Epidemiologie & Biostatistik

Im Gegensatz zur Krankheits-Prävalenz (Proportion) ist die Krankheits-Chance (Odds) das Verhältnis (Ratio) von kranken zu gesunden Individuen in einer Gruppe.

Beispiele: Krankheits-Chance 3:1 (3 Kranke pro 1 Gesunder) oder 1:5 (1 Kranker pro 5 Gesunde).

In einer Vierfelder-Tafel und mit Zahlen dargestellt, könnte das dann so aussehen:

Exposition     Endpunkt (Krankheit)        Chance je Gruppe    Chancenverhältnis
Risikofaktor       ja       nein      Total       Krank zu Gesund         (Odds Ratio)
Ja                     20        80        100            20/80 = 1/4                (1/4) /(1/19)
nein                  10      190        200            10/190 = 1/19                = 4.75
Total                 30      270        300

In Worten ausgedrückt: Exponierte Individuen haben (hatten) verglichen mit nicht exponierten Individuen eine 4.75-fach höhere Krankheits-Chance (Odds).

Das Chancenverhältnis beschreibt das Verhältnis der (Endpunkt-/ Krankheits-) Odds aus zwei Vergleichsgruppen mit unterschiedlicher Exposition. Wird meist aus Fall-Kontroll-Studien ermittelt, kann aber auch für alle andere Studientypen berechnet werden.

Chancenverhältnis (OR) und Relatives Risiko (RR) berechnen sich immer aus dem Verhältnis von zwei positiven Zahlen. Beim Vergleich von zwei Expositionsgruppen mit gleicher Krankheits-Proportion, -Rate oder -Odds ist das RR resp. OR dann nahe bei / nicht signifikant unterschiedlich von 1 (dem Null-Hypothesen-Wert). In diesem Fall hat die Exposition keinen offensichtlichen Einfluss auf die Krankheitswahrscheinlichkeit.
Das Odds Ratio kann bei 4-Felder-Tabellen im Gegensatz zum RR auch „aus anderer Richtung kommend“ berechnet werden.

\(OR = {{a\over c}\over {b\over d}} = {{a\over b}\over {c\over d}} = {a*d\over b*d} = Kreuzprodukt\)

Die Formel zeigt, dass der OR-Wert unabhängig vom „Startpunkt“ (Krankheitsstatus oder Expositionsstatus) numerisch identisch ist; er berechnet sich immer aus dem sogenannten Kreuzprodukt a*d / b*c. Dieses steht im Gegensatz zum RR, welches immer auf Krankheitshäufigkeiten (Prävalenz, Inzidenz) in Expositionsgruppen bezogen wird.

Die Stichproben-bedingte Unsicherheit in der Schätzung eines RR oder OR kann durch ein statistisch definiertes Konfidenzintervall ausgedrückt werden.

Ratios signifikant > 1 weisen auf ein erhöhtes Risiko durch die Exposition (Risikofaktor) hin.

Ratios signifikant < 1 weisen auf einen schützenden Effekt der Exposition (Schutzfaktor) hin.

RR und OR sind sich numerisch dann ähnlich, wenn der Endpunkt selten ist (Prävalenz < 5%).

Bei höheren Endpunkt-Häufigkeiten unterscheiden sich RR und OR in ihrem absoluten Wert, aber nie in der Richtung (< 1 oder > 1) und somit der Interpretation (Risiko- oder Schutzfaktor).

Allgemein umfasst die Studienplanung die Formulierung der Hypothese, Identifikation der Zielpopulation, Festlegung von Studientyp und Stichprobengrösse sowie Messung, Auswertung und Publikation der Resulate.

Die Planung aller (experimentellen wie epidemiologischen) Studien muss immer sehr sorgfältig
erfolgen, um Fehlerquellen zu vermeiden.

In klassischen epidemiologischen Studien werden immer sowohl erkrankte wie auch gesunde Individuen einbezogen, und meist werden Gruppen von Individuen miteinander (statistisch) verglichen.

