße, Spongiosa, bildet Matrixsaum + reguliert Osteoklastenaktivität
Saumzellen: Ruhende Osteoblasten, flach mit plattem Zellkern, verbindungen über Gap-Junctions + Zellfortsätze, kaum Interzellularraum (Epithel)

(Zirkumferenzlamelle, Havers System, Volkmannkanäle, Schaltlamellen)
Osteon: Funktionelle Einheit aus zentralen Knochenkanal + konzentrisch darum angeordnete Knochenlamellen in Subst. Compacta
Knochenlamellen: Grundeinheit des Lamellenknnochens, parallele Kollagenfasern von 2-4µm Dicke

Haverskanal -> Endost -> Knochenlamellen + Osteozyten

Zirkumerenzlamellen: Innere + äußere Generallamellen eines Knochenschafts, unabhängig der Osteone

Haverssysteme: Längskanäle / Gefäße (Longitudinaler Verlauf zu compacta, direkt / Indirekt mit Mark verbunden, ausgekleidet durch Endost)
Volkmannsche Kanäle: Quergefäße (Transversal zur compacta)

Schaltlamellen: Lamellen, die compacta neben den Osteonen auskleiden
-> Überbaute, alte Osteone

Kollagen I:
Tropocollagen:
Rechtswindende Triplehelix aus drei linksdrehenden Einzelhelices über H-Brücken + Disulfidbrücken
In der Sequenz (Gly - X - Y)n
X entspricht idR OH-Prolin oder OH-Lysin
Länge ca 3000A, Durchmesser ca 15A

-> Mirkofibrille über elektrostatische + kovalente Bildungen (Vernetzung)
Durchmesser ca 200-400 A

-> Fibrille: Zusammenlagerung von Mikrofibrillen
Durchmesser ca 0,3 - 0,5 µm

-> Faser
Durchmesser ca 4-12µm

-> Faserbündel

Vorkommen: Knochen, Zähne, Sehnen, Coreon, Lunge, Haut -> Ubiquitär im EZM des Bindegewebes
Funktion: Strukturbildung + mechanische Festigkeit, Interaktion zwischen den EZM Bestandteilen

Kollagen IV:
Bildet ein Netz aus 20 nicht helicalen Abschnitten, aus Heterotetrameren aus, über N / C Terminale Enden
+ Interaktion durch andere Moleküle (Bsp: Laminin)

Vorkommen: In der Lamina densa der Basalmembran:
Gewebsepithelien, Muskelfasern, Nieren
Funktion: Gewebearchitektur, Molekularsieb, Barriere, Substrat für Zelladhäsion, Wachstum- + Differenzierungssignal
 

Intrazellular:

AS Sequenz:
Signalpeptid, N Propeptid, N Telopeptid, Triplehelix, C-Telopeptid, C-Propeptid

Start Proteinbiosynthese
-> SIgnalsequenz
-> Translokation ans ER

Co-Translationelle Hydroxylierung von Prolin (ca 50%) und Lysin (einige %)
durch Prolyl-4-Hydroxylase + Lysyl-Hydroxylase
(Mit Fe2+, alpha-Ketoglutarat + Vitamin C)

O Glykosylierung von Kollagen IV
durch Glykosyltransferasen an Serin / Threonin mit Mn2+
Galatkose beta Bindung, dann Glucose 1,2 alpha Bindung an die Galaktose

Triplehelixbildung über H Brücken
Disulfidbrückenbildung durch Proteindisulfidisomerasen

Export über Sekretvesikel

Propeptidabspaltung: Limitierte Proteolyse durch N + C Propeptidasen

Fibrillenbildung unter Integrinhilfe, Anordnung aufgrund von Ladung

Quervernetzung / Cross-Linking:
Schiffsche Basen (Bifunktionell):
Lysin -> Allysin (über Lysyloxidase)
Lysin + Allysin -> Schiffsche Base an den C+N Terminalen Enden

Hydroxylysen Pyridinolin (PYD) + Desoxypyridinolin (DPD) -> trifunktionell
Verknüpfung dreier Lysinreste zu Pydridinolin

Histidino-Dehydrohydroxymerodesmosin -> Tetrafunktionell

Proteoglykane: Coreprotein + GAG
GAG:
Glykosaminoglykanketten: Lange, unverzweigte Heteroglykankennten aus repititiven Disachhariden
aus Uronsäure + Hexosamin
-> Variieren in Zahl, Länge + Art
Kombination sulfatierte + nicht sulfatierter Hexosamine

Coreprotein + GAG:
=> Polar, Hohe Ladungsdichte
=> Filtrationsbarriere
Bildung wassergefüllter Kompartimente
Korezeptoren für Wachstumshormone
Modulation von Zell-Zell / Zell-Matrix Interaktionen
Regulation der Proteaseaktivität

Aggregatbildung am Beispiel von Aggrekan (Supramoleküle)
Aggrekan ist das Core Protein, versehen mit Chondroitinsulfat (GAG), welches über Hilfsproteine an Hyaluronat bindet

Proteoglykan: Funktion ist GAG abhängig!

