Epidemiologie & Biostatistik

Probleme mit wenigen Klassen und einfachen Verteilungen lassen sich übersichtlich im Baumdiagramm für die Aufteilung der Häufigkeiten darstellen. Geht man von den Häufigkeiten auf relative Häufigkeiten bzw. auf (bedingte) Wahrscheinlichkeiten über, wird aus dem Baumdiagramm ein Ereignisbaum, ein Sonderfall des Entsheidungsbaums.

z.B.                               Untersuchte Tiere: 100'000

Erkrankte Tiere: 20                                                      Gesunde Tiere: 99'980

Test (-): 1         Test (+): 19                                     Test (+): 1'000         Test (-): 98'980     

Eine Two Graph Receiver-Operating-Characteristic Kurve wird verwendet, um den (besten) Grenzwert zu bestimmen
(Grenzwertoptimierung). Dabei werden in einer Grafik Sensitivität und Spezifität eines diagnostischen Tests als Funktion von Schwellenwerten (Cut-offs) aufgetragen.

Anteil positiver Test-Resultate, die von kranken Patienten stammen (Anteil korrekt positiver Resultate).

Anteil negativer Test-Resultate, die von gesunden Patienten stammen (Anteil korrekt negativer Resultate).

Prädiktive Werte werden in der Literatur auch „post-Test Wahrscheinlichkeiten“ genannt.

                                   Wahrer Zustand
                                    Krank       Gesund
Test-          Positiv        a                 b         a+b
Ergebnis   Negativ      c                 d         c+d
                                      a+c            b+d        n=a+b+c+d
 

Positiver prädiktiver Wert = a/a+b
Negativer prädiktiver Wert = d/c+d

\(PPW = {Se *Pr\over Se*Pr+ [(1-Sp)*(1-Pr)]}\)     \(NPW = {Sp *(1-Pr)\over Sp*(1-Pr)+ [(1-Se)*Pr]}\)

Die prädiktiven Werte sind für den Anwender der Testresultate von besonders grosser Wichtigkeit. Sie erlauben ihm, die Zuverlässigkeit seiner Diagnose abzuschätzen.

Wenn der PPW zum Beispiel 95% beträgt, heisst das bei einem positiven Testresultat, dass das Tier mit 95%iger Wahrscheinlichkeit wirklich zur kranken Population gehört (indirekt: es hat 95% Wahrscheinlichkeit an der gesuchten Krankheit wirklich zu leiden). Wenn der NPW 70% beträgt, heisst das bei einem negativen Test-Resultat, dass das Tier bloss mit 70%iger Wahrscheinlichkeit zur gesunden Population gehört.

Die prädiktiven Werte sind nicht nur von der Spezifität und Sensitivität des angewandten Tests abhängig, sondern auch von der Prävalenz der Krankheit in der zu untersuchenden Population.

NEIN.

Der gleiche Test ist nicht immer gut oder immer schlecht ist. Er muss gezielt angewandt und je nach der zu untersuchenden Population und Zweck mit einem anderen Test ausgetauscht werden. Man kann einen Test besser einsetzen, wenn man seinen Gebrauch auf eine bestimmte Population beschränkt und seine prädiktiven Werte kennt. So kann entschieden werden, ob der Test erlaubt, eine Krankheit zu bestätigen (hoher positiver prädiktiver Wert) oder auszuschliessen (hoher negativer prädiktiver Wert) oder eventuell beides gleichzeitig.

Meist werden nur die im ersten Test positiven Proben im zweiten Test weiter untersucht:
* Erniedrigt die Sensitivität und erhöht die Spezifität
* Erhöht die PPW und erniedrigt die NPW

Alle Proben werden in beiden Tests untersucht, und Tiere, welche in einem Test positiv sind, werden als positiv klassifiziert:
* Erhöht die Sensitivität und erniedrigt die Spezifität
* Erniedrigt die PPW und erhöht die NPW

Unter einem Screening versteht man das Untersuchen von sehr grossen Probenzahlen von (meist) klinisch gesunden Individuen mit einem raschen, billigen Labortest.

Screeningtests sollen eine hohe Sensitivität haben, sind aber oft nicht sehr spezifisch.

Ein Screening eignet sich für das rasche Untersuchen von ganzen Populationen.
Negative Resultate sind aussagekräftig. Bei positiven Resultaten braucht es eine Nachuntersuchung mit einem spezifischeren Test.