Für gesicherte Aussagen über den Zusammenhang zwischen Risikofaktor und Krankheit benötigt es immer eine Vergleichs- (Kontroll-) Gruppe; diese ist je nach Studientyp unterschiedlich definiert.

Retrospektive Studien verwenden Daten, die in der Vergangenheit gesammelt worden sind, prospektive Studien verwenden Daten, die noch gesammelt werden. Zusätzlich gibt es noch Hybridstudientypen, für welche diese klare Unterscheidung nicht gilt.

Bei Beobachtungsstudien werden die Informationen bezüglich Exposition (Risikofaktoren) und Endpunkt (Krankheit) von den Individuen in der Studie erfasst (gemessen), aber dieser Status nicht beeinflusst / induziert / erzeugt.

(Die drei klassischen Beobachtungsstudien sind die Querschnittsstudie, die Fall-Kontroll-Studie und die Kohortenstudie.)

Im Gegensatz zu experimentellen Studien werden epidemiologische Studien nicht unter kontrollierten Rahmenbedingungen durchgeführt, sondern die Daten „im Feld“ (also dem natürlichen Umfeld der Individuen) erfasst (= Beobachtungsstudien). Dieses reduziert die Aussagekraft dieser Studien bezüglich Kausalität.

Achtung: Eine Beobachtungsstudie ohne jegliche Kontroll- (Vergleichs-)Gruppe ist von sehr begrenzter Aussagekraft.

Bei einer Querschnittsstudie werden die Daten bezüglich Exposition und Endpunkt von den Individuen zu einem Zeitpunkt (in deren Leben) erfasst. Zu Studienbeginn ist nur die Stichprobengrösse festgelegt (bekannt). Die deskriptive Masszahl ist Prävalenz (von Exposition und Krankheit).

Die Querschnittstudie wird auch Prävalenzstudie oder „Survey“ genannt, da es sich um eine Momentaufnahme der Erfassung der Krankheits- und Expositionsprävalenz handelt.

Nur diejenigen Individuen, welche zum Studienzeitpunkt (noch) den Endpunkt haben, werden als Endpunkt-positiv klassifiziert, und nur diejenigen, welche zum Studienzeitpunkt (noch) exponiert sind, werden entsprechend eingestuft.

Erlaubte Assoziations-Masszahlen sind das Prävalenz-Ratio (PR) und das Chancenverhältnis (OR).

Eine Prävalenzstudie ist ein Spezialfall der Querschnittsstudie, in der nur die Krankheitshäufigkeit in einer Population zu einem Zeitpunkt (Probenahme) ermittelt wird.

Aus entsprechenden Studien kann ein Schätzer für Prävalenz eines Ereignisses in einer Population mit Konfidenzintervall berechnet werden. Um diese Prävalenz interpretieren zu können, benötigt es vergleichbar erhobene Daten aus anderen Studien oder zu anderen Zeitpunkten.

Bei einer Fall-Kontroll-Studie werden zuerst Individuen gemäss Endpunkt (Fälle, Kontrollen) identifiziert oder zufällig ausgewählt. Dann wird von diesen Fällen und Kontrollen „rückwärts schauend“ die in der Vergangenheit erfolgte Exposition bezüglich Risikofaktoren ermittelt (erfragt). Dieser Studientyp wird daher auch als retrospektive Studie bezeichnet.

Fall-Kontroll-Studien werden meistens durch Institutionen (Kliniken, Praxen) durchgeführt, in denen sich Krankheitsfälle „natürlicherweise“ sammeln. Dort sind dann bereits Fall-Daten vorhanden, und es muss nur noch eine geeignete Kontroll-Gruppe gefunden werden.

JA.

Das Verhältnis von Kontrollen zu Fällen kann variieren; üblich sind mindestens eine Kontrolle pro Fall, aber es gibt auch Studien mit 2, 3 oder mehr Kontrollen je Krankheitsfall. Mehr als 6 Kontrollen pro Fall (oder umgekehrt) ist allerdings nicht mehr effizient.

Durch die Fokussierung auf Fälle ist dieser Studientyp gut für seltene Krankheiten geeignet, und es kann eine Vielzahl von Risikofaktoren erfasst und auf Assoziation mit dem Endpunkt geprüft werden.