Glykoprotein: Glykosilierte Proteine mit relativ kleinen Glykanketten
Beispiele: Fibronektine, Laminine, Integrine
-> Proteinabhängige Funktion

Prinzipielle Unterschiede: Protein / Kohlenhydratverhältnis + Funktion

Integrine sind Heterodimere aus einer alpha und beta UE mit jeweils 1 Membrandurchspannenden Domäne
=> Transmembranprotein => Rezeptor

Zell-Zell-Adhäsionen: Integrale Membranproteine binden heterophil an Moleküle der EZM (Kollagene, Lamine, Fibronektin)
Zell-Zell-Adhäsion:
Integrale Membranproteine verbinden Zellen durch heterophile Bindung (Beispiel: T-Zell-Adhäsion)

Signaltransduktion: Outside in / Inside out (Aktivierung)
Ligandenbindung -> Integrinclustering -> Konfirmationsänderung -> Akkumulation cytosolischer Proteine in den fokalen Adhäsionen
-> Cytoskelettreorganisation + Signalkaskadeninduktion
=> Gewebebildung + Aufrechterhaltung
-> Prolifferation, Differenzierung, Apoptose
Transendothiale Migration von Lymphozyten
Wundheilung / Gerinnung
Angiogenese
Tumorgenese / Metastasierung

Vitamin C ist ein Coenzym der Prolyl und Lysylhydroxylasen

Bei der Co-Translationellen Hydroxylierung von Prolin oder Lysin in der Kollagen  I Synthese, kann es passieren, dass durch die Reaktion zwischen Sauerstoff und Eisen im aktiven Zentrum Eisen oxidiert wird (zu Fe3+)
-> Funktionsverlust der Hydroxylase
=> Fehlgebildete Triplehelix

Schutzfunktion des Vitamin Cs

Ascorbinsäure <-> Dehydroxyascorbinsäure
=> Reduktion des Fe3+ durch Vitamin C

Sonst: Skorbut:
Keine Kolagenvernetzung, da keine Hydroxylierung -> Keine Glykosylierung -> keine Triplehelixbildung -> Keine Quervernetzung
=> Müdigkeit, Zahnfleischbluten, verzögerte Wundheilung, Blutungsneigung

Direkte / Primäre Frakturheilung
Direktes Zusammenwachsen der Frakturenden, Wiederherstellung der Haverschen Kanäle
-> Bei direktem Kontakt der Frakturenden + Kompression
=> Stabile + anatomische Osteosynthese
-> Keine Kallusbildung
Kapillarreiches Gewebe wächst in Frakturspalt ein (<1mm)
Osteoprogeniterzellen / Osteoblasten wandern aus Endost + Periost ein, lagern sich um die Kapillaren + bilden Osteone zunächst parallel der Bruchstelle
=> Umstrukturierung unter Belastung

Sekundäre Frakturheilung: Indirekt
Frakturheilung über knorpeliges Gewebe analog zur embryonalen Knochenbildung
-> Bei Frakturspalt
Heilung in 5 Phasen:

1. Verletzungsphase / Fraktur
-> Direkte / Indirekte Gewalt, Verletzung der Knochenhaut, Kortikalis + Knochenmark
=> Frakturhämatom + Frakturspalt

2. Inflammatorische Phase
Infiltration von Makrophagen, Granulozyten + Mastzellen
-> Histamin und Heparinfreisetzung
-> Sterile Entzündungsreaktion
Im Hämatom: Ploripotente Stammzellen -> Differenzieren zu Osteoblasten, Fibroblasten + Chondrioblasten
=> Zytokinsekretion + Wachstumshormonfaktorsekretion
=> Zellinfiltration, Angiogenese + Zelldifferenzierung

3. Granulationsphase
Abklingen der Entzündungsreaktion
Bildung eines Fibrin / Kollagennetzes im Bluterguss
Ersetzen durch Granulationsgewebe mit Fibroblasten, Kollagen + Kapillaren (weicher Kallus)
Abbau undurchbluteter Knochensubstanz durch Osteoklasten
-> Aufbau neuer Knochensubstanz durch Osteoblastsen

4. Phase der Kallushärtung
Aushärtung des Kallus durch Mineralisierung
-> Geflechtknochen
-> Orientierung Richtung Belastungsachse

5. Phase des Umbaus:
Geflechtknochen -> Lamellenknochen
=> Wiederherstellung ursprünglicher Knochenstruktur bezieht sich auf native Versorung des Knochens mit Havers und Volkmannsystemen

Osteoblasten.