Beispiel:
* Untersuchen von Blutproben beim Blutspenden auf AIDS-Antikörper (HIV-Infektion) mit einem hoch-sensitiven Screening-Test, und Nachuntersuchung positiver Proben mit einem hoch-spezifischen Bestätigungstest (-> serielles Testen)

Ein Ausbruch ist charakterisiert durch einen Anstieg von Krankheitsfällen (über die erwartete Häufigkeit hinaus).

* Auftreten einer erhöhten (über das erwartete Mass pro zeitlicher und räumlicher Einheit hinaus gehende)  Anzahl von Krankheitsfällen;
* Ausbrüche sind in der Regel (noch) lokal begrenzt, Epidemien sind eine Häufung von lokalen Ausbrüchen;
* Als „Pandemie” wird eine globale Epidemie bezeichnet; mehrere Kontinente mit jeweils eigenen „Vermehrungszentren“ sind betroffen.

Die Untersuchung von Ausbrüchen ist notwendig, um Krankheiten (insbesondere die Übertragungswege und prädisponierenden = Risikofaktoren) zu verstehen, zu beherrschen und ihre Verbreitung zu vermeiden. Die Ausbruchsuntersuchung ist besonders wichtig, wenn die Erkrankung sehr schwerwiegend ist oder hohe Übertragungsraten hat.

Die Resultate der Untersuchungen von Ausbrüchen können die Entwicklung von neuen Impfstoffen und Therapeutika begünstigen, zu Verbesserungen in der Tierhaltung und -hygiene sowie letztendlich zu  Gesetzesänderungen zum besseren Schutz der Gesundheit von Mensch und Tier führen.

Eine Anhäufung / Gruppierung von Fällen in einem bestimmten Zeitraum an einem Ort.

Diese Anzahl von Fällen kann aber muss nicht zwingend höher als üblich sein. Mittels Untersuchung muss
unterschieden werden, ob ein Krankheitscluster wirklich einen Ausbruch darstellt oder im Rahmen des üblicherweise erwarteten endemische Auftreten einer Krankheit („Normalbereich“) liegt. Je nach Situation sind dann unterschiedliche Massnahmen erforderlich.

Systematisches Beobachten von Populationen mit dem Ziel, im Fall von (entdeckten) Krankheitsausbrüchen Kontrollmassnahmen zu ergreifen.

Disease surveillance (Krankheitsüberwachung mit dem Ziel der Bekämpfung) gehört zu den grundlegenden veterinär-epidemiologischen Tätigkeiten mit dem Ziel, (a) die Ausbreitung einer Krankheit zu erfassen, (b) Übertragungswege und Faktoren, die das Auftreten beeinflussen, zu bestimmen und (c) die am besten geeigneten Kontrollmassnahmen zu ergreifen.

Ein wesentlicher Bestandteil unserer derzeitigen Krankheitsüberwachung ist das Melden von Krankheitsfällen, welcher über die Meldepflicht in der Tierseuchengesetzgebung festgeschrieben ist.

Weitere wichtige Bestandteile sind (a) systematische Stichprobenuntersuchungen (aktive Überwachung), (b) Nutzung von Routine-Laboruntersuchungen sowie (c) gezielte wissenschaftliche Studien zu bestimmten Fragestellungen.

Indirekte Anhaltspunkte für Gesundheitsprobleme in einer Zielpopulation (Verdacht auf einen Ausbruch einer Krankheit) sind beispielsweise Leistungseinbrüche (Rückgang der Herden- Milchleistung bei Schmallenberg-Virusinfektion), Häufung von Reproduktionsstörungen oder der Anstieg der Verkaufszahlen bestimmter Therapeutika.

Auf internationaler Ebene sind Organisationen wie das Internationale Tierseuchenamt (l’Office International des Epizooties) OIE verantwortlich für die Überwachung vor allem von “transboundary diseases”, also grenzüberschreitende Krankheiten, die eine internationale Bedrohung für die Tiergesundheit darstellen.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat Monitoringprogramme für humane Erkrankungen einschliesslich humane Fälle von Zoonosen etabliert.

Auf Europäischer Ebene werden Empfehlungen der WHO und OIE insbesondere zur Überwachung und Bekämpfung entsprechender grenz-überschreitender Krankheiten dann häufig in die EU-Gesetzgebung aufgenommen, welche dann von den Mitgliedsländern und – auf Grund Bilateraler Verträge – auch von der Schweiz umgesetzt werden müssen.