Bei einer Kohortenstudie werde Individuen basierend auf ihrer (natürlichen/vorhandenen) Exposition für einen Risikofaktor ausgewählt und dann über Zeit verfolgt, um das Auftreten von Krankheitsfällen (Inzidenz in den verschiedenen Expositions-Gruppen) zu erfassen. Dieser Studientyp wird daher auch als in die Zukunft schauend (prospektiv) bezeichnet.

Repetition: Inzidenzen = neue Krankheitsfälle pro Zeiteinheit und Risikopopulation

Kohorten-Studien sind oft aufwendig, da die Individuen über einen (längeren) Zeitraum verfolgt werden müssen. Dabei kann es zum Ausscheiden aus der Studie aus anderen Gründen kommen (Todesfälle, Verlust an Interesse, Wegzug etc.), welches die Studienpopulation verkleinert.

In klassischen Kohortenstudien wird eine Exposition (Risikofaktor) zur Zeit untersucht, es können aber verschiedene Endpunkte (Krankheiten) gemessen werden.

Dieser Studientyp ist gut geeignet für seltene Expositionen, da gezielt exponierte Individuen gesucht und dazu dann nicht-exponiererter Individuen ausgewählt werden können. Bei diesen Studien wird vor Beginn die Anzahl der exponierte (A+B) und der nicht exponierten (C+D) Individuen festgelegt / gemessen; der Krankheitsstatus (neue Krankheitsfälle) wird im Verlauf der Beobachtungszeit ermittelt.

Wenn alle für die Studie erforderlichen Daten zu Krankheits- und Expositionsstatus zum Zeitpunkt der Durchführung einer Studie bereits vorliegen (gesammelt und irgendwo archiviert) sind, dann wird eine Studie mit diesen Daten als historisch bezeichnet.

Mischform aus zwei Studientypen; die häufigste Hybridstudie ist eine längerdauernde prospektive Studie, aus der die (seltenen) Fälle zu einem gewissen Zeitpunkt mit spezifisch dafür ausgewählten Kontrollen (integrierte Fall Kontroll-Studie; engl. „nested case control study“) bezüglich vermuteter Risikofaktoren verglichen werden.

Systematisch durchgeführte Studie, bei der Studienleiter gemäss vorgegebenen Protokoll Einfluss auf den Expositionsstatus der Individuen nimmt (i.e. diese Exposition wie beispielsweise Medikamentenart oder -Dosis “kontrolliert“), und bei Infektionsversuchen ggf. auch auf den Krankheitsstatus bestimmt (experimentelle Infektionen).

Unter einem Experiment versteht man die Anwendung aktiver Manipulation unter möglichst standardisierten Bedingungen, um eine bestimmte Hypothese zu bestätigen resp. zu verwerfen.

Reine Experimente sind in der angewandten Epidemiologie nicht möglich, da immer mit Populationen unter möglichst realistischen Bedingungen „im Feld“ gearbeitet wird. Hingegen sind gewisse Interventionen und eine gewisse Kontrolle der Umweltbedingungen (also von sogenannten Störgrössen) auch in diesem Fall möglich. Diese Art von Studie heisst Interventionsstudie.

Ein Spezialfall der Interventionsstudie ist die klinische Studie (clinical trial).

Klinische Studien sind experimentell und finden unter kontrollierten Bedingungen in einem (Versuchs-) Labor- oder Klinik-Umfeld statt. Durch diese Kontrolle werden störende Umwelteinflüsse, welche die Resultate ggf. beeinflussen könnten, weitgehend ausgeschaltet.

Klinische Studien sind bei der Zulassung von Medikamenten und Impfstoffen beim Mensch und Tier vorgeschrieben.

Eine Feldstudie ist ebenfalls experiementell, findet aber im natürlichen Umfeld der Individuen (Bestand, Praxis) statt und refektiert daher mehr den Einfluss einer Intervention unter Praxis-Bedingungen.