Liegen auf einer Matte nicht-mineralisierten Knochenfibrillen (Osteoidschicht), sind untereinander mit Zell-Zell-Kontakten verbunden + durch Osteozyten reguliert
-> Biomineralisierung: Neubildung von Knochen
-> Bildung der EZM (Kollagen I), Matrixumbau, Mineraldeposition + Reifung des Hartgewebes
Mineralisierung: Intrazellulär relativ hoher pH Wert (Protoniertes Phosphat)
Extrazellulär: Deprotonierung des Phsophates Bildung von Hydroxylapatitkristallen
(Sekretion von Calcium + Phosphat)
+ Regulation der Osteoklastendifferenzierung

Osteoklasten: Azidophile, Vielkernige Riesenzellen mit einer Halbwertszeit von 2 Wochen
Liegen dicht auf mineralisierter Knochensubstanz auf (Integrinbindung)
-> Knochenabbau durch Salzsäuresekretion über TRAP
-> erhöhung des pH Wertes -> Protonierung von Phosphat

Osteoklastsendifferenzierung:
Vit D 3, Parathormon, IL 6 (fördert) / OPG (hemmt) -> Osteoblast
Zweifaches Signal zur Differenzierung von Osteoklasten:
RankL/ Rank Rezeptorbindung + MCSF Ausschüttung
-> Osteoclastenvorläufer -> Osteoblast

=> Knochenabbau findet gefolgt von Knochenaufbau statt => Dynamisches Gleichgewicht
(Außer Sonderfälle, Knochenbruch..)

Resorption -> Umkehr -> Formation -> Ruhe -> Resorption ...

Anabole + Katabole Kopplung

1. Matrixbildung:
Osteoblasten produzieren Osteoid und deponieren es im EZM
=> Kollagen I, HA, Sialoproteine, Poteoglykane

2. Matrixumbau:
Eliminierung von Chondroitin 6 Sulfat
Synthese von Chondroitin 4 Sulfat
Glykosilierte Phosphoproteine + Kalcifizierungsprozesse (Osteocalcin)
+ Bildung von Matrixvesikeln (saure Phospholipide, Calcium-Phosphate, alkalische Phosphate)

3. Mineraldeposition
Prazipation von amorphen Clacliumphosphat
Homogene / Heterogene Nukleation
-> Amorph kristalline Transformation

ACP -> initiale Nukleation -> OCP -> Kristallbildung -> Apatit

4. Reifung:
Osteoblast -> Osteozyt
Reduktion organischer Bestandteile
Kristallwachstum

Aktiver Osteoclast lagert sich über Integrinbindung an Knochen an

Carboanhydrase II -> Protonen -> Protonenpumpe -> EZM -> Demineralisierung -> Calcium + Pa

NADP Phosphatase -> Citrat -> Calciumcitrat

Exozytose Cadhepsine + Glykosidasen -> Matrixfragmentierung

Endozytose der Matrixfragmente

Werte messen und auftragen (cm/Alter)
Normal: 3. - 97. Perzentile
Cave:
Messpunkte bezogen auf Alter, Geschlecht, Elterngröße + Bezugspopulation
Interpretation nur bei Verlauf möglich! Messpunkte reichen nicht aus!
Beispiel: Normaler Verlauf unterhalb der 3. Perzentile nicht so schlimm wie das durchbrechen zweier Perzentilen

Elternzielgröße:
(Größe Vater + Größe Mutter)/2
m: +6,5cm
w: -6,5cm
+/- 8-10cm

Quergestreifte Muskulatur:
Durch Sarkomere, A + I Banden
Myoblasten = Muskelfaser, Synzytium mit bis zu 50 randständigen Zellkernen
Durchmesser ca 10-100µm, Länge bis 10cm
Ca 4-5 Kapillarkontakte / Faser, von Endomysium aus
Unverzweigt + parallele Anordnung, befestigt an Kollagenfibrillen, Basallamina, Cytosol mit Mitos, Myofibrillen + Sarkoplasmatisches Retikulum
Skelettmuskulatur mit verschiedenen Fasertypen
=> Große, gerichtete Kontraktion