Krankheiten, die laut Tierseuchenverordnung (CH) dem Veterinäramt gemeldet werden müssen.

Einige Krankheiten müssen den lokalen oder nationalen Veterinär- oder Gesundheitsbehörden gemeldet werden, wenn ein Krankheitsverdacht besteht oder sie diagnostiziert werden. Dies ist unabhängig davon, in welchem Kontext es zu dem Verdacht oder der Diagnose gekommen ist (Ausbruchsabklärung, Routinebehandlung, Schlachttier-Untersuchung etc.).

Eine Krankheit ist endemisch, wenn sie üblicherweise einigermassen kostant (vergleichbare Inzidenz & Prävalenz über Zeit) in einer Population vorkommt, beispielsweise Mastitis in Milchkühen.

* Unerwartete Mortalität
  Anstieg der Ferkelmortalität in einem Schweinebetrieb
* Unerwartete Morbidität
  Anstieg der Anzahl von Tieren mit Husten in einer Kälbergruppe
* Produktionsverluste
  Unerklärte Reduktion in der durchschnittlichen Milchleistung eines Betriebes
* Erhöhte Meldung von labordiagnostischen Nachweisen
  Anstieg von E. coli O157 durch Untersuchungslaboratorien

Bei der Interpretation entsprechender Veränderungen ist die Falldefinition essentiell.

Damit wird festgelegt, welches Tier als “Fall” in einer Ausbruchs-Untersuchung oder in Überwachungsprogrammen im Zähler („infiziert, betroffen“) erfasst wird. Für Zoonosen kann sich die Falldefinition auch auf humane Fälle beziehen.

Eine Falldefinition beinhaltet meist eine Beschreibung der Befunde (die klinische Symptomatik, ggf. auch pathologische Veränderungen und Laborresultate), welche diejenigen Individuen kennzeichnen, welche im Zähler einer Inzidenz (Neuerkrankungen) erfasst werden sollen. Die Verteilung der Fälle wird dann zeitlich (im Ausbruchskontext of „pro Tag“ oder „pro Woche“), räumlich (pro Bucht, Stallabteil, Stall, Bestand, Region ...) und gemäss anderen Kriterien (Geschlecht, Rasse, Altersgruppe, Fütterungsgruppe etc.) beschrieben.

Während einem Ausbruch von Lungenproblemen (Pneumonie) in Kälbern könnte eine Falldefinition lauten: alle Kälber (< 3 Monate) mit eingeschränktem Allgemeinbefinden sowie Fieber und Husten.
Im Verlauf der Ausbruchsuntersuchung (wenn neue Informationen und Erkenntnisse verfügbar werden), kann die Falldefinition angepasst werden und ausgedeht oder eingeschränkt werden. Dies unterstreicht den  dynamischen Charakter von entsprechenden Abklärungen.

Ein beobachteter / vermuteter Anstieg von Krankheitsfällen, der jedoch keinen wirklichen Anstieg in Inzidenz oder Prävalenz widerspiegelt, sondern im Rahmen einer „normalen“ Variabilät (Fluktuation) liegt oder durch andere, nicht krankheitsbedingte Faktoren verursacht wird.

Grundsätzlich muss immer die Frage gestellt werden, ob es sich wirklich um einen Ausbruch (deutlich mehr Neu-Erkrankungen pro Einheit Zeit als erwartet) handelt.

* Ein verbessertes Monitoring mit erhöhtem Krankheistbewusstsein bei Landwirten und Tierärzten: bisher nicht entdeckte oder gemeldete Fälle werden nun gefunden, die Fallzahl pro Zeiteinheit steigt an und lässt einen Ausbruch vermuten
* Ein neuer diagnostischer Test mit einer höheren Sensitivität wird verwendet, so dass weitere Fälle  diagnostiziert werden
* Ein neuer diagnostischer Test mit einer niedrigeren Spezifität wird verwendet, so dass mehr falsch-positive Testergebnisse auftauchen, die dann fälschlicherweise als Krankheitsfälle eingestuft werden
* Neubewertung von einem klinischen Syndrom, dass nun in die Falldefinition mit eingeschlossen wird und zu mehr Fällen führt
* Zufällige Schwankung in den Fallzahlen, die den Anschein eines Ausbruchs erwecken.

