Sem 3

Emotionales Leid weit verbreitet

Psoriasis physisch etwa so großes Leid wie bei Herzinsuffizienz / DM II, psychisch größer als Krebs und Herzinfarkt

Epidemiologie: Prävalenz 2,1% in Deutschland, mittleres Alter (52 Jahre, 75% unter 60J), 50% mittelschwer oder schwer <90%, chronischer Verlauf
=> Häufigste chronisch entzündliche Hauterkrankung

Typ I: Früher Beginn (Erste drei Dekaden), familiäre Häufung
Typ II: Später Beginn, sporadisches Auftreten

Charakteristische Befunde:

Scharf begrenzte, Erythrosquamöse Plaques

Köbnerphänomen: Induktion krankheitsspezifischer Läsion durch exogene Faktoren
Ausspitz Phänomen, Letzte Häutchen, Munrosche Mikroabszesse, Kerzendeckelphänomen,

Histologisch: Hyper- + Parakeratose, Akanthose, dillatierte Kapillaren, Papillomatose

Typische Lokalisationen Kopf, Ohr, Stirn, Ellenbogen, Bauchnabel, Kniestreckseiten, Fuß, Hand

Klinische Formen:
Chronisch Stationär: Plaquetyp
Exanthematisch, Psoriasis Intertriginosa, Psoriasis Erythrodermatica, Psoraisis Pustulosa

Nagelveränderung: Psoriatrischer Ölfleck, psoriatrische Grübchen, Tüpfel, Krümelnägel

Prävalenz Psoriasisarthritis: zwischen 7-48%
Psoriasis arthopathica vom peripheren Typ, Mutilans, HLA B27 Typ
=> Psoriatrische Osteoarthropathie
Assoziation Nagelpsoraisis, Häufig Finger + Kniegelenke

Anamnese: Verlauf, Triggerfaktoren, klinische Zeichen, Familienanamnese (Autosomal Dominante Vererbung)
Triggerfaktoren: Psychische / Physische Belastung, Reise, Infekt (va Streptokokken), Medikamente (va beta Rezeptorblocker => beta2 adrenerge Rezeptoren der Keratinozyten => Hohe Proliferation und verminderte Differenzierung => Akanthose und Parakeratose)
Klinische Zeichen: Gelenkprobleme

Klinische Untersuchung:
Inspektion Prädilektionsstellen (Stirn-Haar-Grenze, Ellenbogen, Knie, Sakralbereich, ggf Analfalte), Auslösen Psoriasisphänomene (Kerzenwachsphänomen, Phänomen des letzten Häutchens, Ausspitzphänomen), Nagelveränderungen (Ölfleck, Grübchen, Tüpfel, Krümelnägel), Gelenkveränderung

Anamnese

Klinische Zeichen: Ausspitzphänomen, letzte Häutchen, Munrosche Mirkoabszesse, Kerzendeckelphänomen, Köbnersches Zeichen
Im Zweielsfall Probebiopsie aus Effloureszenzen:
Histologisch: Para- + Hyperkeratosen, Akanthose, dilatierte Kapillaren, Papillomatose
Verlängerte Reteleisten, erweiterte Gefäße, T Zell Infiltrate der oberen Dermis, Mastzellen, Makrophagen, Neutrophile Granulozyten

Klinische Manifestikationen: Vulgaris, Guttata, Intertriginosa / Inversa, Erythrodermatica, Pustulosa, Osteoarthopathie

Befunderhebung und Schweregradeinteilung: PASI
~ Anatomischen Lokalisationen: klinischen Zeichen, Ausdehnung, Erythem, Schuppung + Induration
=> Möglichst objektive Erhebung, Ausprägung Erkrankung bei patienten
PASI < 10: Leichte Psoriasis, Lokaltherapie
PASI > 10: Eher Richtung Systemtherapie

Ansatz: Hemmung / Depletion T Zellen, APC + deren Kostimulation, Hemmung Mediatoren, Antiinflammatorische Zytokine, Adäsionsproteine

Therapiealgorithmus bei chronischer Plaque Psoraisis
~ Alter, Geschlecht, Soziales Umfeld, Kontraindikationen und Schweregrad
Leicht: PASI kleiner 10, BSA (Psychisch) kleiner 10% -> Topische Therapie -> Glukokortikoide, Vit D3, Calcineurininhibitoren, Tazaroten, Dithranol, Teer, Laser, Salicylsäure (Auflösen der Hyperkeratosen)

Mittel: PASI größer 10, BSA mehr als 10%: Mischung aus topischer und systemischer Therapie

Schwer: Systemtherapie + Topische Therapie: Fumarsäureester (Regulierend auf IS, Apoptose Keratinozyten, gute Langzeittherapie), Methotrexat (Immunsuppressiv), Ciclosporin (Immunsuppressiv), Phototherapien (PUVA, UVB, Balneo Photo Therapie, Retinoide (Entzündunshemmend, normalisiert Keratinisierungsstörungen),
Biologika: Adalinomab, Etanercept, Infilximab, Ustekinumab

Adjuvante Therapien: Psychosoziale Therapie, Klimatherapie

Akutelle Biologika:
TNA alpha Inhibitoren, Il12/ 23 Inhibitoren, direkte IL17 Inhibitoren, IL23 Blocker, PDE4 Inhibitoren, JAK Inhibitoren
Zugelassen bis jetzt nur TNF alpha, IL12 / 23 und PDE4
=> teuer!

Therapie Schweregrad anpassen

UV Therapie: PUVA (oral, Bade PUVA, Creme PUVA, P: Photosensitives Chemokin (Zunalene), UV Bestrahlung => Immunmodulierend, Abtöten der T Zellen
Schmalband UVB (311nm), Breitband UVB
CAVE: Plattenepithelkarzinome, Basaliome

Fumarsäure: T Zell Hemmung
Cyclosporin: Spezifische T Zell Hemmung
Hemmung der Calcineurinpathways -> NFAT -> Zytokinproduktion -> Spezifische Abfangen, deutlich spezifischer als Cortisol (Nebenwirkungen)

Nebenwirkungen treten immer auf, Aufklären
Retinoide: Terratogen
Methotrexat: Hepato- und myelotoxisch
Fumarsäureester: Magendarmbeschwerden, Flushsymptomatik
Cyclosporin A: Nierentoxisch, Hypertonie

Biologika: Erste Generation Mausbestandteile => IS Reaktion, Heutzutage vollständig humanisiert
Antikörper gegen lösliches TNFalpha / TNFalpha Rezeptor, IL12-23, IL17

TNF Antagonisten: Infliximab, Etanercept

Erste Generation: IV Gabe, Heutzutage SC

Vor- und Nachteile
Vorteile: Sicherheit, langfristige Modulation der Krankheitsaktivität, Verbesserte Lebensqualität, gleichzeitige Wirkung bei Psoriasisarthritis
Nachteile: Langsamer Wirkungseintritt, selten hervorragendes klinisches Ansprechen, Preis

Vor TNF Therapie: Tuberculosetest!

Pflegetherapie! Wiederherstellung Hautbarriere + Vermeidung Reizzustände

Psychologische Betreuung, hohe psychische Belastung, häufig Kombinationstherapie / Multimodal

Zunahme in den letzten 50 Jahren: Hygienehypothese + Ernährungshypothese

Atopischer Marsch: Entwicklung verschiedener atopischer Erkrankungen über die Zeit zu Beginn va Nahrungsmittelallergie (va Milch und Ei) => Atopischer Dermatitis, Kinder zwischen 1-3 Jahre
10 Jahre: Allergisches Asthma, Junge Leute: Allergische Rhinitis

Prävalenz Kinder: 10-20% (Industrieländer) (5-20% weltweit)
Erwachsene: 2% (1-3%)

Manifestikationsformen: Augen: Konjunktivitis, Oberer Respiratorischer Trakt: Rhinitis, Unterer respiratorischer Trakt: Asthma bronchiale, Haut: Atopische Dermatitis, Darm + Haut: Nahrungsmittelallergie

Polygen vererbte, chronisch rezidivierende Überempfindlichkeit der Haut mit Neigung zur Ekzembildung, Manifestikation im Kinderalter, ausgeprägter Pruritus

Prädilektionsstellen:
Säuglinge: Milchschorf, Generalisierter Hautbefall, festhaftende Kruste, Farbe angebrannter Milch am behaarten Kopf,
> 3 Moante: Nässende juckende Ekzeme mit Papulovesikeln an den konvexen Körperpartien: Stirn, Kinn, Wange + nummuläre Herde am Rumpf, Effloreszenzen neigen zur Superinfektion
Kinder: Beugeseiten, exponierte Hautareale, Winterfüße (Trockene, schuppende rissige Hautveränderung der vorderen Fußsohle + Übergang Unterseite der Zehen
=> Körperfalten, Handrücken, Kratzspuren und Exkorationen
Jugendliche: Akralmanifestikation (Enden der Extremitäten), Lichenifikation der Ekzeme mit stabilen flächigen Ekzemen und vergröberten Hautrelief
Erwachsene: Jung: Akralmanifestikation, älter: Prurigo
Prurigoartige Läsionen und nummuläre Ekzemherde, geprägt von Papeln
Allgemein eher Beugeseiten + Hals betroffen