Herzmuskulatur: Verzweigte Einzelzellen (Kardiomyozyten) mit einem zentralen Zellkern, Basallamina
Haftkontakte, Gap Junctions, weniger SR, weitlumigere T-Tubuli, Desmosomen + Adherenskontakte, Cytosol frei von Myofibrillen, End zu End Kontakte, lange Kette mit gemeinsamer Basalmembran => Spitzwinklige Verzweigung => Geflechtartig, GLANZSTREIFEN
Durchmesser 10-20 µm, Länge ca 100µm, Funktionelles Synzitium durch Gap-Junctions
ca 7-8 Kapillarkontakte / Zelle
Keine Satellitenzellen
Prinzipiell Quergestreift, morphologisch eine Mischung als glatter und Quergestreifter Muskulatur
=> Starke, kontinuierliche Kontraktion, Kommunikation zwischen den Zellen

Glatte Muskulatur: Einzelzellen im engen Verband, zentraler Nucleus, Korkenzieherkerne, Zellorganellen in Zellkernnähe, weniger Chromatin
Ungeordnet: Dicht gepacktes Netzwerk, Schichtenbildung, Basalmembran, EZM Verankerung, Gap Junctions
2-3 Kapillaren / Zelle
Durchmesser 5-8 µm
Keine Sarkomere
Aktin und Myosinnetz
=> Langsame, wellenförmige Kontraktion, Fließbewegung, Andauernder ohne großen Energieverlust

Epineurium: Verbindung des Nervens mit Gefäße
Dichtes + festes straffes Bindegewebe, Schutz + Puffer außen, innen Isolation (Trennung der Nervenfasizien durch Septen)

Perineurium: Verbindung der Nervenfasern zu Bündeln -> Faszikel
Stützen + Unterteilung der Nerven
Tight Junctions
=> Diffusionsbarriere, Trennung Nerven von Organgewebe
Bis zu 20 Schichten aus Lamellen flacher Zellen + Kollagenfasern, Modifizierte Fibroblasten, innere + äußere Basallamina

Endoneurium: Umkleidet Nervenfasern + Schwannzellen
Behinhaltet versorgende Blutkapillaren
dünne Schicht aus lockerem BG
Umhüllt + trennt Schwannzellen, beinhaltet freie Zellen

Myelinisierte / Nicht Myelinisierte Schwannsche Zellen
Auch unmyelinisierte (marklose) Nervenfasern werden von Schwann-Zellen eingehüllt, jedoch meist mehrere Axone von einer Zelle und ohne Ausbildung der Lipid-Protein-Hülle, während bei den myelinisierten Nervenfasern der Platz zwischen zwei Schnürringen jeweils von einer Schwann-Zelle eingenommen wird
=> Nervenleitgeschwindigkeit

Basalmembran: Jede Nervenfaser des PNS ist von einer Basalmembran umgeben
-> Verankerung, Zellform, Diffusionsbarriere, Zugfestigkeit

Aufgelockerte / keine Myelinisierung bei Zusammentreffen zweier Schwannzellen
ca 1µm lang, Abstand 0,2 - 2 mm
=> Saltatorische Erregungsleitung

Arterie:
Grundsätzlicher Aufbau:
Aus Intima, Media + Adventitia
Intima aus Endothel (Einschichtiges Plattenepithel), Subendothiale BG-Schicht (Zellarm, EZMarm, variable Dichte), Membrana elastica interna (löchrige Membran aus elastischen Fasern)
Media aus glatten Muskelzellen (zirkulär bis zu 30 Schichten), EZM (elastische Fasern, Kollagenfasern, Proteoglykane) + Membrana elastica externa (löchriges Geflecht aus elastischen Fasern)
Adventitia aus Kollagenfaserbündeln, Vasa Vasorum + Nerv => BG

Besonderheit: Zunahme der elastischen Fasern der Media ~ Herznähe  (Aorta)
=> Elastischer Typ / Mischtyp / Muskulärer Typ
-> Windkesselgefäße, Windkesseleffekt:
Verteilung der Druckdifferenz zwischen Systole + Diastole

Kleine Aterien: Kompakte media, 4-5 Schichten gMz, rel große Dicke ca 20µm
Arteriolen: Widerstandsgefäße (R = 1/r^4), Durchmessser ca 20µm, Intima, meda + Adventitita
Media aus 1 Schicht gMz