Es ist wichtig, dass in zuverlässiger und konsistenter Weise das Auftreten der Krankheit vor, während und nach einem Krankheitsausbruch beschrieben wird, um das Ausmass korrekt zu erfassen. Angaben zur Inzidenz wie Fälle pro / Populationseinheit / Zeiteinheit können akkurate und vergleichbare Informationen zur Natur des Ausbruchs geben (vgl. auch attack rate).

* Wurde ein neuer diagnostischer Test eingeführt?
* Wurde ein neues Monitoringprogramm eingeführt, oder gab es Änderungen in der Falldefinition durch eine regionale, nationale oder internationale Veterinärbehörde?
* Ausmass des Problems in einem Betrieb, einer Herde oder einer Gruppe von Tieren?
- Vergleich mit Richtwerten
- Vergleich mit publizierten Daten
- Vergleich mit historischen Werten
- Zielwerte oder Erfahrungen des Landwirts
- Vergleich mit ähnlichen Betrieben
- Erfahrungen von praktischen Tierärzten und Tierärztinnen

Vier der fünf „W“ der Epidemiologie: Wer, was, wo, wann?
Feststellen, welche Tiere erkranken
• alle relevante und verfügbare Information über die erkrankten T iere
• Alter, Geschlecht, Rasse
• Nutzung und Verwendung der Tiere
• Zukauf, Tierverkehr, Herkunft der Tiere
• Herkunftsquellen von Wasser und Futter der Tiere
• Unterbringung
• Reproduktionsstatus oder Zyklusstand
• Laktationsstatus etc.

Es kann eine statistisch signifikante Assoziation zwischen einem Risikofaktor und dem Auftreten einer Krankheit  geben. Dieses sagt, dass es einen numerischen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Risikofaktors und der Kranheitswahrscheinlichkeit gibt. Dieses ist ein Hinweis auf einen möglichen Kausal-Zusammenhang.

Beispiel Unterbringung / Stall (Wo)
Im Rahmen einer Ausbruchsuntersuchung von Kälberpneumonie wird festgestellt, dass 24 von 25 Kälbern, auf die die Kriterien der Falldefinition zutreffen, in Stall B sind. Diese Assoziation (und der damit  zusammenhängende Unterschied im Anteil Tiere mit Pneumonie) ist statistisch hoch signifikant (Fisher test; p<0.0001). Deshalb wird vermutet, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen dem Stall, in dem die Kälber sich befinden, und der Pneumonie.

Beispiel zeitlicher Verlauf (Wann)?
Der zeitliche Verlauf des Auftretens einer Krankheit kann wichtige Hinweise auf den Ursprung der Krankheit in einer Herde oder Gruppe von T ieren geben:
• Neues oder bereits länger bestehendes Problem
• Zunehmend oder abnehmend, wo in der epidemische Kurve?
• Bei Interpretation und Vergleich Zeiteinheiten beachten
- Starkes Toxin -> kurze Inkubation -> Stunden
-  Chronische Erkrankung -> lange Inkubation -> Wochen, Monate, Jahre

Die epidemische Kurve zeigt den Verlauf eines Ausbruchs über Zeit.

Die Form der epidemischen Kurve kann wichtige Hinweis auf die Art des Ausbruchs geben:
* Wie lange zwischen einem möglichen Index-Fall (ersten Fall im Betrieb) und den ersten Folgefällen -> Inkubationszeit
* Zeit zwischen möglichem Expositionszeitpunkt und den meisten Fällen -> durchschnittliche Inkubationszeit
* Anzahl Neuerkrankungen pro Einheit Zeit (Inzidenz) noch zunehmend oder schon wieder abnehmend

* Beschaffen und Zusammenfassen der Betriebsdaten, welche relevant sein könnten
* Beschreibung des Problems mittels einfacher deskriptiver Statistik
* Gruppenvergleiche (relative Risiken)
* Schlüsselfaktoren identifizieren, die verantwortlich für den Ausbruch sein können, und dieses intensiv nachverfolgen
* Gezielt biologische Proben nehmen und im Labor untersuchen lassen

Möglicherweise tauchen zusätzliche spezifische Fragen auf, so dass weitere Informationen benötigt werden. Dieser Kreislauf geht weiter, bis die Ursache gefunden und eliminiert und der Ausbruch dadurch kontrolliert wurde.