Zunahme in den letzten 50 Jahren: Hygienehypothese + Ernährungshypothese

Atopischer Marsch: Entwicklung verschiedener atopischer Erkrankungen über die Zeit zu Beginn va Nahrungsmittelallergie (va Milch und Ei) => Atopischer Dermatitis, Kinder zwischen 1-3 Jahre
10 Jahre: Allergisches Asthma, Junge Leute: Allergische Rhinitis

Prävalenz Kinder: 10-20% (Industrieländer) (5-20% weltweit)
Erwachsene: 2% (1-3%)

Manifestikationsformen: Augen: Konjunktivitis, Oberer Respiratorischer Trakt: Rhinitis, Unterer respiratorischer Trakt: Asthma bronchiale, Haut: Atopische Dermatitis, Darm + Haut: Nahrungsmittelallergie

Polygen vererbte, chronisch rezidivierende Überempfindlichkeit der Haut mit Neigung zur Ekzembildung, Manifestikation im Kinderalter, ausgeprägter Pruritus

Prädilektionsstellen:
Säuglinge: Milchschorf, Generalisierter Hautbefall, festhaftende Kruste, Farbe angebrannter Milch am behaarten Kopf,
> 3 Moante: Nässende juckende Ekzeme mit Papulovesikeln an den konvexen Körperpartien: Stirn, Kinn, Wange + nummuläre Herde am Rumpf, Effloreszenzen neigen zur Superinfektion
Kinder: Beugeseiten, exponierte Hautareale, Winterfüße (Trockene, schuppende rissige Hautveränderung der vorderen Fußsohle + Übergang Unterseite der Zehen
=> Körperfalten, Handrücken, Kratzspuren und Exkorationen
Jugendliche: Akralmanifestikation (Enden der Extremitäten), Lichenifikation der Ekzeme mit stabilen flächigen Ekzemen und vergröberten Hautrelief
Erwachsene: Jung: Akralmanifestikation, älter: Prurigo
Prurigoartige Läsionen und nummuläre Ekzemherde, geprägt von Papeln
Allgemein eher Beugeseiten + Hals betroffen

Hautfunktion: Schutz vor Wasser- + Elektrolytverlust, Schutz vor Infektionen, Schutz vor Penetration von schädlichen Substanzen, UV Schutz und Wärmeregulation

Eintritt Irritanzien (Feuchtigkeit, Seife, Stoffe), Allergene (Pollen, Hausstaubmilben), Pathogene (Bakterien, Pilze)
=> DC -> T0
IL6, IL1b -> TH1/17
IL4, 13 -> TH2 + B Zellen, IgE

Physiologisch; Haut: Verteidigung gegen die Umwelt
Stratum Corneum: Keine inerte Hülle aus Keratinfasern, Metabolisch aktiv: Schutz vor Umweltexogenen, Wasserbalance
+ Kutanes IS

Wechselspiel Veränderung im Stratum Corneum und Störung im IS -> Veränderte Reaktion auf die Umwelt (Allergene, Reizstoffe, Erreger, Klima)

Filaggrin: Protein der Str Corneum, Aggregieren der Filamente, Posttranslationale Modifikation

Veränderung im Stratum Corneum: Bildung und Funktion von Filaggrin fehlt häufig bei Atopischer Dermatitis
Filaggrindefizienz: Filament Matrix Komplexe sinken -> Sinken der SC Integrität
NMF sinkt -> Hautfeuchtigkeit nimmt ab, Pufferkapazität nimmt ab, pH Wert steigt, Wachstum S Aureus steigt (Verminderte Wasserbindungsfähigkeit, verringerte Talgdrüsenaktivität)
Defekte SC Barriere -> Erhöhter Wasserverlust, erhöhte Penetration -> Sensibilisierungsneigung, Erhöhte Subszeptabilität für virale Infekte und S Aureus Kolonisation
=> Icthyosis vulgaris, trockene schuppende Haut, Vermehrte Felderung

Interzelluläre Lipidmembran: SC Integrität, Wasserbalance, Infektbarriere
Ceramide, Cholesterolderviate, FFA
Veränderte Lipidkomposition bei AD

Verändertes Hautmikrobiom bei AD
Normal überwiegend S epidermidis, AD vermehrt S Aureus

Reduzierter Hautschutzmantel + Alkaliresistenz + gesteigerte Irritabilität

Gestörtes Angeborenes IS: Antimikrobielle Peptide bei AD
Funktion: Lyseaktivität gegen Bakterien, Viren und Pilze, sezerniert in Epithelien, zB Defensine + Cathelicidine
Bei AD sind AMPs vermindert
Senkung von TLR, CD14, NOD1 => Verringerte Erregererkennung
Verringerte SC Integrität, gestiegener pH, gesunkende NMF und AMP -> Kolonisation durch Erreger => IgE Anstieg

Immundysregulation
Erhöhte TH2 Response => Verstärkte IgE Bildung
durch genetische Neigung
Zytokine: IL4, 5, 13, 31
=> Verstärkte Typ I Allergie
Allergenkontakt -> Allergen IgE Komplex -> FCetaR1 -> APC -> Zellaktivierung -> Entzündungsreaktion

Therapie: Multimodal
Hautpflege, topisch, Allergenkarenz, Balneophototherapie, psychologische Begleitmaßnahmen, Schulung, systemische Pharmaka
Lichttherapie, Bade PUVA

Spezifische Therpaie, Aufklärung und Schulung, Lebensführung + Pflege
Einteilung nach SCORAD: ~ Lokalisation: Ausbreitung / Ausmaß, Intensität Erytheme, Ödeme / Papelbildung, Nässen / Krsutenbildung, Exkoration, Lichenifikation, Trockenhaut 1-3
Subjektive Symptome: Visuelle Analogskala 1-10, Schlaflosigkeit + Pruitus
=> Nicht rein objektiv!

Stufentherapie
Gering (Scorad kleiner 15): Transientes Ekzem, leicht / mittlere Basistherapie
Mittel (15-40), Rezidivierende Ekzeme, Potente Externa
Schwer (größer 40), chronisch, Systemtherapie

Stark eingeschränkte Lebensqualität
=> Psychologische Begleitmaßnahmen => Verbessertes Outcome

Hautpflege, Wasser- + Fettgehalt der Epidermis, CAVE: Konservierungs- + Duftstoffallergien
Basishautpflege: Täglich rückfettende Maßnahmen um Haut vor Trockenheit zu schützen,  ~ Hauttyp, möglichst pH Neutral, Ohne Duft-, Farb- oder Konservierungsstoffe

Topisch: Corticosteroide, Calcineurininhibitoren
Evtl AB (Niemals Topisch!), Antihistaminika
Corticosteroide: Kurzfistig, hemmt Keratinozytenaktivierung und Immunsuppressiv (Einwanderung + Aktivierung TLZ), schnelle + effektive Kurzzeitbehandlung, Therapie Ausschleichen (Reboundeffekt)
Multiple Nebenwirkungen (Atrophie, Teleangiektasien, Akne, Striae, Tachyphylaxie, negativer Wachstums- und Entwicklungseinfluss),
maximaler Effekt mit minimalen Nebenwirkungen => Intervalltherapie, Zwei Tage Behandlung, 5 Tage Erholen => Vermindert Auftreten von Rezidiven

Calcineurininhibitoren: Inhibition Phosphatase Caclineurin => Hemmung Zytokinproduktion T Zellen, Verzögerter Wirkungseintritt, Keine Hautatrophie wie bei Cortisol, jedoch nicht immer gut verträglich

Als Cremes und Salben zugelassen, Nebenwirkungen sind Brennen / Juckreiz / Hautrötung, Hitzegefühl, verschwindet jedoch noch einigen Anwendungen

Antihistaminika helfen nur bedingt (Multikausale Genese), AB nur bei geschwollenen LK und Entzündungsparamtern

Systemisch: Cyclosporin, Azathioprin (Pruinanalogon mit antiproliferativen und antiinflammatorischen Eigenschaften, nur bei therapiefraktären Fällen), Methotrexat, evtl Corticosteroide Biologics, Mycophenolatmofetil

zB Duplimab: IL4-IL13 Antikörper
Cyclosporin: Hemmt T Zellen, Zytokininhibitor, Innerhalb einer Woche bildet sich Ekzem zurück, viele Nebenwirkungen (Leber, Blutfette, Nierentoxisch) => Niedrig Dosis Therapie
Nebenwirkung dosisabhängig, steuerbar
Weitere Immunsuppressiva: Problem: Chronische Behandlung, Verschlimmerung Nebenwikrungen, Umstieg auf zB Aziothioprin
Prednisolon: Kurzfristig, selten induziert

Balneophototherapie: Kombination Lichttherapie mit UV Strahlung + Badetherapie in mineralhaltigem Salzwasser
ua Induktion von Apoptose in T Zellen, Reduktion der Langerhanszellen, antimikrobiell, antipruriginös

Biologika nicht so erfolgreich, da neben Immunologie auch Barrieschädigung der Haut eine pathophysiologische Rolle spielt

Duplimab neu, 300mg alle 2 Wochen Sc, gutes Ansprechen, Effekte, Verträglichkeit, gute Wirksamkeit beim Asthma

=> Basistherapie antientzündlich, topisch va Intervalltherapie
=> Multimodale Therapie!