Kapillaren: Austauschgefäße, Durchmesser ca 5-7µm => Erys, Gasaustausch
Prä, Mitt + Postkapillaren
Endothe (1 Zelle umschließt Kapillare)l + Perzizyten (Endothelregulation)
Endotheltypen: Kontinuierlich, Fenestriert, Diskontinuierlich (perforiert, disjunct)
Postkapillare: Durchmesser ca 30µm, Keine / Kaum ausgebildete Media

Sammelvenole: Durchmesser ca 50-100µm, lückenhafte media

Vene: Wand: Unregelmäßig, relativ dünn, keine erkennbare Lamina elastica, Zunahme der Vasa vasorum
Venenklappen in kleinen + mittelgroßen Venen (BG Kern + Endothel)
Oberflächliche, Perforations und tiefe Venen
Haut / Übergang / Organe
Sinusverdickung an Venenklappen
-> Kapazitätsgefäße
Blutfluss: Muskelpumpe + Arterio-venöser-Gegenstrom
-> Klappen sind richtungsweisend
Nicht gut differenzierbare Intima, media + adventitia
=> Schmalere media, weniger Muskelzellen, mehr EZM, diffuse Anordnung

Lymphgefäße:
-> Kein geschlossener Kreislauf, Blinder Anfang in Peripherie
-> Mündet in vernösen Schenkel des Blutkreislaufes
Lymphe: Wässrige Flüssigkeit der Lymphgefäße aus Interzellulärer GEwebsflüssigkeit
-> Elektrolyte (Na, Ka, P, Ca), Proteine (Keratinin), Chylomikrone, Harnstoff, Leukozyten
Entstehung: Filtration an Arteriolen, Rückresorption an Venolen (90%) -> Lymphkapillare
Funktion: Stofftransport, Abfallstoffe, Transport von Immunzellen, Sieb (Lymphknoten)

Lymphkapillare: Keine Basallamina, Überlappennde Endothelzellen, fehlende Zell Zell Kontakte -> Wassereintritt, Durchmesser ca 50µm
Präkollektoren: Durchmesser ca 150µm, keine Media, Klappenausbildung, histologischer Spaltraum
Kollektoren: Durchmesser größer als 150µm, media + Klappen, Kontraktil 10-12/min durch gMz der media
Lymphsammelstämme
Lymphgänge (ductus lymphaticus dexter, ductus thoratium)
Abgabe in Venenwinkel

Lipophile Stoffe passieren die ebenfalls lipophile Membran problemlos, das heißt sie passieren die Membran über passive Diffusion
Die Lipidlöslichkeit lässt sich durch den Verteilungskoeffizienten erklären, der das Verhältnis der Teilchen der Lösung durch die in Wasser gelösten Teilchen der Lösung darstellt (Vk = Ci / Cw)
=> Je größer VK, desto schlechter löslich
Hoher VK => Schnelle Membrandiffusion
Niedriger VK => Langsame Membrandiffusion

Hydrophile Stoffe können die Membran nicht überwinden und sind auf Transportmöglichkeiten angewiesen:
Erleichterte Diffusion durch Poren, Uniport/ Symport / Antiport, Carrier, Vesikulär oder parazellulären Transport
Spezialfälle ist beispielsweise die Blut/Hirn Schranke, die besonders für hydrophilen Fremdstoffen geschützt ist und durch Efflux Transporter nahezu nur lipophile Stoffe passieren lässt oder hydrophile durch aktiven Transport

Plasmaproteine ua: Albumin (bindet saure Moleküle), alpha/ beta/ gamma Globuline, alpha-1 Glykoproteine (binden basische Moleküke) + Lipoproteine
=> Transport von Hydrophoben Stoffen

-> Reversible Bindung, Wirkstoff-Protein-Komplex (sekundäre Wechselwirkungen)
im Gleichgewicht

-> Nur freier Anteil des Medikamentes kann wirken
=> Schneller, intensiver Verbrauch vs. Langsamer, kontinuierlicher Verbrauch (+HWZ)
=> Je kleiner die Proteinaffinität, desto stärler wirkt das Medikament

Cave: Neugeborene, Alte, Leber-/ Nierenschaden
Cave: Verdrängung körpereigener Moleküle (Konkurrenz) bei >95% Plasmaproteinbindung, langer HWZ
Gegenseitiges Verdrängen
Sättigung