Sowohl bei der experimentellen Studien wie auch bei der Kohortenstudien werden Gruppen von exponierten und von nicht exponierten Individuen über Zeit verfolgt und das Auftreten des Endpunktes in diesen Gruppen gemessen / verglichen.

Wesentlicher Unterschied ist das AKTIVE Einfluss nehmen auf den Expositionsstatus. Individuen werden also nicht (wie bei der Kohortenstudie) auf Grund ihres natürlicherweise vorhandenen Exposition für die Studie ausgewählt, sondern den Expositionsgruppen (zufällig) zugewiesen und durch den Studienleiter entsprechend ihrer Gruppe der Exposition ausgesetzt (beispielweise entweder mit einem Medikament oder einem Plazebo behandelt). Bei dieses Studien werden die Patienten / Patientenbesitzer häufig nicht darüber informiert, welcher Behandlungsgruppe (Wirkstoff oder Plazebo) sie angehören, um die Resultate nicht dadurch zu beeinflussen. Dieses nennt man einfache Verblindung. Wenn gleichzeitig die Person, welche den Endpunkt subjektiv beurteilt, die Gruppenzuordnung nicht kennt (dadurch also nicht beeinflusst werden kann), dann nennt man dieses Doppel-Verblindung (double blinding).

Zufällige Auswahl von Individuen, bei experimentellen Studien zufällige Zuteilung von Individuen auf Versuchs- (Expositions-) Gruppen, um die Gruppen bezüglich aller anderer Parameter (ausser der Exposition) so vergleichbar wie möglich zu machen.

Ziel der Randomisierung ist das Vermeiden von Verzerrungen durch Selektionsbias.

* Statistisches Ziel: Jedes Element einer Grundpopulation hat gleiche, vordefinierte Wahrscheinlichkeit, in eine der zwei Behandlungsgruppen zu kommen
* Epidemiologisches Ziel: Zwei möglichst vergleichbare Gruppen werden zusammengestellt, keine subjektive Auswahl (kein Selektionsbias). Alle beobachteten Unterschiede zwischen den Gruppen sind somit auf die Intervention zurückzuführen.

Die erforderliche Stichprobengrösse für alle epidemiologischen Studien sollte nicht willkürlich gewählt, sondern mit Hilfe mathematischer Formeln entweder „per Hand“ oder mittels Computerprogrammen berechnet werden.

Sie hängt von verschiedenen Faktoren ab wie:
* Erwarteter Unterschied der Messungen (Mittelwerte, Proportionen) zwischen Gruppen
* Varianz (Streuung) der Messwerte innerhalb der Gruppen
* Gewünschtes Konfidenzniveau (meist 95% Sicherheit) und Power einer Studie

Bezeichnet die Tatsache, ob die Studienresultate korrekt (unverzerrt, valide, gültig, richtig) sind. Man unterscheidet zwischen interner Validität einer Studie (Daten korrekt ausgewertet und interpretiert) und externer Validität (Individuen korrekt ausgewählt, Informationen korrekt erfasst, Bias ausgeschlossen und Daten korrekt ausgewertet).

Die Validität hat verschiedene Komponenten wie die Präzision und die Wiederholbarkeit. Bei einer validen Studie kommen die Resultate der Wahrheit nahe; diese Studie ist frei von Verzerrungen (Bias).

* Interne Validität = Resultate sind für untersuchte Individuen korrekt
* Externe Validität = Resultate sind von allgemeiner Gültigkeit für die gesamte Risikopopulation, können also „extrapoliert“ werden

Die Resultate einer unverzerrten (validen) Studie können auf die übergeordnete Population extrapoliert werden - sie sind repräsentativ dafür. Begriff wird oft im Kontext von Stichproben benutzt, welche zufällig ausgewählt wurden.

Vorgehen bei experimentellen Studien, bei der die verschiedenen "Akteure" (Verabreicher der Intervention, Patienten (-Besitzer), Ableser des Endpunktes) den Expositionsstatus der Individuen nicht kennen, um eine subjektive Verfälschung bei der Durchführung der Studie und Erfassung des Endpunktes zu vermeiden.

Ziel: Vermeiden von Informationsbias (Missklassifikation)