Schulung und psychologische Begleitmaßnahmen => Verhalten im Umgang mit der KH
Keine Heilung
Lebensstilempfehlungen: Sillen, Verzicht auf Rauchen in der SS, Staubarme trockene Wohnung, Verzicht Haustiere, Verzicht auf bekannte Nahrungsmittelallergene / andere Allergene

Atopie: Ortlosigkeit

Neigung dazu mit allergischen Reaktionen vom Soforttyp (Typ I Allergie), auf den Kontakt mit ansonsten harmlosen Substanzen aus der Umwelt zu reagieren
Bereitschaft zu einer krankhaft erhöhten Bildung von IgE

Polygen vererbte, chronisch rezidivierende Überempfindlichkeit der Haut mit Neigung zu Ekzembildung, Manifestation im Kindesalter, ausgeprägter Pruritus
=> Red and Itchy

Prädilektionsstellen:
Säugline: Kapillitium (Milchschorf), Generalisierter Hautbefall
Kinder: Beugeseiten, Exponierte Hautareale, Winterfüße
Erwachsene: Jung: Akralmanifestation, Älter: Prurigo

Subtypen:
Extrinsisch Atopisches Dermatitis Syndrom: 80%, Gesamt IgE erhöht, Typ I Sensibilisierung, CD4 Zellen im Infiltrat
Intrinisch Atopisches Dermatitis Syndrom: 20%, va CD8 Zellen im Infiltrat, sonstige immunologische Veränderung des EADS nicht nachweisbar

Diagnose:
Hauptkritieren: Familienanamnese, Chronisch Rezidivierend, Pruritus, typische Hautveränderungen

Atopische Dermatitis: Ekzem, Rötung, Schuppung und Juckreiz der Haut
Intensiver Juckreiz => Schlafstörung

Nebenkriterien: Ichthyose, Xerose, follikuläre Keratose, Ohrläppchenrrhagaden, Perleche, Cheilitis, Kopfekzem, Doppelte Lidfalte (Dennie Morgan), Lichtung der lateralen Augenbrauenregion (Hertoghe Zeichen)

Typ I Allergene: NMA, Inhalationsallergene

Bakterielle Superantigene / Infektion, Systemisch / Besiedlung der Haut mit Keimen wie Staph Aureus, Streptokokken + Pityrosporonhefen => Entzündungsförderung der Haut
Vermehrtes Schwitzen
Psychische Belastung, Stress
Irritanzien: Feuchte, Trockenheit, Wärme, Klima, Stress
Virale Infektion mit HPV oder HSV
Unspezifische Provokationsfaktoren: Scharfe Gewürze, Kaffee, Cola, Zitrusfrüchte + -säfte, Tomaten, Nahrungsmittel mit Konservierungsstoffen
Beruf mit Notwendigkeit häufigen Händewaschens + -desinfektion zB Krankenpflege, Friseur, Nahrungsmittelverarbeitung

Kinder: klassische NMA: Milch, Ei, Soja, Erdnuss, Weizen
Erwachsene: Pollen, Hausstaubmilben, Pollenassoziierte NMA

Klima: Herbst, Temperaturfaktoren, Pollen

Entzündliche Dermatosen gekennzeichnet durch Einwanderung von T Zellen und Makropahgenaktivierung

Hypothese: Virusbedingte Autoimmunerkrankung, gehäufte Assoziation mit Virushepatitis
Exogen => Endogen

Lichenoide Erkrankungen: T Zell Infiltrate an dermoepidermaler Junktionszone

Keratinozyten -> Dermis -> Venen
Cytokine durch Keratinozyten -> Anlocken T LZ direkt unter der Epidermis => Bandförmiges TZ Infiltrat über gesamte Läsion, durchgehendes Band
Entzündungsreaktion => Reaktion Keratinozyten => Proliferation (Parakrin oder durch TZ) => Epidermis wird dicker (Hyperproliferation) durch TNF alpha und IL1beta

oder medikamenteninduziert

Granulomatöse Hauterkrankungen
Zelluläre Abwehrreaktion des Gewebes, Immunologisch => Gutartige Knötchen
Verschiedenste Entzündungszellen: Neutrophile, Makrophagen, auch LZ => Bilden Kugel um Pathogen
Ganzer Körper => Granulomatöse Entzündungsreaktion + Hautveränderung

Fremdkörpergranulom (zB bei Splitter, chirurgischen Nähte)
Oder gegen Körpereigene Strukturen (Nekrobiotisch)
Granuloma Anulare: Gegen Muzin
Nacrobiosis Lipoidica gegen degeneriertes Kollagen
Rheumaknoten gegen Fibrin
Exogen: Antigen, Endogen: Granulomatöse Entzündungsreaktion

Antigen: Fremdstoffe / Erregerstrukturen
=> Makrophagen, Monozyten + T Zellen
=> Granulom

Granulomatöses Agens -> Innate Granulomatöse Responsee
Arm an Antigenen, Arm an PAMP / DAMP => Persistierende innate Granulom, geringes Turnover
Arm an Antigenen, reich an PAMP / DAMP -> Aktivierung des angeborenen Immunsystems (MP, NK, NKT, TZ) => Persistierendes Innate Granulom, Hoher Turnover
Reich an Antigenen, reich an PAMP / DAMP -> Aktivierung angeborenes IS, APC -> Adaptives Granulom, hohes turnover => Th1, Th2, Th17, Mixed

Granulomkonstellationen aus Neutrophilen, Th1/17, CD8, Treg + B Zellen

Infiltrate von LZ, kreisrunde Organisation => Granulomstruktur, in der Mitte wenig Zellen (Amorph, Muzin), Palisadenförmige Anordnung

Sarcoide Granulome: Amorphe Substanz: Fleischig
Entstehung:
Antigen (Fremdstoff / Erreger, unbekannt) => Granulombildung
=> Unterschiedliche Erkrankung
Tritt überall disserminiert auf

Akut: Antigen, PAMPS, DAMPS -> Erworbenes IS -> Zytokine -> T Zellen -> IL2 -> Makrophagen -> Granulom, granulomatöse Entzündungsreaktion gegen unbekanntes Antigen
Akut: Löst sich wieder auf, kann rezidivieren
nur ¼ der Fälle Hautbeteiligung, Rezidive
Chronisch: Bindegewebige Ummauerung über Monate / Jahre
Vermehrt Riesenzellen in Grüppchen

Akute Sacoidose: Antigen -> Aktivierung Angeborenes und Erworbenes IS über PAMPs und DAMPs
=> Aktivierung angeborenes IS => Costimulation, Ausschüttung CXCL10, IL2, IL18, IFNgamma
=> Aktivierung und Proliferation aktivierter T Zellen, IL2, verstärkt durch TGF beta durch Granulozyten und Granulom
=> Granulombildung

Chronisch: CXCL10, IL12 und IL10 fallen weg, Costimulation fällt weg, T Zellen produzieren IL10, Bindegewebige Ummauerung über Monate / Jahre

Endogene HE: Reaktion auf äußere Einflüsse auf Kontaktregion begrenzt
Exogene HE: Atopische (nicht nur an Kontaktstelle) Reaktion auf äußere oder innere Einflüsse

Dermatitis: entzündliche, nicht infektiöse Hauterkrankung, kann auch tiefe Hautschichten befallen

Ekzem: i.d.R. eine Intoleranzreaktion, akut und chronisch, nicht infektiös, typischer Verlauf:

akut: Rötung, Ödem, Nässe, Seropapeln (Papel mit derbem, zentralem Bläschen)

subakut: Rötung, Schuppung, Krusten

chronisch: Lichenifikation, Papeln, Schuppen, Rhagaden, Erosionen, Exkoriationen

Vorbedingung: Defekt der Hautbarriere (z.B. durch primären Funktionsdefekt der Keratinozyten oder lokaler Entzündung)

-> Zytokine werden vermehrt sezerniert und rekrutieren T-Zellen

-> T-Zellen werden bspw. durch Langerhans-Zellen (antigenpräsentierende DCs) aktiviert (mittels IgE) und sezernieren ihrerseits Zytokine und Chemokine, v.a. IL4, IL5, IL13 und IFNs

    -> rekrutieren weitere T-Zellen und DCs, außerdem neutrophile Granulozyten

    -> induzieren über FAS/FASL Apoptose in Keratinozyten und stören so die Barrierefunktion der Haut weiter

endogene HE: Reaktion auf äußere Einflüsse, ist auf Kontaktregion begrenzt

exogene HE: atopische (nicht nur an Kontaktstelle) Reaktion auf äußere oder innere (nicht abschließend geklärte) Einflüsse

Lichen ruber

Diagnostik: Anamnese, klinischer Befund -> Histologie: Orthohyperkeratose, umschriebene Hypergranulose, bandförmiges Infiltrat aus LZ, vakuoläre Degeneration und apoptotische Keratinozyten, unklare Begrenzung aufgrund zerstörter basaler Keratinozyten, Hyperkeratose, Akanthose

=> Antientzündliche Therapie: Corticosteroide / Phototherapie, Immunmodulatoren (Hydroxychloroquin), Immunsuppressiv
Lokal, bei exanthematischer Form auch systemisch + Retinoide + Immunmodulatoren, PUVA

Lichenoide Arzneimittelreaktionen: Absetzen Arzneimittels, zB Thiazeddiuretika, beta Rezeptorenblocker (CAVE: Augentropfen)
Alternativ: Antientzündlich, Corticosteroide

Lichen sclerosus et atrophicans
Therapie: Lokal / Systemisch, LSA beim Mann chirurgisch