-> Blut gelangt in die Milz über Aterien
-> Geschlossener Kreislauf zur Eigenversorgung: Arterie -> Kapillare -> Venen
-> Offener Kreislauf: Blut gelangt entlang der weißen Pulpa -> Follikel / -> Hülsenkapillare -> Rote Pulpa
-> Sinusvenen -> Venöse System

Die weiße Pulpa umkleidet Gefäße mit Periarteriellen lymphatischen Begleitscheiden aus + bildet Follikel
Follikelaufbau:
Keimzentrum: B-Lymphozyten / T-Lymphozyten (30%) + T-Helferzellen
-> Weisen NK Zellen + follikuläre dendritische Zellen auf
Corona: überwiegend B-Lymphozyten + IgD+
Marginalzone: T-LZ 50-70%, B-LZ ca 40% -> IgM+, IgD+
Partielle Lymphatische Scheide: überwiegend T-LZ, davon 70-90% T-Helferzellen + 10-30% T-Supressorzellen
=> Immunfunktion, Aussieben von pathologischen Erregern im Blut, Antigenrepresentation,
-> Schnelle Reaktion auf behüllte Bakterien (Pneomokokken)

Rote Pulpa: "See" aus Blut -> Retikuläres BG + Immunzellen (Makrophagen) (Pulpastränge?)
Arterieller Druck -> Transport in Sinusvenen
-> Eintritt in die Sinuswege Interzellulär durch das Sinusendothel
-> Hohe mechanische Belastung an die Erythrozyten
-> Aussieben alter Erys -> Platzen
=> Phagozytose durch akrophagen
-> Filterfunktion

Gap 1 Phase:
Im Anschluss der Mitose,
Wachstum, Aufbau (Zellorganellen), Proteinbiosynthese
-> "Verrichtet Arbeit"
-> Bei Nichtteilung: Eintritt in G0 Phase durch Differenzierungsgrad, Wachstumsfaktoren + Populationsdichte

Synthesephase: DNA-Replikation
-> Nur Proteinbiosynthese der notwendigen Proteine, Zentriolteilung

G2-Phase: Doppelter Chromosomensatz
-> Kontrolle, RNA + Zellteilungsspezifische Proteine

Mitosephase + Cytokinese: Zellteilung in Prophase, Metaphase, Anaphase + Telophase

Cycline + Cyclin abhängige Kinasen bilden Komplexe
Cylcin aktiviert die CDK und bindet Substrate, welche durch die aktivierte CDK phosphoryliert werden können
-> Entscheidende Bedeutung für den Zellzyklus
Cylcine: Regulatorische UE, phasenspezifisch exprimiert
CDK: Katalytische UE, periodisch aktivierbar, Exprimiert über MAPK / Wnt Weg
=> Stimulierung + Hemmung durch Phosphorylierung über CKI

Cycline:
=> 29 Cycline, bedeutend:: A, B, D, E
-> Kurze Halbwertszeit von 20-30 Minuten
CDK: Phosphorylieren spezifische Substrate
-> Aktivitätsänderung
-> 13, bedeutend uA CDK 1, 2, 4, 6

-> Anstieg der Cyclinkonzentration an Checkpoints durch Signale
-> Aktivierung der CDK
-> Phosphorylierung von pRb Proteinen
-> Release von Transkirptionsfaktoren
-> Induzierung nächste Phase

pRb: Retinoblastomprotein
-> Bedeutender Tumorsuppressor, hindert Zellen an Eintritt in die S Phase ohne Signale
-> Hypophosphoryliert: Bindet E2F -> Unterdrückt Transkriptionsfaktor
-> Hyperphosphoryliert  -> Realease + Aktivierung von E2F -> Eintritt in die S Phase

E2F: Erhöht Cyclinkonzentration (A+E), E2F Konzentration, CDK1, Dihydrofolatreduktase, Polymerase, Thymilidatsynthase + Thymidinkinase

G1 Checkpoint:
Günstige Umweltbedingungen? DNA Schäden? Zellgröße?
Langsamer Cyclin D CDK 4/6 Anstieg -> Cyclin E CDK 2 Anstieg -> Übergang

Wachstumsfaktoren wirken auf die Zelle ein, ua POGF, EGF, HGF, NGF, Erythopoetin
=> Signaltransduktion
1. Pfad: Tyrosinkinaserezeptor -> Assoziation / Dimerisierung -> Autophosphorylierung -> SOS Rekrutierung -> RAS GDP -> RAS GTP -> Raf -> MAPkinasekaskade (Potenzierung des Signals)
-> Jun/Fos Myc/Max (Transkriptionsfaktoren)
-> Gesteigerte Cyclin D Expression -> Phosphorylierung von pRb -> Zyklin E -> Hyperphosphorylierung von pRb -> S-Phase

2. Pi3K -> PKB/ AKT + STAT -> Veränderte Genexpression

Bei Nichterfüllung der oben genannten Bedingungen:
CKI: Cyclinabhängigekinase Inhibitoren:
CDK4 Inhibitoren: INK 4 ua p16
CIP/ KIP: ua p21
-> Die Bindung von p21 an einen aktiven Cyclase/CDK Komplex inaktiviert diesen sofort
p53: Ständig exprimierter Tumorsuppressor, der an Ubiquitase bindet
-> Ubiquinierung -> Schneller Abbau, kurze HWZ
Zellschäden (Doppelstrandbruch): Proteinrekrutierung -> Signalkaskade -> ATM -> Aktiviert p53 -> Verlängerte HWZ + Stabilisierung
-> Transkriptionsfaktor -> Erhöhte p21 Exprimierung -> Inaktivierung des CDK/Cyclin Komplexes
JUNB, PPARG, ETS1/2 -> p16 hemmt Cyclin D/CDK4
DNA Schäden -> ATM -> p53 -> p21 hemmt Cyclin E/CDK2
p27: bindet Cyclin A/CDK2 + CyclinE/CDK2
-> Erhöhte Cyclin E/ CDK2 Konzentration
-> Phosphorylierung von p27 -> Abbau -> Eintritt in S-Phase

S Phase: Cyclin A + CDK 2

G2 Checkpoint: Umweltbedingungen? Gesamtes Genom verdoppelt?
Cyclin B + CDK 1
-> M-Phase stimulierender Faktor (MPF)
-> Translokation in den Zellkern -> Mitose
-> Chromosomenkondensation, Spindelaufbau + Zerfall der Kernhülle (Lamininphosphorylierung)
Regulation der CDK durch hemmende + stimulierende Phosphorylierung:
Cyclin B/ CDK 1 -> Inaktiver MPF
hemmende Kinasen: WEE1, PKMYT1
aktivierende Kinasen: CAK
-> Inaktiver MPF, phosphoryliert
aktvierende Phosphatase cdc25
-> Aktiver MPF
DNA Schäden -> ATM -> p53 -> p21 -> Hemmung Cyclin B / CDK1
ATM -> Chek1/2 hemmt cdc25 -> fehlende Aktivierung von CyclinB/CDK1
(Kinase Phosphoryliert, Phosphatase Dephosphoryliert)

Spindlecheckpoint:
Spannung an den Kinetochoren, bipolare Ausrichtung + amphitetisch
-> Cdc20 -> APC -> Securin -> Separase -> Cohesinabbau, Trennung der Chromatiden
Bei fehlender Spannung: Spindle Checkpoint = On
-> APC Komplex inaktiv -> Separase inaktiv -> Cohesin intakt -> Keine Anaphase
(Separase trennt Cohesin, Cohesin verbindet Chromatide)

Nekrose:
Koagulationsnekrose: Konsistenzvermehrung, Harte + trockene Nekrose
-> Rötlichfärbung unter HE, Verlust der Zellkerne, Strukturverlust, Entzündungsreaktion, Anschwellen der Zellen, Verlust der DNA / Unspezifische Zerstörung (Gelelektrophorese)
Myokardinfarkt: Wellenförmige Zellen (Dehnung)
Fettgewebsnekrose: Calcium reagiert mit Fettsäuren + bildet Amorphe Substanz
Kollaquitionsnekrose: Flüssig durch Fett (Vorallen durch Schwannzellen)
Verkäsende Nekrose: Ausfüllen von Öffnungen bei Tuberkulose
Fibrinoide Nerkose: Bei Gefäßen, Anreicherung von Plasmaproteinen
=> Verkalkung, Cholerstingranulore, Untergang von Zellgruppen

Apoptose: Abrundung, Verlust von Zell-Zell-Kontakten
Veränderung der Phospholipidkomposition,
Membrane-blubbing: Bläschenartige Ausstülpungen
Zellvolumen nimmt ab (Zelltod durch Schrumpfen)
Intakte Zellorganellen
Verdichtung der Chromatinstruktur (Kondensation + Präzipierung)
-> DNA Spaltung durch Endonukleasen)
Apoptotic Bodys: Abschnürung membranumschlossener Vesikel, die Kernbestandteile enthalten
-> Phagozytose durch Makrophagen
=> Untergang einzelner Zellen + keine Entzündungsreaktion