Necrobiotische Granulome / Granuloma Anulare: Ätiologie Unklar, familiäre Häufung, Assoziation DM + Autiimmunthyreoiditis
Diagnostik: Anamnese, Befund, PE für Histologie, Glasspateldruck: Gelbliche Farbe der Läsionen
Ablagerungen im Zentrum, Palisadenförmiges Granulom mit Riesenzellen, Granuloma in der oberen Dermis + zentrale Nekrobiose (Degeneriertes Kollagen)

=> Klinik, Histologie => Antientzündlich => Keine Standardtherapien!
Abwarten bei asymptomatischen Läsionen, ggf lokale Glucocorticosteroide, auch intraläsional, kurzzeitig auch systemisch, auch Retinoide + PUVA

Sarkoide Granulome:
Diagnose: Röntgen Thorax, Röntgen der Hände, Glasspateldruck (Apfelgeleeartige Farbe der Läsionen), histopathologisch (Granulome in der Dermis, keine Nekrobiose), charakteristische Laborwerte (Lymphopenie, BSG erhöht, ACE erhöht, Calcium erhöht, IgG erhöht)

Wenige Studien zu Therapien, geringe Fallzahlen, nicht Placebokontrolliert

=> Immunsuppressiv (Steroide), Immunmodulatorisch (Chloroqiun)
Biologika => Off Label Use (siehe LZ)

Hohe Spontanremissionsrate (65%)
Akut: Analgetika, ggf systemische Glucocorticoide, chronisch ~ Organbeteiligung und Ausmaß, lokale / intraläsional injizierte Glucocorticoide, PUVA

Off label use: Erweiterung der Anwendungsgebiete eines Fertigarzneimittels ohne Zulassung

Bsp: Cortisol: Zur kurzfristigen äußerlichen Anwendung bei lokalisierten Dermatosen, die einer Behandlung mit einem sehr stark wirksamen Corticosteroid bedürfen, Creme, Lösung, Salbe insbesondere bei Lichenifikation oder Keratosen, wie zB Psoriasis vom chronisch stationären Plaque Typ
=> Sehr offen gehalten, Off Label Use nicht nötig

Elidel: Behandlung von Pat ab 2J mit leichtem bis mittelschwerem atopischen Ekzem, wenn eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden entweder nicht angebracht oder nicht möglich ist, wie zB bei Unverträglichkeit gegenüber topischen Kortikosteroiden, mangelnde Wirksamkeit von topischen Kortikosteroiden, Anwendung im Gesicht und Halsbereich, wo eine intermittierende Langzeitbehandlung mit topischen Kortikosteroiden nicht empfehlenswert ist
=> Sehr strenge Zulassung => Off Label Use angebracht!

Bsp: Infliximab: Bei einer handvoll Krankheiten zugelassen, jedoch bei ca drei Mal so vielen Krankheiten wirksam!
Zugelassen bei Crohn + Psoriasis, Off Label bei Sarkoidose, Granuloma Anulare und Akne

Der Arzt wird durch das AMG nicht daran gehindert, ein Medikament off label anzuwenden, eine Leistungspflicht der Krankenkasse bei off label use besteht jedoch nicht!

Schwerwiegende, lebensbedrohliche oder Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Krankheit
Keine andere zugelassene Therapie verfügbar
Ausreichende Datenlage begründet kurativen und palliativen Behandlungserfolg
=> Kostenübernahme im Einzelfall möglich

Bei Nein: Keine Kostenübernahme

Forschungsergebnisse, die Zulassung für betroffene Indikation erweitern lassen => Erweiterung der Zulassung beantragt (publizierte Phase III Studien) oder publizierte, zuverlässige, nachprüfbare Erkenntnisse, die Grundlage für Konsensus in Fachkreisen sind (Nutzenbeleg)

Medikamente teuer!

=> Off Label Use Aufgrund hoher Vielzahl seltener dermatologischer Erkrankungen für die es nicht genug Testpatienten gibt

Lichen ruber und Granulomatöse He deutlich seltener als Atopische Dermatitis und Psoriasis

Kennzeichen lichenoider Hauterkrankungen: Histologische Gemeinsamkeiten, pathophysiologisch und klinisch sehr unterschiedlich, therapeutische Herausforderdung
=> Erkrankung mit T Zell Infiltrat an der dermoepidermalen Junktionszone

Lichen: Symbiotische Lebensgemeinschaft zwischen einem Pilz, dem sogenannten Mykobionten und einem oder mehreren Photosynthese betreibenden Partnern => Nichts mit der Hautkrankheit zu tun

Lichen ruber

Leiteffloreszenz: Polygonale Papeln
Köbner Phänomen
Netzförmige weißliche Streifung (Wickhamsche Streifung) => Verdicktes Str Granulosum
Lichen ruber mucosae: Netzförmige Zeichnungen auf der Zunge

Starker + Intensiver Juckreiz! Brennen beim Essen

Klinische Formen ~ Lokalisation: Achselhöhle, Beine, gesamter Körper, Kopfhaut, Nägel
Lichen Ruber Atrophicans + Postinflammatorische Hyperpigmentierungen
Hypertropher verruköser lichen ruber va am US => Vegetativ, rau, verhornt (Durchblutung)
Lichen ruber exanthematicus
Lichen ruber der Nägel => Atroph, verfärbt => Onychodystrophie
Köbner Phänomen, Isomorpher Reizeffekt
Whickhamsche Zeichnung: Mundschleimhaut, Netzförmige weißliche Streifung / weiße, netzförmige nicht abstreifbare Zungenbeläge
=> 30% erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinom

Histologisch: Orthohyperkeratose, umschriebene Hypergranulosa, bandförmiges Infiltrat aus LZ, vakuoläre Degeneration und apoptotische Keratinozyten

Lichenoide Arzneimittelexantheme ähnlich Lichen ruber, Anamnese!
Ähnlich lichen ruber exanthematicus, lichen ruber mucosae
Bei Betablocker (Auch Augentropfen), Thiaziduiretika, Chronische GHVD

Lichen sclerosus et atrophicans
Depigmentierung der Haut => Dünnere und weichere, atrophierte Haut, Halsbereich, Dekollete, Stamm, Schleimhaut va auch Genital
Zerstörung der Kollagenen und elastischen Fasern, vermehrte Proteasen + Entzündungsreaktion => Atrophie der Kollagenfasern
Jucken!

Necrobiotische Granulome:
Granuloma anulare: Ringförmig, erhaben, muss nicht immer ringförmig sein (Mehrere kleine Papeln, Plaques)
Eine in der Haut eingelassene Platte, derbe Huckel
Kein Juckreiz
Dermatose: Hauptbestandteil des Granuloms
Häufig Gesicht + Akren
Kann auch flacher sein, Disseminierung möglich, stammbetönt häufig an den Flanken, schuppig möglich

PE: Infiltrate von LZ, kreisrunde Organisation => Granulomstruktur, in der Mitte wenig Zellen, Palisadenförmige Anordnung + Riesenzellen

Necrobiosis Lipoidica:
=> Kollagene, Häufig US Streckseite, Schienbeine, Assoziation mit DM 65%, Blickdiagnose, Atrophie, Randwall, Hyperpigmentierung, häufig schmerzhaft

Granuloma Anulare: Im Bereich der Basalmembran bei lichenoiden HE, Knoten in der Dermis beim granulomatösen HE
Einwanderung von T Zellen -> Makrophagen bei granulomatösem HE

zB Chelitis Granulomatose (Wie kleine Erbsen in der Lippe) => Schmerzen
Zunge: Furchen und Risse: Lingua Plicata
Facialisparese
=> Trias: Melkersson Rosenthal Syndrom

Sarcoide: Fleischige Granulome

Sarcoidose: Fleischige Krankheit, Weichteile betreffende Krankheit
Inzidenz in Deutschland 10-12 pro 100000 Einwohner, Zunahme gen Norden

25% Hautbefall, spezifisch als Granulom, unspezifisch (Erythema nodosum)
Tritt überall auf oder disserminierend, Palpation: Granulome

Akut: Löst sich wieder auf, kann rezidivieren

Lokalisation: Abhängende Partien, da wo es kalt ist: Gesicht, Hände, Füße

Erythema Nodosum: Starke Schmerzen, va junge Menschen, alleine / unspezifische Reaktion, zb akute Angina, aber auch Zeichen akuter Sarchoidose
Kleinknotig disseminierte Sarkoidose der Haut, Multiple rötlich bräunliche Papeln und Plaques

Akut: Löfgren Syndrom: Beteiligung Lunge: Hibiläre Lymphknotenschwellung (Röntgen Thorax)

Häufig laterales Gesicht, Ohrläppchen, Nase / Nasenspitze, Anulär möglich
Glasspateltest: Apfelgeleeartig, bräunlich orange gelblich

Vermehrte Riesenzellen in Grüppchen

Chronisch: Hautbeteiligung 15-35%, Lunge 60%, lymphatisches System 20%, Leber 20%, Augen 18%, Parotis 5%

Diverse Krankheitsbilder va an irritierten Hautstellen (Tattoo, Piercing) => Trigger, Immunologische Prädisposition