Bedeutung: "Programmierter Zelltod", induziert durch äußere Signale vorallem in der Embryonalentwicklung (Gonaden, Schwimmhäute, Hohlräume)
Gleichgewicht Zelltod <-> Prolliferation, Zellerneuerung, Vermeidung Weitergabe von DNA Schäden, Abbau ungenutzes Gewebe (Brustdrüse)

Induktionsphase (Todessignal: Entzug Wachstumshormone / Zell-Zell Kontakte, Aktivierung Todesrezeptor, DNA Schäden, Stoffwechsel / Zellzyklusstörungen, Zytotixische T-Zellen)
Exekutionsphase: Umlagerung von Phosphatidylserin, Bläschenbildung, Kompartfragmentierung, Chromatinkondensation, DNA Degradation:
Suizidbefehl -> Bcl2 Familie -> Caspase
Endphase: Apoptose + Beseitung Zellreste

TNF/Fas1 Rezeptor: Caspase 8/10 -> Caspase 3/6/7 -> Apoptose /
-> NIk -> NFKB -> IAP hemmt Caspase 3/6/7, hemmt Caspase 9
DNA Schaden -> p53 -> Bax stimuliert Cytochrom C, Bcl2 hemmt Cytochrom C Translokation, Cyto C aktiviert Caspase 9/ Apaf1
=> Gegenspieler IAP (Inhibitor of apoptosis) + Apoptose Stimulierende Faktoren -> Endsumme entscheidet

Caspase: Effektorcaspasen: 3,6,7
Initiatorcaspasen: 2,8,9,10
Precursor -> Aktive Enzyme durch Verlust der Prodomäne + Homodimerisierung
Aktives Zentrum mit Cystein -> Spalten Substrate nach AS Aspartat
Gruppe I: Inflammatorisch: 1,4,5,11,12,14
II: Initiatorcaspasen
III: Effektorcaspasen
-> Substrate ua DNA Reperaturenzyme, ICAD (DNAse Hemmer, aktiviert durch Spaltung von CAD), Lamine der Kernhülle, Cytoskelettproteine

Bcl2-Familie:
Antiapoptotisch: Bcl2
Proapoptotisch: Bax/ Bak
BH3-only: Bid
Bid aktiviert Bax / Bak -> fördert Transport von Cyto C aus Mitochondrium
-> Bcl2 hemmt Aktivität von Bax / Bak
DNA Schäden: p53 -> Bid -> Bindet Bak/Bax -> Verhältnis Bak/Bax vs Bcl2 entscheidet über Ergebnis!

Todesrezeptor: Fas
Stress -> Vermehrte Expression -> Substratbindung -> Konfirmationsänderung -> Bindung von FADD -> Konfirmationsänderung -> Aktiviert Caspase 8 (Procaspase -> Caspase)
1. Aktiviert Bid -> Cytochrom C Export -> Apaf 1 + Procaspase 9 + ATP -> Aktive Caspase 9
2. Aktiviert wie auch Caspase 9 Caspase 3 -> Aktiviert Caspase 6 -> Spaltung von Substraten ... -> Apoptose

Nekrose: Schwellen, Verklumpung, Desintegration, Angeschwollene Mitochondrien, Dillatiertes ER, rER + abgelöste Ribosomen, Zellverband ohne Zellkerne, Rötlichfärbung (HE), Anschwellen
Wellenförmige Myokardzellen, Fettgewebsnekrose, Kolliquationsnekrose, Verkäsende Nekrose, Fibrinoide Nekrose

Apoptose: Kaum sichtbar, da innerhalb  von Minuten
-> Kondensation, Fragmentierung
Bläschenbildung der Membran, Fragmentierte Zellkerne, Schrumpfen, Verlust Zell-Zell-Kontakte

Verstärkte Venenzeichnung, Ödeme, Ekzeme, Sklerose, Pigmentverschiebung, Ulcus Crusis

(Hautatrophien [Atrophie Blanche], Corona phlebectatica paraplantis, Hyperpigmentierung durch Hämodeserinablagerungen, Dermaliposklerose)

Stammvene: Wichtigste Gefäße des oberflächlichen Venensystems
groß: Vena sephana magna
klein: Vena sephana parva

Seitenastvenen: Oberflächliche Venen, die Blut zu Stammvenen transportieren
Zahlreiche Verbindungen auch zum tiefen Venensystem
-> Verschlussunfähige Klappen -> Varizen

Perforanzvenen: Vermitteln zwischen epifaszialen Hautvenen und subfaszialen tiefen Venen
idR der Extremitäten