Granuloma Anulare: Gutartige Hautveränderung mit derben, zentrifugal ausbreitenden Papeln va bei Jugendlichen
Hautfarben bis gering rötend, kein Pruritus noch andere Bschwerden, Abheilung meist ohne Narbenbildung,
Schubförmig
Prädilektionsstellen: Dorsalseiten: Fuß, Hand, Finger, aber auch US, UA, Ellenbogen, Gesicht, Gesäß und Stamm
Sonderform: Disseminiert + Subkutan
Histologisch: Nekrobiotische Areale, Degeneration Kollagene, Mukopolysaccharide und Glykogen, Lymphozytinfiltrate + im Corium epitheloidzellige Granulome
DD: Necrobiosis Lipoidica + Sarkoidose
Einzelne Herde an der Hand: Ausschluss Fremdkörpergranulom

Siehe evtl zu den Einzelnen KH noch mal Doccheck

Räumliches Auflösungsvermögen ~ Laterale Hemmung

Druck auf der Haut -> Weiterleitung Neuron -> Signal kommt an Synapse in Rückenmark an => Wird auf verschiedene Synapsen verteilt (räumliche Nähe) => Räumliche Verteilung der Erregung nimmt zu => Räumliche Auflösung nimmt ab

Laterale Hemmung: Seitenneurone des leitenden afferenten Neurons hemmen die benachbarten Synapsen bei ankommenden Signal => ungefähre 1:1 Übertragung / Verbesserte Übertragung => Verringerte räumliche Verteilung der Erregung, besseres räumliches Auflösungsvermögen

Kontrastverschärfung: Stärkere Depolerisation des mittleren Neurons bedingt auch stärkere Hemmung der Nachbarneurone
Höhere Reizintensität erregt Abeta Faser nicht nur stärker, sondern mit kürzerer Latenz, sodass Hemmung von den Nachbarneuronen erst eintrifft, wenn Burst von APs schon weitergeleitet

Modalitäten: Oberflächensensibilität Tastsinn, Temperatursinn, Nozizeption, Juckempfindung, Propriozeption

Allg: Axonruhemembranpotential etwa -70mV, Schwelle Natriumkanäle -50mV, Depolerisation bis 30mV
=> Spannungsabhängige, schnelle und schnell inaktivierbare Natriumkanäle
Gleichgewichtspotential Natrium +60, Kalium -90
Kalium Spannungsgesteuerte Kanäle, öffnen und schließen viel langsamer => Hyperpolerisation
Öffnen Kanäle => Verlangerung Richtung dessen GGP

Sensor: Analoges Signal ~ Reizdauer und Intensität
=> Digitales Signal, Frequenz ~ Dauer und Intensität analoges Signal, Refraktärzeit
Absolute Refraktärzeit: Solange Natriumkanäle inaktiviert sind
Relative Refraktärzeit: Höhere Aktivierungsschwelle (zB Während Hyperpolerisation)
Dauer AP ca 1ms

Sinnesmodalitäten Sehen, Höhren, Tasten, Riechen, Schmecken
=> Rezeptor macht erste Auswahl, was überhaupt wahrgenommen werden kann

Qualitäten: Tasten Druck, Berührung, Dehnung, Vibration
=> Zwei Reduktionen: Nur Stimuli eines bestimmten Modus (zB Elektromagnetische Wellen) wahrnehmbar, dann davon auch nur eine Qualität (Licht)

Sensorklassifikation: Nach Modalität / adäquatem Reiz Monomodel (Mechano, Thermo, Photo) + Polymodal (Nozizeptor)
Lage (Extero, Proprio, Enterosensoren)
Schwelle (Hohe Schwelle: Nozizeptor)
Adaptionsgeschwindigkeit / Antwortverhalten: d, p, pd
Transduktions- und Transformationsmechanismen (primäre / sekundäre Sensoren)

Primäre Sinneszelle Sensor-Verstärker-Ausgang-Neuron
Sekundäre Sinneszelle: Sensor-Verstärker-Ausgang -> Neuron

Adäquater Reiz Reizenergie mit der niedrigsten Schwelle für den jeweiligen Sensor

Transduktion Physikalische und chemische Reize werden in Sensorpotenziale umgewandelt, Reizintensität wird amplitudenmoduliert kodiert
zB Dehnungsaktivierte nicht selektive Kationenkanäle, TRP Kanäle
=> Übersetzen des physikalischen Reizes in ein Sensorpotential (log-Abhängigkeit: Kleinere Reize besser Differenzierbar als Große)

Transformation: Umwandlung in frequenzmodulierte Aktionspotenzialserien, Aktivierung spannungsgesteuerter Natriumkanäle am 1.-2. Ranvierschen Schnürring (Reizschwelle =/= Wahrnehmungsschwelle)
=> Amplitude des Sensorpotentials wird in eine Folge von Aktionspotentialen übersetzt (lineare Abhängigkeit)

Transmission: Oberflächensensitivität
Abeta (6-11µm, 30-60 m/s)
Temperatur / Schmerz:
Agamma (1-6µm, 2-30m/s) und C Fasern (0,25-1µm, 1m/s)

=> Rückenmark, Zentralnervöse Synapsen, Informationsverarbeitung, Zusammenfassen unterschiedlicher Modulitäten, Filter

Kortikal genügend Erregung => Wahrnehmung, Perzeption

Transduktion: Logarithmische Beziehung ist für die Größe des Arbeitsbereiches von Sinneszellen bedeutend (dadurch viel größerer Arbeitsbereich):
zB zwischen Mond- und Sonnenlicht besteht ein 109 facher Intensitätsunterschied
Rezeptorantwort steigt im Verhältnis zur Zunahme der Reizintensität wesentlich langsamer an
bei niedrigen Reizintensitäten wird schon ein kleinerer Unterschied in zwei Reizintensitäten wahrgenommen als bei hohen Intensitäten
Bei sehr hohen Reizintensitäten kommt es zur Sättigung und Unterschiede in der Reizintensität können nicht mehr kodiert werden

Webergesetz: Nicht der absolute Unterschied der Intensität ist ausschlaggebend für die Empfindung eines Intensivitätsunterschieds, sondern der relative auf eine vorhandene Intensität bezogene Unterschied
(Delta R ist die zusätzliche Intensität, die gerade als Unterschied wahrgenommen wird)
Merken Unterschied: Eine Hand 400g, andere Hand 410; eine Hand 800, andere 820
Delta R / R = 1/40 = const.
Unterschiedsschwellen: Licht 1%, Druckreize der Haut 3%
Die relativen Unterschiedsschwellen sind konstant – aber schwellennah sind sie größer!

Sensorpotential primärer und sekundärer Sensoren
Fast immer Depolarisation
(Meissner, Pacini, Ruffini, Haarfollikel, Primär, Tasten; Kalt- und Warmsensoren, primär, Temperatur; Nozizeptoren, primär, Schmerz)
Aber Vastibulär und Sehen auch Hyperpolerisation (konstante AP Frequenz => Abnahme Reiz => Hyperpolerisation => Abnahme AP Frequenz)

Unterschiede Sensorpotentiale und APs
AP: Ausgelöst durch Natrium / Kalziumkanäle, definierte Schwelle, Immer Depolerisation, Refraktärzeit, Amplitude folgte AoN Gesetz, keine Summation, Intensität in Frequenz kodiert, Fortleitung saltatorisch oder nach Strömchentheorie
Sensorpotentiale: Ausgelöst durch adäquaten Reiz, keine Schwelle, De- + Hyperpolerisation möglich, keine Refraktärzeit, Variable Amplitude ~ Reizintensität, Summation möglich, Intensität durch Amplitude kodiert, Fortleitung elektronisch

Wahrnehmung: Körperschema vs Körperbild

Mechanosensoren der Haut

Dehnungsabhängige nicht selektive Kationenkanäle / möglicherweise ENaC oder TRP

Sensoren, die die Änderung von Druckintensitäten erfassen, sind Differenzialsensoren
Sensoren, die sowohl die statische, als auch die phasische Komponente des Reizes erfassen, sind Proportional-Differenzial-Sensoren

Sensoren ~ Hautart
Unbehaarte Haut Ruffini, Pacini, Meissner, Merkelzelle (pd)
Behaarte Haut: Tastscheiben (pd) + Haarfollikel Sensoren (Kitzelempfindung, d)

Ruffini Körperchen: Dermis, tangentiale Dehnung der Haut, Druck, Spannungsmessung, pd oder auch p Verhalten
Pacini Körperchen: Tiefe Dermis, Subkutan, Vibration, d
Meissner Körperchen: Oberflächliche Dermis, schnell wechselnde Berührungsreize

Merkelzelle = Sekundärer Sensor, Piezo 2 Rezeptor, Kalziumaktionspotentiale
pd Verhalten, SA I, Stärke von andauernden Druck- und Berührungsreizen, Fingerspitze 100/cm²
=> Wahrnehmung leichter Druck, Ecken, Kanten, Erkennung von Objekten und deren Form
Hautverformung => Verformung Merkelzelle, Öffnung Piezo2 Kanäle, Verbunden mit Zytoskelett
Einstrom Natrium + Calcium => Depolerisation
Spannungsabhängige Calciumkanäle => Verstärkermechanismus, weitere Depolerisation, relativ großer Einstrom => Vesikelverschmelzung => Calciumspikes

Meissner Körperchen: Kapsel, angehängt an kollagene Fasern, Deformation der Haut => Zug Kollagenfasern an Kapseln -> Schwannzellen -> Mechanischer Reiz, Öffnung der Kanäle
=> Berührung

Ruffini: Von Nervenfasern umwickelt, Dehnung => mechanischer Reiz => Öffnung Kanäle
=> Spannungsgefühl

Pacini: Lamellenartige Kapsel => Druck => Stab biegt ab => Transiente kurzfristige Auslenkung => Reiztransduktion => Anpassung Form BG, Stab springt zurück, Reiz lässt nach
Druck lässt nach => Stab wird wieder verformt, kurzer Reiz, Bindegewebe passt sich wieder an, Stab springt zurück

Rezeptive Felder: Alle Sensoren, die eine Ganglienzelle Innervieren, bedingt durch Ausbreitung der Axonkollaterale von einer Spinalganglionzelle, Lokalisation im Gewebe (Tief-Oberflächlich), Dichte der Innervation
Je oberflächlicher, desto besser die Auflösung, und desto geringer die Ausbreitung einer NZ, desto besser die Auflösung + je mehr NZ, desto besser die Auflösung
Auflösung ~ Höhe durch Wellen

Das räumliche Auflösungsvermögen ist von der Dichte der Rezeptoren und der Größe der rezeptiven Felder abhängig (Aufmerksamkeit und Training, simultan / sukzessiv)
Meissnerkörperchen und Merkelzelle oberflächlich, Pacini und Ruffinikörperchen tief

Zweipunktstelle besonders gering an Hand, Fuß und Gesicht
und besonders schlecht an Wade, Arm + Rücken

Adaptationsverhalten:
Adaptation: Gewöhnung an einen Reiz => Nachlassen Feuerungsrate
Meissnerkörperchen: Rapidly adapting I
Merkelzelle: Slowly adapting I
Pacini: RA II
Ruffini SA II

Meissner und Merkelzellen eher an Fingern und Fingerspitzen
Ruffini eher Handfläche
Pacini an Fingerspitzen, jedoch nur gering

Paccini:
Adaptationsverhalten: Schnell adaptierende Mechanosensoren, Beschleunigungssensor, adäquater Reiz, Vibration 100-400Hz
=> Höhere Dichte in Fingerbeere
Vergleich Meißner geringere Amplitude bei 10-30Hz
Entfernung Bindegewebe => Proportionalsensor
=> Erkennung rauer Oberflächen

Merkel: Abeta, Statische Hautdeformation, SA I, Druck
Ruffini Abeta, Hautdeformation / Abscherung, SA II, Druck / Schwerkräfte
Meißner Abeta, Vibration / Beschleunigung, RA I, Hautkontakt, niederfr Vibration
Pacini: Abeta, Vibration, RA II, hochfrequente Vibration
Haarfollikel: Abeta, Haarbewegungen, RA I, Hautkontakt, Berührung
Freie Nervenendigungen: Adelta, 15-35°, Mittel, kalt
Freie Nervenendigungen, C, 30-45°, mittel, warm
Freie Nervenendigung, A delta, Gewebeschädigung, langsam adaptierend, stechender Schmerz, schnell
Freie Nervenendigung, C, Gewebeschädigung, langsam, brennender Schmerz, dumpf

Transient Receptor Potential Rezeptoren: Temperaturempfindung

Schmerz: Unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, einhergehend mit einer echten oder potentiellen Gewebeschädigung, immer subjektiv

Kein adäquater Reiz, statt Adaptation Sensitivierung

Nozizeptoren -> Afferenz -> Spinalganglien -> Vorderseitenstrang

Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung noxischer Signale
Sensorisch diskriminativ, affektiv / emotional, vegetativ / autonom, motorisch => Schmerzbewertung (kognitiv) -> Schmerzäußerung (psychomotorisch)

Nozizeptiver Schmerz zB bei Hautverletzungen
Neurogener (neuropathischer) bzw projizierter Schmerz: Schmerzen durch geschädigte nozizeptive Fasern mit Projektion ins Versorgungsgebiet zB Bandscheibenvorfall (nicht verwechseln mit übertragener Schmerz, Headscher Zonen!)
Hyperalgesie: Erhöhte Schmerzempfindlichkeit (durch erniedrigte Schwelle der Nozizeptoren für Noxen, zB bei Sonnenbrand)
Allodynie: Schmerzauslösung durch normalerweise nicht noxische Reize

C Fasern: Polymodal, mechanisch, chemisch, thermisch, nicht myelinisiert, 1m/s
Keine Adaptation, Sensibilisierung!
=> Zweiter Schmerz, dumpf, schlecht lokalisierbar
A delta Fasern: Unimodal + mechanisch (vorwiegend)
Extreme (<5°, >45°), schlafend (innere Organe), myelinisiert, 5-30m/s
=> 1. Schmerz, Hell + Lokalisisert

Ursachen: Plasmakinogen -> Bradykinin, Thrombos -> Serotonin, Mastzellen / Leukos -> Histamin, Zellschäden -> Kalium, Zellschäden -> Prostaglandine, Zellschäden -> Leukotriene
-> Wirkung und Nozizeptoren, Reiz und Sensibilisierung

Nozizeptoren: TRP Kanäle unterschiedlicher Art
TRPV1 reagiert auf Capsaicin, TRPV2 auf Hitze, DEG / ENaC auf mechanische Reize, ASIC auf Säure, P2X3R auf ATP
TRPV1 hitzegesteuert, >45°C, Bindungsstelle für Capsaicin, Protonen, Arachidonsäure, Ethanol, Ca2+ permeabel, Bindungsstelle für das endogene Cannabinoid Anandamid
TRPV2 Hitzegesteuert, >50°, auch Calciumpermeabel

Bindungsstellen für PIP2 + Calcimodulin => Verringert Sensitivisierung
Phosphorylierung => Steigert Sensitivisierung

Therapie: Capsaicin: erst brennend, da Agonist (ABC Pflaster, Capsaicinsalben), hohe Konzentration bewirkt Desensitisierung der TRPV1 -> Juckreizunterdrückend, Schmerzunterdrückend, verstärkte Durchblutung, Depletion der Neuropeptide (SP und CGRP) und damit gestörte Kommunikation zwischen C Faser und Mastzelle, TRPV1 Antagonisten induzieren Hyperthermie

Keratinozyten besitzen auch TRPV1, 3 + 4
Noxen und thermische Stiumuli -> Wirken auf TRPV1, A1, V8, V3, V4 am peripheren Ende der Faser => Peptidfreisetzung, Neurogenetische Inflammation, Transduzierung -> AP -> Centrales Ende, Transmission Präsynaptischer Modulation, Calciuminflux, Depolerisation, Transmitterfreisetzung von Glutamat, Substanz P, CGRP

Sensibilisierung

Mastzellen, Makropagen, T Zellen, Neutrophile -> IL1, IL6, TNF alpha -> COX -> PGE2
Blutgefäße -> 5Ht, Histamin, Proteasen, BK, SP, CGRP, NGF
=> Binden GPCRezeptoren => Kern => Verstärkte Expression
PKC, PKA, PLC -> Ionotrope und TRP Kanäle
+ Freisetzung von SP; CGRP, PGE2, TNF alpha, IL6 -> Verstärkte Entzündungsreaktion -> Verstärkte Transmitterbindung => Teufelskreis

Nozizeptoren verändern ihre Umgebung (Mastzellen und Blutgefäße) und werden selber moduliert (Autokrin / Parakrin)
Durch Bradykinin, Serotonin, Prostaglandin, NGF, ATP, Protonen
=> Entzündungszeichen: Calor, Rubor, Dolor, Tumor

Verletzung, Reizung Nervenzelle -> Substanz P -> Mastzelle -> Histamin -> Substanz P
-> CGRP und Substanz P in den Blutkreislauf

„Axonreflex“: Aktivierte Nozizeptoren -> Ortho und Antidrome Erregungsleitung -> Freisetzung von Substanz P, CGRP, ATP, Somatostatin, Bombesin, Neurokininen
-> Neuropeptidsynthese in Zellkörpern zu C Fasern, Speicherung in Vesikeln (Bis zu 4 verschiedene Peptide), Axonaler Transport (40cm / Tag) zu Nervenendigungen

Neuropeptideffekte: Expression von Rezeptoren / Ionenkanälen, Mastzellendegranulation, Vasodilatation, Plasmaextravasion, Aktivierung von Immunkompetenten Zellen, Proliferation von Fibroblasten, Angiogenese, Gewebeerhaltung, Infektabwehr und Wundheilung
Klinik: Trophische Störungen bei Neuropathien mit primärer Schädigung der dünnen Nervenfasern (Neuropeptide sinken)

Zusammenfassung: Periphere Verletzung / Entzündung iniziiert Freisetzung proentzündlicher Mediatoren
Besetzen nozizeptiver Nervenendigungen -> Sensitivierung -> Schwellenerniedrigung, Spontanaktivität, Erhöhung der Responsivität
Einbau zusätzlicher Natriumkanäle und TRPV1 Proteine in die Membran der freien Nervenendigungen

Sensorische Nervenendigungen sind nicht passiv, setzten ihrerseits Peptide frei (positives feedback), neurogene Entzündung
-> Freisetzung von Substanz P, CGRP, Somatostatin, Vasodilatation der Blutgefäße, Aktivierung von immunkompetenten Zellen, weitere Freisetzung von Entzündungsmediatoren

Jucken / Pruritus: Juckreiz ist, was Kratzen / den Wunsch zu kratzen auslöst
Klassifikation:
Dermal: Peripher (Insekten, Infektionen, Allergische Reaktion…)
Neuropathisch: Nervenschädigung / Aktivierung, periphere Neuropathien, MS
Psychogen: Psychiatrische Erkrankungen (obsessive compulsive disorder)
Neurogen / Medikamentös: zB Chloroquin
Pruritus sine materia: Symptom systematischer Erkrankungen (Nierenversagen, Diabetes, Leukämie, Cholestasis)

Akut: Insektenstich, Irritanzien
Chronisch: Atopisches Ekzem (Psoriasis), allergisches Ekzem, …

Untergruppe der C Fasern, aktivierbar durch Juckmediatoren (Histamin, Proteasen) UND TRP Agonisten (Capsaicin)
~ Aktivierung Juck- oder Schmerzempfinden
Schmerzfaseraktivierung unterdrückt Juckfaserweiterleitung im Rückenmark über Interneurone

Gastrin Releasing Peptid Rezeptor KO Mäuse zeigen reduziertes Juckverhalten, aber normales Schmerzverhalten
Natriuretic Polypeptid b KO Mäuse verlieren Juckresponsibilität
GRP und Npppb sind Jucktransmitter im Rückenmark

Jucken: TRPA1: Ionenkanal der chronisches Jucken vermittelt
Periphere Juck Rezeptoren an C Fasern:
1. Histamin 1,4 auf mechanoinsensitiven C Fasern (Hohe Schwelle, 2 Punkt diskriminierung 15cm am Oberarm) => Freisetzung Mastzellen, Verletzung, Allergie, Infektion
2. Peptidase aktivierte Rezeptoren (PAR1-4): Agonisten: Juckbohne = Cystein-Protease Mucunain (C und Adelta), Tryptase, Thrombin => Relevant bei atopischem Ekzem
3. Mas related GPCR (MRGPRA3/C11), Agonisten: Chloroquin (A3), Bovine adrenal medulla 8-22 (C11)

=> Histaminerge Juckrezeptoren über Histaminrezeptor -> Verstärkte Sensitivierung von TRPV1
Nihct histaminerge über BAMB22, bindet MRGPRC11 -> Sensitivierung von TRPA1
und Schmerzrezeptoren über Bradykininrezeptor, bindet Bradykinin, erhöhte Sensitivierung von TRPA1

Es existieren histamin anbhängige und histaminunabhängige Juckbahnen (5-20% der C Fasern)
H1 – TRPV1
MRGPRA3/C11 – TRPA1
PAR2 – TRPV1/TRPA1

Interaktion Schmerz und Jucken
Capsaicin aktiviert TRPV1 in allen C Fasern -> Schmerzempfindung, unterdrückt Juckfasern
Kälte / Peroxide aktivieren TRPA1 in bestimmten C Fasern -> Schmerzempfinden unterdrückt Jucken
Histaminrezeptoren sensibilisieren TRPV1 -> Histamin abhängige Juckempfindung
Chloroquin aktiviert MRGPRA3/C11, sensibilisiert TRPA1 -> Histamin unabhängige Juckempfindung

Periphere Modulatoren von Juckfasern: Sensibilisierung akut -> Chronisch
Tachikinine (NK Rezeptoren für Substanz P) + Zytokine IL2+31 -> Jucksensibilisierung
5HT, Bardykinin sensitisiert C Fasern
PG potenziert Juckreiz, Endotheline lösen Juckreiz aus
µ Opiatrezeptoren prurizeptiv und analgetisch
k Opiatrezeptoren = Antipruritisch
Cannabinoide: Hemmt histaminabhängigen Juckreiz

Modulatoren aus den Mastzellen (Histamin, 5HT, Trypase, TNFalpha, NGF, IL6,16, PG)
Langershans / Dendritische Zellen (IL12,23)
TLZ (Th1, Th17 => TNF alpha und INF gamma)
Keratinozyten (Zytokine, Chemokine, Opiate, ACh, Thymic Stromal Lmyphopoietin)

Keratinozyten / Mastzellen: Aktivierung durch TLR, PAR2, H4…

Atopische Dermatitis: Etagenwechsel durch TSLP der Hautzellen

Aktivierung Keratinozyten / Immunsystem (Psorasis, Atopische Dermatitis), Veränderte Barrierefunktion, Keratinozytenproliferation, Sensibilisierung und Aussprossung von C Fasern (Sprouting), positiver Feedback loop durch Kratzen

Therapie: Peripher:
Kühlen / Hitze, Menthol, Capasicin (TRPV1), topische Anästhetika, H1 Blocker (Peripher bei atopischer Dermatitis kaum wirksam), Kortikosteroide (Entzündungshemmend), UV Licht, moduliert Immunantwort der Keratinozyten

Systemisch: Verhalten / Ablenkung (Thalamus Gate)
Zentral: µ opiatagonisten fördern, kappa-opiatagonisten unterdrücken Juckreiz
Interferon Gamma und Calcineurin Antagonisten unterdrücken den Juckreiz (weniger Zytokine durch TZ)

Wunschmedikament: Unterdrückt Schmerz und Juckfasern
Ausknocken Schmerzfasern -> Jucken und andersrum

Chronisches Jucken: Starke Beeinträchtigung Lebensqualität

Sowohl chronifizierter Schmerz als auch Pruritus wird über C Fasern ans Rückenmark geleitet
Ob Reiz Schmerz oder Juckreiz auslöst ~ spezifischen Rezeptorbesatz der freien Nervenendigungen ab
Juckrezeptoren: H1, H4, MRPGRA3/C11, PAR2
Verstärkerionenkanäle: TRPV1, TRPA1
Jucktransmitter im Rückenmark: GRP, Nppb, (Glutamat)
Juckmodulatoren: PG, Serotonin, IL, Opioide, Cannabinoide, NGF…
Interaktion von Schmerz und Juckreizverarbeitung sowie ähnliche Mechanismen neuronaler Sensibilisierung
Das häufige Kratzverhalten führt ähnlich wie spezifisches Schmerzverhalten zur Aufrechterhaltung und Exazerbation (Verschlechterung) der Symptomatik
Ähnlich chronischer Schmerz beeinträchtigt der Juckreiz die Lebensqualität und beeinflusst die medizinische Behandlung

TRP V1: Transient Receptor Potential Rezeptor Vanilloid 1, Hitzegesteuert (45°), Capsaicin, Protonen, Arachnoidsäure, Ethanol, Calcium permeabel, Bindungsstelle für das endogene Cannabinoid Anandamid
Hohe Agonistenkonzentration => Desensitisierung, Körper Reguliert dagegen
=> Erst Schmerzen, dann gar nichts mehr => Ruhigstellen der Schmerzfaser / Juckfaser

Akanthose: Verbreiterung der Epidermis
Psoriasform, gleich
Psoriasform, ungleich
Papilliert (nach oben)
(Pseudo)carcinomatös: Diffus in die Dermis

Atrophie: Größenminderung der Zellen bei gleichbleibender Zellzahl

Hyperkeratose: Verdickung der Hornschicht

Parakeratose: Mangelhaft verhornte Hornschicht mit Kernresten

Spongiose: Interzelluläres Ödem der Epidermis mit Erweiterung des Interzellularraums – bis zum Abreißen der Interzellularbrücken und Bläschenbildung

Akantholyse: Abrunden und Loslösen der Epidermiszellen voneinander

Pustel: Eiterbläschen, Leukozytengefüllter Intra- oder Supeidermaler Hohlraum

Entzündungszellen: Neutros, Eosinophile, Basophile Granulozyten, Makrophagen / Histiozyten, LZ, Plasmazellen, Mastzellen

Kapillaren in die Papillare, Superficialer Plexus, Communciaterge Gefäße, tiefer Plexus

Spongiotische dermatitis, superficial

Ekzem:
Histologisch: Oberflächliche perivaskuläre Dermatitis, Akanthose, Hyperkeratose mit parakeratotischen Arealen, Spongiose (mit Spongiosebläschen), Gefäßdilatation, Entzündungszellen
Klinisch: Erythem, Papeln, Vesikel, Crustae, evtl Lichenifikation, Hautverdickung, Desquamation, Entzündungszeichen, Spongiose / Dermales Ödem

Psoriasiforme Dermatitis, Superficial
Psoriasis vulgaris:
Histologisch: Oberflächliche perivaskuläre Dermatitis, Psoriasforme Epidermishyperplasie, Fehlendes Str granulosum, schmale elongierte Reteleisten, Verschmälerte suprapapilläre Epidermis, Dilatierte gewundene Kapillaren im Bereich der papillären Dermis, psoriasisforme Akanthose, Parakeratose
Klinisch: Begrenzte, Erythosquamöse Plaques, Kerzenwachsphänomen, Phänomen des letzten Häutchens

Suprabasale akantholytische Blase
Pemphigus Vulgaris
Histologisch: Suprabasale Blasenbildung, Akantholytische Keratinozyten, Normale regelrecht verhornte Blasendecke
Klinisch: Bulla

Akanthose: Verbreiterung der Epidermis
Psoriasform, gleich
Psoriasform, ungleich
Papilliert (nach oben)
(Pseudo)carcinomatös: Diffus in die Dermis

Atrophie: Größenminderung der Zellen bei gleichbleibender Zellzahl

Hyperkeratose: Verdickung der Hornschicht

Parakeratose: Mangelhaft verhornte Hornschicht mit Kernresten

Spongiose: Interzelluläres Ödem der Epidermis mit Erweiterung des Interzellularraums – bis zum Abreißen der Interzellularbrücken und Bläschenbildung

Akantholyse: Abrunden und Loslösen der Epidermiszellen voneinander

Pustel: Eiterbläschen, Leukozytengefüllter Intra- oder Supeidermaler Hohlraum

Entzündungszellen: Neutros, Eosinophile, Basophile Granulozyten, Makrophagen / Histiozyten, LZ, Plasmazellen, Mastzellen

Kapillaren in die Papillare, Superficialer Plexus, Communciaterge Gefäße, tiefer Plexus

Spongiotische dermatitis, superficial

Ekzem:
Histologisch: Oberflächliche perivaskuläre Dermatitis, Akanthose, Hyperkeratose mit parakeratotischen Arealen, Spongiose (mit Spongiosebläschen), Gefäßdilatation, Entzündungszellen
Klinisch: Erythem, Papeln, Vesikel, Crustae, evtl Lichenifikation, Hautverdickung, Desquamation, Entzündungszeichen, Spongiose / Dermales Ödem

Psoriasiforme Dermatitis, Superficial
Psoriasis vulgaris:
Histologisch: Oberflächliche perivaskuläre Dermatitis, Psoriasforme Epidermishyperplasie, Fehlendes Str granulosum, schmale elongierte Reteleisten, Verschmälerte suprapapilläre Epidermis, Dilatierte gewundene Kapillaren im Bereich der papillären Dermis, psoriasisforme Akanthose, Parakeratose
Klinisch: Begrenzte, Erythosquamöse Plaques, Kerzenwachsphänomen, Phänomen des letzten Häutchens

Suprabasale akantholytische Blase
Pemphigus Vulgaris
Histologisch: Suprabasale Blasenbildung, Akantholytische Keratinozyten, Normale regelrecht verhornte Blasendecke
Klinisch: Bulla

Naevuszellnaevus / Melanozytärer Compoundnävus
Histologisch: Symmetrischer, scharf begrenzter melanozytärer Tumor, vermehrt Melanozyten in regelrechten Positionen, einzeln und in Nestern an der dermoepidermalen Junktionszone, Melanozytennester weisen einheitliche Form und Größe auf, gleichmäßig
Klinisch: Punktförmig bis großflächige, braune bis schwarze Makula / Plaques / Papeln, gleichmäßige Hautpigmentierung ohne malignes Wachstum
MZ Histologisch: Breites Zytoplasma, fehlende Integration in Desmosomengerüst der KZ

Melanom
Histologisch: Asymmetrischer, unscharf begrenzter melanozytärer Tumor, Melanozyten, einzeln und in Nestern in allen Epidermisschichten nachweisbar, Melanozytennester variieren in Form und Größe und zeigen Konfluenzneigung, evtl Durchbruch Basalmembran
Klinisch: Asymmetrie, Begrenzung, Colour, Diameter, Erhabenheit

Basalzellkarzinom / Basaliom
Histologisch: Basophile, scharf begrenzte zellreiche Tumorverbände, Periphere palisadenförmige Aufreihung der Tumorzellen, Spalträume peritumoral (Artefakt, aber charakterisitisch), Peritumorale Stromareaktion
Oberflächlich, Knotig, Sklerodermiform
Klinisch: Basaliomknötchen, zentral nekrotisierend, langsam wachsend, perlschnurartiger betonter Randsaum + Teleangiektasien, evtl pigmentiert, derbe erhabene Haut,

Plattenepithelkarzinom / Spinaliom
Histologisch: Große Tumorverbände mit pleomorphen Kernen, wachsen fingerförmig / mit breiter Infiltration in die Dermis, Tumorzellinseln mit breitem eosinophilen Zytoplasmasaum, Hornperlen und Einzelzelldyskeratosen
Klinik: Evtl kleine Hyperkeratosen, schmerzlos, Verhärtung, knotig, Verhornugnsstörung / Hornperlen

Keratoakanthom
Histologisch: Tumorzellproliferate bestehend aus eosinophilen Keratinozyten, Zentraler horngefüllter Krater, Lippenförmige periphere Begrenzung
Klinisch: Halbkugelig, solitär, mittig eingedellt, ulzeriert / Teleangiektesien

Seborrhoische Keratose:
Histologisch: Akanthose, Papillomatose, Hyperkeratose, Basaloide intraepidermale Proliferation, Hornzysten – intraepidermale Horneinschlüsse
Klinisch: Bis zu Fingernagelgroß, scharf begrenzt, weich und hellbraun bis schwarz, gefelderte / zerklüfte Oberfläche, Hornmasse, rauer, welliger Tastbefund

Therapie va symptomatisch, dosierte Glucokorticoidtherapie, Antibiotika bei gefährlichen Superinfektionen, PUVA, Kombiniert mit desinfizierenden oder antientzündlichen Lokalbehandlung

Antientzündlich: Corticosteroide (lokal und systemisch, Nebenwirkungen)
Immunmodulation (Hydroxychloroquin)
Immunsuppressiva

Allgemein unterstützende Maßnahmen: Klima, Bade / Waschverhalten, Kleidung, Wohn – und Psychohygiene

Basis- / Pflegetherapie: Grundlage hauttypgerecht, Hautstatus angepasst (Hoher Wasseranteil bei feuchter Haut, hoher Fettanteil bei trockener Haut, austrocknende Cremes und Pasten auf nässende Hautareale + fette Salben auf schuppende Hautareale)

UV Licht -> Haut: Antientzündlich, therapeutisch
UVB (280-320nm) va bei Hauterkrankungen mit epidermaler Beteiligung
UVA (320-400nm): Tiefere Hautschichten, bei entzündlichen Hauterkrankungen, die epidermal / dermal betont sind
Zusätzlicher Einsatz eines Photosensibilisators (Psoralene) -> Erhöhte UV Empfindlichkeit der Haut
UV Therapie ~ Lichttyp nach Fitz Patrick, Ausschluss Einnahme photosensibilisierender Medikamente
Nebenwirkungen: Steigerung Hautalterung und krebsrisiko langfristig, kurzfristig: phototoxischer Reaktion der Haut => Dosisanpassung
Lokal und systemisch möglich (Cremes, Medikamente)

Moderne antientzündliche Therapien: Einsatz von Molekülen, die Entzündungsmediatoren gezielt ausschalten (TNF alpha AK) oder bestimmte Costimulationswege, die für die Aktivierung von T Zellen bedeutsam sind, unterbrechen => Target Therapie
TNF alpha AK: Möglichkeiten einer modernen antientzündlichen Target Therapie
=> Kosten, Notwendigkeit Ausschluss bestehender Infektionen wie Tuberkulose, die unter Therapie reaktiviert werden können
=> Biologika
Einsatz nur wenn keine Alternativen, Rechtfertigung KK, Häufig Off Label Use nötig

Spezifische Therapeutika:
Salicylsäure, Calcipotriol, Glukokortikoide, Fumarsäureester, Retinoide, MTX

Psoriasis Vulgaris: Genetische Prädisposition, T Zell vermittelte chronisch entzündliche Hauterkrankung,

Prädilektionsstellen: Ellenbogen, Knie, Stirn / Haar Grenze, Sakralbereich, Analfalte
Kann durch multiple Faktoren gefördert werden:
Allgemeine Faktoren (Alkoholabusus, Nikotinkonsum, Adipositas, Stress, SS)
Infektionen (va Streptokokken)
Medikamente (Betablocker, ACE Hemmer, Lithiumhaltige Medikamente)
Isomorpher Reizeffekt (Köber Phänomen): Umschreibene Hautreizung provoziert lokal neue psoraitrische Veränderungen, die etwa nach 7-14 tagen sichtbar werden (charakteristisch, nicht krankheitsspezifisch)

Anamnese: Familienanamnese, Infekte, Belastung, Medikamente
Untersuchung: Inspektion Prädilektionsstellen, Auslösen Psoriasisphänomene

Atopische Dermatitis: Genetische Disposition mit polygenem Vererbungsmuster, TLZ vermittelte chronische entzündliche Hauterkrankung, in 70% erhöhter IgE Spiegel (Extrensisch) mit multiplen Typ I Allergien, in 30% keinen erhöhten Gesamt IgE (Intrinisch) + Fehlen von Typ I Allergien
Juckreiz als Leitsymptom
Prädikletionsstellen: Kindesalter: Gesicht, Streckseiten Extremitäten
Erwachsene: Ellenbeugen, Kniekehlen
Durch zahlreiche Faktoren aktiviert / beeinflusst
Allgemeine Faktoren (psychische Belastung, klimatische Faktoren, mikrobielle Besiedlung, Kleidung)
Allergene (Inhalationsallergene, Nahrungsmittelallergene)
Inspektion der Prädilektionsstellen im Kindesalter (Gesicht, Streckseiten Extremitäten, Ellenbeugen / Kniekehle), IgE

Fokussierte Anamnese:
Familienanamnese / Betroffene Familienmitglieder, Auslöser (Infekt, physische / psychische Belastung, neue (Blutdruck-)medikamente)
Gezielte Untersuchung: Inspektion der Prädilektionsstellen (Stirn-Haar-Grenze, Ellenbogen, Knie, Sakralbereich, ggf Analfalte), Auslösen der Psoriasisphänomene (Kerzenwachsphänomen, Phänomen des letzten Häutchens, Auspitzphänomen)
Juckreiz

Multimodales Management